Plaušu hipertensija un reimatoloģija

No tām PAH kā komplikācija visraksturīgākā ir sistēmas sklerozes pacientiem, retāk pacientiem ar sistēmas sarkano vilkēdi, jauktām sistēmas saistaudu slimībām, dermatomiozītu, polimiozītu, reimatoīdo artrītu, Šegrēna sindromu u.c. [1; 4]

Klasifikācija

Pēc klasifikācijas, kas izstrādāta pēdējā Pasaules plaušu hipertensijas simpozijā Nicā 2013. gadā, šī slimība tiek iedalīta piecās patoģenētiskās grupās. Izmaiņas plaušu hipertensijas (PH) klasifikācijā notiek reizi piecos gados, un šeit varat redzēt jaunāko, līdz šim latviski nepublicēto PH klasifikāciju.

PAH pēc labās puses sirds zondēšanas datiem definē kā vidējā arteriālā spiediena pieaugumu plaušu artērijās virs 25 mmHg ar plaušu kapilāru ķīlēšanās spiedienu (PCWP) zem 15 mmHg un plaušu vaskulāro rezistenci (PVR) virs 240 dynes.s.cm-5 (3 Wood vienības). [9; 19]

1. Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH)

• 1.1. Idiopātiska PAH.
• 1.2. Pārmantota PAH: 1.2.1. mutācijas BMPR2 (bone morphogenic protein receptor type 2; serine/threonine kinase) gēnā; 1.2.2. mutācijas citos gēnos: ALK1 (activin-like receptor kinase-1), ENG (endoglin), SMAD9 (mothers against decapentaplegic homolog 9), CAV1 (caveoiln-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3); 1.2.3. nezināms iemesls.
• 1.3. Medikamentu un toksīnu ierosināta.
• 1.4. Saistīta ar: 1.4.1. saistaudu slimībām; 1.4.2. HIV infekciju; 1.4.3. portālo hipertensiju; 1.4.4. iedzimtām sirdskaitēm; 1.4.5. šistosomozi.
• 1' Pulmonāla venookluzīva slimība un/vai plaušu kapilāru hemangiomatoze.
• 1'' Persistējoša jaundzimušo pulmonāla hipertensija.

2. Pulmonāla hipertensija kreisās sirds puses slimību dēļ.

• 2.1. Kreisā kambara sistoliska disfunkcija.
• 2.2. Kreisā kambara diastoliska disfunkcija.
• 2.3. Vārstuļu slimības.
• 2.4. Iedzimta/iegūta kreisās sirds puses ieplūdes/izplūdes trakta obstrukcija un iedzimtas kardiomiopātijas.

3. Pulmonāla hipertensija plaušu slimību un/vai hipoksēmijas dēļ

• 3.1. HOPS (hroniska obstruktīva plaušu slimība).
• 3.2. Intersticiāla plaušu slimība.
• 3.3. Citas plaušu slimības ar jauktu restriktīvu un obstruktīvu bojājumu.
• 3.4. Ar miegu saistīti elpošanas traucējumi.
• 3.5. Alveolārās hipoventilācijas traucējumi.
• 3.6. Ilgstoša uzturēšanās augstkalnēs.
• 3.7. Plaušu attīstības traucējumi.

4. Hroniska trombemboliska pulmonāla hipertensija 5. Pulmonāla hipertensija ar neskaidru un/vai daudzfaktoru etioloģiju

• 5.1. Hematoloģiskas slimības: hroniska hemolītiskā anēmija, mieloproliferatīvas slimības, splenektomija.
• 5.2. Sistēmiskas slimības: sarkoidoze, plaušu histiocitoze, limfangioleiomiomatoze.
• 5.3. Metaboliskās slimības: glikogēna uzkrāšanās slimība, Gošē slimība, vairogdziedzera slimības.
• 5.4. Citi: obstrukcija ar audzēju, fibrozējošs mediastinīts, hroniska nieru slimība, segmentāla PH.

