Podagra. Jaunākās atziņas par patoģenēzi, klasifikāciju un ārstēšanu

Laika gaitā analizēta ģenētiskās predispozīcijas un imūnās sistēmas nozīme iekaisuma procesa attīstībā podagras gadījumā. Tā ir pirmā bieži sastopamā poliģenētiskā slimība ar autoiekaisuma slimības molekulāro bāzi. Kā mēs definējam autoiekaisumu? Tas ir pret sevi vērsts iekaisums, kad lokālie faktori vietās, kas predisponēti slimībai, izraisa iedzimtās (dabiskās) imūnās sistēmas šūnu - arī makrofāgu un neitrofilo leikocītu - aktivāciju. Šā iekaisuma rezultātā veidojas mērķa audu bojājums. Iedzimtā jeb nespecifiskā imūnā sistēma (anatomiskās barjeras, bioloģiski aktīvās vielas un šūnu komponenti) pilda pirmās līnijas aizsardzības funkciju, darbojoties pret infekciju aģentiem vai struktūrām, kas uzbrūk organismam. Šajā gadījumā notiek mijiedarbība starp iedzimtās imūnās sistēmas šūnām un "draudu signāliem", kuru lomu pilda urātu kristāli, tādējādi aktivējot šūnu aizsargmehānismus.

Patoģenēze

Podagras attīstībā ir vairāki posmi.

• Kristālu veidošanās un kristālu depozīti - urāti kristalizējas, kad urīnskābes koncentrācija pārsniedz to šķīdības iespējas (ap 7 mg/dl jeb 420 μmol/l). Koncentrācija nav vienīgais noteicošais faktors - ir arī citi faktori, kas ietekmē urātu šķīdību (piemēram, saistaudu izcelsmes proteoglikāni var palielināt urātu šķīdību), bet šie mehānismi nav skaidri zināmi. Urīnskābes līmeni serumā ietekmē vairāki faktori: kopējais producētās urīnskābes daudzums (endogēni - palielināta purīnu degradācija tumoru, hematoloģisko slimību, psoriāzes gadījumā utt. vai eksogēni - palielināts purīnu daudzums ēdienā vai alū; enzīmu deficīts); urātu renālais klīrenss; urātu intestināla ekskrēcija. Hiperurikēmijas definīcija vīriešiem un sievietēm atšķiras: vīriešiem > 7,0 mg/dl (> 400 μmol/l); sievietēm > 6 mg/dl (> 360 μmol/l). Urīnskābes līmenis serumā atkarīgs no vecuma un dzimuma. Tās koncentrācija pieaug līdz ar pubertātes iestāšanos vīriešiem un līdz ar menopauzi sievietēm.
• Kristālu "šķīšana vai mobilizācija".
• Kristālu izraisīts iekaisums, kur būtiska loma ir inflamasomām.
• Kristālu inducēta šūnu aktivācija - efekts uz skrimsli un sinoviju - ne-inflamasomu mediēts process caur netiešiem efektiem, aktivējot šūnas, leikotriēnu un arahidonskābes metabolītu veidošanās.
• Kristālu inducēta apoptoze/šūnu nāve - lizosomālo un citoplazmatisko enzīmu atbrīvošanās.

Molekulārā līmenī podagras lēkmes asociētas ar IL-1 aktivēto signālu kaskādi caur NLRP3 inflamasomām (skat. attēlu).

Atklāts, ka vairākas neorganiskās daļiņas, piemēram, urāti un kalcija pirofosfātu kristāli, var aktivēt NLRP3 inflamasomas, kas producē IL-1β un IL-18. Inflamasomas ir citoplazmatisko proteīnu komplekss, kas sastāv no NLRP (NALP) proteīnu "ģimenes", ASC proteīna un iekaisuma kaspāzēm.