Ikdienā bieži sakām - primāra vai sekundāra PH, bet, kā redzat pēc šīs klasifikācijas, šāds iedalījums ir neprecīzs. Ja pacientam esam diagnosticējuši plaušu hipertensiju, tad svarīgākais ir noteikt, pie kuras no piecām grupām pacients pieder. Kāpēc tas ir tik nozīmīgi? Jo 1. grupai - pulmonālai arteriālai hipertensijai (PAH) - un 4. grupai - hroniskai trombemboliskai plaušu hipertensijai - ir specifiska (patoģenētiska) ārstēšana. Turklāt 4. grupas pacienti pilnībā izārstējami ar pulmonālās endarterektomijas metodi, ja šim pacientam ir operējama hroniskas trombemboliskas plaušu hipertensijas forma. Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) - (1. grupa) ir bieži neatpazīta patoloģija ar augstu saslimstības un mirstības rādītāju pacientu riska grupās. To raksturo spiediena pieaugums plaušu artērijās, kura rašanās pamatā ir prekapilāro arteriolu remodelācija. Tāpēc pieaug plaušu vaskulārā rezistence, pēc tam izraisot progresējošu labās sirds puses mazspēju un agrīnu nāvi. [1]

PAH un reimatoloģiskās slimības

1. tabulā skat. dažādu reimatoloģisko slimību sastopamību un PAH attīstības biežumu. PAH incidence sistēmas saistaudu slimību pacientiem ir aptuveni 3-13% un ir viens no biežākajiem nāves iemesliem šiem pacientiem. [1; 4] Lai gan "jauno medikamentu ērā" (prostaciklīni, endotelīna receptoru antagonisti, fosfodiesterāzes 5 inhibitori, riociguats) vērojama dzīvildzes pagarināšanās, pacientiem ar sistēmas saistaudu slimību asociētu PAH prognoze ir sliktāka nekā IPAH pacientiem, jo organisma iesaiste autoimūnajā procesā ir plaša. [7; 18]

PAH uzskata par vēlīnu komplikāciju limitētai sistēmas sklerozes formai. [17] Nesenos pētījumos novērots, ka vidēji PAH diagnoze parādās 6,3 ± 6,6 gadus pēc pirmā ne-Reino simptoma. [19]

Lielāka varbūtība, ka attīstīsies PAH, ir vecākiem (virs 60 gadiem) sistēmas sklerozes pacientiem, sievietēm periodā pēc menopauzes. [19]

Sistēmas sklerozes (SS) asociētas PAH dzīvildze no diagnozes noteikšanas sākuma vidēji ir viens gads, ja nesāk patoģenētisku terapiju. Pētījumu dati liecina, ka PAH SS pacientiem parasti tiek diagnosticēta novēloti, vairāk nekā 75% pacientu jau ir III-IV funkcionālā klase pēc NYHA. [17; 19] Iemesli? Simptomu parādīšanās brīdī jau ir nopietnas pārmaiņas plaušu asinsvadu gultnē, PAH simptomi ir nespecifiski, nav vienkārša slimību izslēdzoša/apstiprinoša algoritma. Simptomu parādīšanās brīdī tie bieži tiek saistīti ar citām slimībai raksturīgām izmaiņām, piemēram, anēmiju, balsta-kustību sistēmas iesaisti, plaušu intersticiālu slimību. [19]

Tā kā sistēmas sklerozes pacientiem slimības gaitā PAH attīstības risks ir vidēji 10% gadījumu, neieciešama ikgadēja sijājošā diagnostika ar ehokardiogrāfijas metodi. Salīdzinot divus pētījumus (2000. un 2003. gadā), secināts, ka pacientiem, kam PAH tika diagnosticēta ar aktīvu sijājošās diagnostikas programmu, biju nozīmīgi augstāki 3, 5 un 8 gadu dzīvildzes rādītāji, salīdzinot ar pacientiem, kam PAH konstatēja klīniskajā praksē, rutīnas izmeklēšanas laikā (attiecīgi 81%, 73% un 64% vs. 31%, 25% un 17%). Turklāt agrīni diagnosticētiem pacientiem bija labāki hemodinamikas rādītāji (zemāks vidējais plaušu arteriālais spiediens, plaušu kapilāru ķīlēšanās spiediens, lielāka sirds izsviede), salīdzinot ar pārējiem pacientiem. [19]

Trīs gadu dzīvildze SS asociētas PAH pacientiem mūsdienu terapijas ērā ir aptuveni 55-65%. Pirms specifiskas terapijas 3 gadu dzīvildze bija < 35%. [17; 18] Tā kā sistēmas skleroze ir heterogēna slimība, plaušu bojājums var būt gan PAH veidā, gan plaušu fibrozes, gan kreisās sirds patoloģijas dēļ. Bieži vien grūti diferencēt, kurš pulmonālās hipertensijas iemesls ir pamatā, vai ir iespējama to kombinācija. [3]

Terapija

Šobrīd pasaulē ir aprobētas četras medikamentu grupas: prostanoīdi, endotelīna receptoru blokatori (bosentāns, ambrisentāns), fosfodiesterāzes 5 inhibitori (sildenafils) un šķīstošās guanilciklāzes stimulators (riociguats). Latvijā pacienti terapijā saņem sildenafilu un ambrisentānu.

Pētījumos pierādīta šo medikamentu efektivitāte, uzlabojot slodzes toleranci, simptomu mazināšanos, hemodinamikas uzlabošanos, laika pagarināšanu līdz klīniskas pasliktināšanās brīdim. [8; 9]

Būtiska ir sistēmas saistaudu slimību pamata terapija, kas vairākumā gadījumu palīdz aizkavēt ne tikai pašas slimības progresēšanu, bet ar to asociētas pulmonālas hipertensijas progresēšanu. [3; 5]

Plaušu hipertensijas diagnostikas aspekti

Pulmonālās hipertensijas diagnostika ir sarežģīta, jo klīniskie simptomi ir nespecifiski: progresējošs elpas trūkums, nespēks, vājums, sāpes krūtīs, ģībonis pie nelielas fiziskas slodzes, pilnuma sajūta vēderā. Tādas pazīmes kā trikuspidālās regurgitācijas troksnis, jugulārās vēnas izvelvējums, hepatomegālija, perifēras tūskas, ascīts, aukstas ekstremitātes parādās slimības vēlīnā stadijā un norāda uz smagu, neatgriezenisku sirds mazspēju. Tāpēc būtiska ir pacientu riska grupu agrīna sijājošā diagnostika. [1; 7; 9]

Izmeklējot pacientu un rūpīgi ievācot anamnēzi, liela uzmanība jāpievērš simptomiem, kas raksturīgi sistēmas saistaudu slimībām, piemēram, teleangiektāzijas, sklerodaktīlija, Reino fenomens, nagu gultnes izmaiņas, ādas izmaiņas (sabiezēšanās, eritēmas, petēhijas), artralģijas, mialģijas, tendinopātijas, rīšanas grūtības, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, gaismjutība u.c. [19] Būtiski izvērtēt pilnu asinsainu (leikopēnija, limfopēnija, trombocitopēnija), bioķīmiju (aknu, nieru, vairogdziedzera funkciju), veikt HIV testu, noteikt hepatītus. [19]

Pēc diagnostikas algoritma pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju sistēmisku slimību izslēgšanai izmanto ANA un ENA antivielu analīzes, tāpēc šoreiz vairāk par šiem diviem testiem.

Kas ir ENA un ANA?

Antivielas, kas mērķētas uz "normāliem" proteīniem šūnas kodolā, tiek sauktas par antinukleārajām antivielām (ANA). ANA var likt organismam uzbrukt savām struktūrām, tālāk attīstās autoimūnas slimības. ANA testu var izmantot, lai noteiktu antivielas pret šūnas komponentiem citoplazmā ārpus šūnas kodola.

Pozitīvs ANA tests var būt pacientiem ar šādām sistēmiskām autoimūnām slimībām:

• sistēmas sarkanā vilkēde (SLE; 99% pacientu ir ANA pozitīvi);
• Šegrēna sindroms (68% pacientu ir ANA pozitīvi);
• sklerodermija (40% pacientu ir ANA pozitīvi);
• reimatoīdais artrīts (22% pacientu ir ANA pozitīvi);
• jaukta saistaudu sistēmslimība;
• medikamentu inducēta SLE;
• polimiozīts/dermatomiozīts;
• juvenīlais artrīts;
• nodozais poliarterīts.

Pozitīvs ANA tests var būt arī pacientiem ar orgānu specifiskām autoimūnām slimībām, starp tām ir:

• vairogdziedzera slimības (Hašimoto tireoidīts, Greivsa (Bazedova) slimība);
• gremošanas sistēmas slimības (autoimūns hepatīts, primāra biliāra ciroze, iekaisīgu zarnu slimība);
• plaušu slimības (idiopātiska plaušu fibroze).