Šobrīd, izzinot patoģenēzes procesus, iespējams izskaidrot vairākus simptomus, kas zināmi jau no Hipokrata laikiem, un plaši lietojamo zāļu efektivitāti. Ar iekaisuma autoregulēšanu, ko veic fagocīti, var izskaidrot pirmo lēkmju pašlimitējošo gaitu, kā arī to, ka urātu kristāli locītavā ne vienmēr izraisa iekaisumu un simptomus. Šūnu atbildes atšķirības, iespējams, saistītas ar makrofāgu stāvokli - iesaistīto makrofāgu fenotipu. Toties neitrofilo leikocītu nozīme iekaisuma procesā tiek apstiprināta, efektīvi lietojot kolhicīnu, kas inhibē neitrofilo leikocītu lizosomas, kā arī šūnu migrāciju. IL-1β un TNFα, ko izdala monocīti kristālu klātbūtnē - šo citokīnu efekti tiek inhibēti, lietojot specifiskās bloķējošās antivielas.

Pēc klīnisko pētījumu datiem par inflamasomām var skaidrot arī saistību starp dažādām slimībām - dažādu orgānu iesaisti. Piemēram, pēc Hansson et al publikācijas datiem holesterīna kristāli aktivē NLRP3 inflamasomas, šādā veidā pasliktinot aterosklerozes gaitu caur IL-1β izdalīšanos no makrofāgiem. Ateroskleroze, hipertensija un hroniska nieru slimība bieži vien asociēta ar paaugstinātu urīnskābes līmeni.

Epidemioloģija

Podagra ir viens no biežākajiem iekaisuma artrītiem vīriešiem, tā sastopamībai sieviešu vidū ir tendence pieaugt, pārsniedzot reimatoīdo artrītu. Kopumā 1-2% no Eiropas pieaugušajiem un 3,9% ASV pieaugušo slimo ar podagru, bet sastopamība pieaug līdz ar vecumu: 7% vīriešu, kas vecāki par 65 gadiem, un 3% sieviešu, kas vecākas par 85 gadiem. Slimība ir pārmantojama, citi riski - metabolais sindroms (aptaukošanās, hipertensija, hiperlipidēmija un hiperglikēmija), hroniska nieru mazspēja un dažu zāļu lietošana, piemēram, urīndzenošās zāles.

Vairāki epidemioloģiskie un cita rakstura pētījumi rāda podagras attīstības biežuma un smaguma palielināšanos. Kāpēc?

• Ilgs mūžs - blakusslimības (nieru mazspēja, hipertensija un diurētiķu lietošana).
• Aptaukošanās un metabolā sindroma prevalences pieaugums.
• Nepietiekama podagras terapija.

Klasifikācija

Tradicionāli podagrai ir četras stadijas.

• Asimptomātiskā hiperurikēmija: paaugstināts urīnskābes līmenis bez klīniskiem simptomiem.
• Akūts podagras artrīts: ilgstoša hiperurikēmija izraisa urātu kristālu veidošanos locītavās un periartikulāros audos, veicinot intermitējošā pašlimitējoša akūta iekaisuma artrīta rašanos.
• Starppaasinājumu podagra: periodi starp lēkmēm.
• Hroniska tofu podagra: parasti rodas pēc vairākiem slimošanas gadiem, saistīta ar tādiem sarežģījumiem kā tofu veidošanās un kaulu/locītavu bojājums.

Klasifikācija apraksta podagras simptomus, bet neakcentē patoģenētiskos aspektus. Publikāciju dati 2014. gadā liecina, ka hiperurikēmiju un podagru var klasificēt kā asimptomātisku un simptomātisku slimību (šīs klasifikācijas veidošanā izmantota sirds mazspējas iedalīšana funkcionālajās klasēs):

• A pakāpe - augstas pakāpes podagras risks, bet bez urātu kristālu depozītiem, piemēram, indivīdi ar hiperurikēmiju, bet bez podagras simptomiem un kristālu depozītiem;
• B pakāpe - urātu depozīti, bet bez podagras simptomiem, piemēram, indivīdi ar hiperurikēmiju bez podagras simptomiem un ar dubultkontūru, izvērtējot skrimsli, vai tofiem ultrasonogrāfiski, urātiem, ko apstiprina, apskatot sinoviālo šķidrumu vai tofu saturu mikroskopā;
• C pakāpe - urātu depozīti ar podagras paasinājumiem anamnēzē vai šobrīd;
• D pakāpe - progresējoša podagra: indivīdi ar tofiem, hronisku podagras artrītu, radiogrāfiskām erozijām.