Pozitīvs ANA tests var būt arī pacientiem ar tādām infekcijas slimībām kā:

• virālas infekcijas (C hepatīts, parvovīruss);
• bakteriālas infekcijas (tuberkuloze);
• parazītiskas infekcijas (šistosomiāze).

Ar pozitīvu ANA testu tiek saistīti šādi stāvokļi:

• dažādas vēža formas (reti);
• dažādi medikamenti (hidralazīns, izoniazīds, prokaīnamīds u.c.), kas paši par sevi neizraisa autoimūnas slimības;
• cilvēkam ir viens vai vairāki radinieki, kas slimo ar autoimūnu slimību.

Dažiem indivīdiem pat bez autoimūnām slimībām ģimenē var būt pozitīvs ANA tests, kaut arī viņiem nekad neattīstīsies autoimūna slimība, - ANA sastopamība pilnīgi veselu indivīdu populācijā ir 3-15%.

Daudzi antigēni, ko izmantoja autoantivielu noteikšanā, tika iegūti no cilvēka vai dzīvnieku šūnu kodoliem, tos attīrot ar sāļu ekstrakciju. Šī antigēnu grupa tika nosaukta par ekstrahētspējīgiem nukleāriem antigēniem (ENA). Anti-ENA ietver klīniski nozīmīgas antivielas pret ekstrahētspējīgiem nukleāriem antigēniem un ir daļa no antinukleārām antivielām. Nukleāro antigēnu maisījumu spektrs var nedaudz variēt, bet populārākie ir antivielas pret Sm/RNP, SS-A/Ro, SS-B/La, Jo-1 un Scl-70. ENA var izmantot specifiskai diagnostikai, ja ANA tests ir pozitīvs, turklāt kopējo anti-ENA testu var izmantot sijājošās diagnostikas procesā, ņemot vērā antigēnu summāro spektru. 2. tabulā attēlotas nozīmīgākās anti-ENA sistēmisku autoimūnu slimību gadījumā.

Pulmonālo hipertensiju apstiprinošs izmeklējums ir labās sirds puses katetrizācija, kad precīzi var noteikt plaušu artērijas spiedienu u.c. hemodinamikas rādītājus, kā plaušu kapilāru ķīlēšanās spiedienu, pulmonālo vaskulāro rezistenci u.c., kas nepieciešami ne tikai diagnozes noteikšanai, bet arī slimības smaguma, progresijas izvērtēšanā, medikamentozas terapijas iedarbīguma izvērtēšanā. Ar vazoreaktivitātes testu izvērtē kalcija kanālu blokatoru terapijas efektivitāti. [8; 9] Taču šis izmeklējums ir invazīvs, to veic tikai specializētos centros (Latvijā - Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas Latvijas Kardioloģijas centrā), tāpēc nepieciešama efektīva pulmonālās hipertensijas sijājošā atlase.

Ehokardiogrāfiska slimības diagnostika

Šobrīd visplašākā sijājošās diagnostikas metode ir transtorakāla ehokardiogrāfija, kas diemžēl nav precīza, ar daudziem viltus pozitīviem PAH gadījumiem, taču tā ir salīdzinoši lēta un palīdz identificēt tādus potenciālus PH iemeslus kā kreisā kambara disfunkcija, vārstuļu patoloģijas, iedzimta sirdskaite. [12; 14] Ar ehokardiogrāfiju (EhoKG) pēc ESC/ERS vadlīniju ieteikumiem pulmonālo hipertensiju novērtē pēc trikuspidālās regurgitācijas ātruma (TRĀ): pacientiem ar trikuspidālās regurgitācijas ātrumu virs 3,4 m/s jāveic labās sirds puses katetrizācija. [9] Vēl PAH izvērtēšanā izmanto LKSS (labā kambara sistolisko spiedienu) [14], TAPSE (trikuspidālā vārstuļa fibrozā gredzena ekskursiju sistolē), ko izmanto gan kā labā kambara funkcijas rādītāju, gan prognozes rādītāju PAH pacientiem. [11] Labā kambara sistolisko un diastolisko funkciju var novērtēt ar arī Tei indeksa palīdzību. [10] Papildus uz PAH norāda labā priekškambara laukums > 16 cm2 un/vai labā kambara laukums > 12-13 cm2. [3] Izsvīdums perikardā norāda uz sliktāku PAH prognozi. [12; 14; 19]

Lai maksimāli izslēgtu viltus pozitīvus pulmonālās hipertensijas gadījumus, pacientus nosūta ne tikai uz EhoKG, bet arī citiem izmeklējumiem, piemēram, elektrokardiogrammu (sirds ass deviācija pa labi, Hisa kūlīša labās kājiņas blokāde, labās sirds puses hipertrofija), rentgenogrammu plaušām (plaušu artēriju paplašināšanās, kardiomegālija). [9; 14]

Plaušu funkciju testi plaušu hipertensijas gadījumā

Plaušu funkcionālā izmeklēšana (DLCO (oglekļa monoksīda difundētā kapacitāte), FVC, TLC, FEV1) un arteriālo asins gāzu sastāvs palīdz novērtēt elpceļu vai plaušu parenhīmas iesaisti pulmonālās hipertensijas attīstībā. PAH pacientiem parasti ir samazināta DLCO (40-80%) un viegli samazināti vai normāli plaušu tilpumi (FVC, TLC > 70%). PO2 asinīs ir normāls vai viegli samazināts, bet PCO2 ir samazināts plaušu hiperventilācijas dēļ. [9; 19]. Plaušu tilpuma un DLCO samazināšanās norāda uz intersticiālu plaušu slimību. Nesen noteikta paredzamā PAH riska skala pēc vecuma, FVC un DLCO/alveolārā tilpuma attiecības. [2] Samazināta DLCO/alveolārā tilpuma attiecība < 70% ir PAH attīstības riska faktors pacientiem ar sistēmas sklerozi, samazināts DLCO norāda uz iespējamu PAH attīstību pacientiem ar sistēmas sklerozi nākotnē. [2]

Obligāti jāveic arī datortomogrāfija ar kontrastvielu, kur var konstatēt paplašinātas pulmonālās artērijas, plaušu fibrozi, matstikla aizēnojumu, limfadenopātiju, izsvīdumu pleirā, trombemboliju, augstu starpātriju defektu, patoloģisku plaušu vēnu drenāžu vai citas sirds lielo asinsvadu anomālijas. [9; 14]

Pulmonālās arteriālās hipertensijas terapijas taktikas algoritms [19]

Novērtē PAH smaguma pakāpi pēc PVO noteiktās NYHA funkcionālās klases:

• NYHA II funkcionālā klase - terapijā pievieno PDE 5-I vai ERA;
• NYHA III funkcionālā klase - terapijā pievieno PDE 5-I vai ERA;
• NYHA IV funkcionālā klase - sāk terapiju ar i/v vai s/c prostaciklīnu, apsver plaušu transplantāciju.

Pēc terapijas sākšanas pirmajā-trešajā mēnesī pacienta novērošana (NYHA, 6 minūšu iešanas tests); ja pacienta stāvoklis:

• klīniski stabils (NYHAII), turpina iepriekš ordinēto terapiju, pacienta novērtēšana ik 3-6 mēnešus;
• klīniski nemainīga NYHA III, 6 minūšu iešanas testa uzlabošanās < 30 m. Iesaka kombināciju PDE 5-I + ERA:
• ja klīniska uzlabošanās, turpina terapiju kā iepriekš un pacienta novērtēšanu ik 3-6 mēnešus,
• ja bez klīniskas uzlabošanās, kombinē PDE 5-I + ERA + inhalējamo iloprostu; ja uzlabošanās, turpina terapiju; ja uzlabošanās nav vērojama, atceļ inhalējamo iloprostu, bet pievieno i/v vai s/c prostaciklīnu un domā par plaušu transplantāciju,
• ja klīniski nestabils, pievieno i/v vai s/c prostaciklīnu, plāno transplantāciju;
• klīniski nestabila NYHA III/IV, 6 minūšu iešanas testā bez dinamikas < 30 m, pievieno PDE 5-I, apsver plaušu transplantāciju.

Prognozes rādītājus sistēmiskās sklerozes pacientiem ar PAH skat. 3. tabulā.