Jaunā podagras pakāpju klasifikācijas sistēma ļauj novērtēt terapijas iespējas presimptomātiskas slimības gadījumā (B pakāpe).

Klīniskās pazīmes

Urātu monohidrātu depozīti ir galvenie podagras veidošanās procesā. Podagras klīniskās izpausmes ir organisma atbildreakcijas rezultāts uz kristālu depozītiem locītavu struktūrās, zemādas audos un citās vietās: atkārtotas podagras artrīta un tendinīta/bursīta lēkmes, tofu depozīti, hronisks podagras artrīts, destruktīva locītavu slimība, nierakmeņi. Paaugstināts urīnskābes līmenis ir galvenais riska faktors podagras attīstībai. Podagras risks pieaug līdz ar urīnskābes līmeņa paaugstināšanos. Tomēr pat asimptomātiskiem indivīdiem ar ļoti augstu urīnskābes līmeni (≥ 9 mg/dl, 0,54 mmol/l) podagra attīstās tikai 22% gadījumu 5 gadu periodā. Tātad hiperurikēmija ir nepieciešams faktors, bet nav pietiekams, lai attīstītos podagra.

Kādi citi faktori ir būtiski, lai attīstītos podagra? Pirmkārt, kristālu veidošanās, ko ietekmē pH, temperatūra, lokāli locītavu faktori, kas kalpo par kristālu veidošanās "centru", un ķīmiskie faktori, kas veicina vai inhibē šo procesu. Klīnisko pētījumu dati liecina, ka dažiem pacientiem ar hiperurikēmiju kristālu depozīti var būt bez simptomu izpausmes. Tātad kristālus var noteikt locītavās bez iekaisuma pazīmēm un locītavās, kur nav bijušas podagras izpausmes. Otrkārt, tā ir organisma atbildes reakcija uz kristālu depozītu esību - inflamasomu, imūnās sistēmas šūnu fenotipu loma utt. Lielākajai daļai tas izpaužas kā podagras lēkme - akūts artrīts/tendinīts/bursīts. Pirmās lēkmes ir pašlimitējošas, nākamās lēkmes (ja hiperurikēmiju neārstē) - arvien smagākas, iesaistot vairākas locītavas (poliartikulāra izpausme). Treškārt, citi faktori, kas var veicināt podagras rašanos.

Diagnostika

Amerikas Reimatologu kolēģijas 2012. gada rekomendācijās ieteikts, ka jānovērtē blakusslimības vai zāļu lietošana: aptaukošanās, diētas faktori, pārmērīga alkohola lietošana, metabolais sindroms, 2. tipa cukura diabēts, hipertensija, hiperlipidēmija, koronārā sirds slimība vai insulta modificējamie riska faktori, medikamenti, kas paaugstina urīnskābes līmeni asinīs, urolitiāze anamnēzē, hroniska nieru slimība (piemēram, analģētiķu nefropātija, policistiska nieru slimība), atsevišķos gadījumos iedzimta vai iegūta urīnskābes hiperprodukcija (piemēram, purīna metabolisma iedzimti traucējumi vai psoriāze, mieloproliferatīvās slimības), svina intoksikācija.

Ārstēšana

Kādas ir podagras terapijas iespējas šobrīd? Ir Eiropas Pretreimatisma līgas 2006. gadā publicētās vadlīnijas un 2012. gadā izdotās Amerikas Reimatologu kolēģijas rekomendācijas podagras terapijai un profilaksei. Akūtas podagras lēkmes terapijā galvenie ir nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un kolhicīns. Nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa izvēle ir empīriska, ņemot vērā kardiovaskulāro un gastrointestinālo nevēlamo blakusparādību risku. Jaunums terapijā ir IL-1 blokatora patoģenētiska izmantošana podagras terapijā. Hroniskas podagras terapijā galvenie ir urīnskābes līmeni pazeminoši medikamenti - allopurinols un febuksostats.