Pēctransplantācijas cukura diabēts tiek dokumentēts kopš nieru transplantācijas pirmsākumiem, kopš 2003. gada ir starptautiskas vadlīnijas, kas palīdz definēt riska grupas pacientus, sniedz rekomendācijas par novērošanu un iespējamo terapiju. [6] Diemžēl ikdienas dzīvē PTCD diagnoze nav nepārprotami skaidra, ārstēšana ir sarežģīta, turklāt ārstam jāspēj izvērtēt vairāki aspekti, lai pacientu veiksmīgi vadītu pēctransplantācijas periodā.
PTCD raksturojums
Sastopamība
Pētījumos ziņotais PTCD sastopamības biežums pēc jaunākajiem datiem ir 20,5 % pirmajos sešos pēctransplantācijas mēnešos, kad ir visaugstākais imūnsupresijas līmenis. Kumulatīvais PTCD risks piecus gadus pēc nieres transplantācijas ir 29 %. [9]
Svarīgi, ka PTCD diagnoze nav pastāvīga, jo iespējams, ka pacientam, kuram pirmajā pēctransplantācijas gadā ir PTCD, ar laiku, mazinoties imūnsupresijai, glikēmija normalizējas un terapija vairs nav nepieciešama. [6]
Riska faktori
Vispārējie riska faktori PTCD attīstībai pārklājas ar 2. tipa CD riska faktoriem (vecums > 60 g., paaugstināts ĶMI, glikēmijas tolerances traucējumi anamnēzē, ģimenes CD anamnēze utt.), [1; 3] bet izšķirami arī specifiski riska faktori, kas veicina PTCD attīstību. [1]
- Terapija ar glikokortikoīdu lielās devās. Pirmajā nedēļā pacientam i/v ievada gandrīz 2 g metilprednizolona, kam papildus tiek sākta arī terapija ar prednizolonu p/o. Diabetogēnais glikokortikoīdu efekts ir labi apzināts, un tā pamatā ir insulīnrezistence, ko mediē samazināta insulīna uzņemšanas spēja perifērajos audos, palielināta glikoneoģenēze aknās un inhibēta pankreātiskā insulīna produkcija un sekrēcija, bet ilgtermiņā savu artavu dod stimulētā apetīte un svara pieaugums. [6] Šis efekts ir atkarīgs no devas, tomēr pārāk strauja devas redukcija nav iespējama bez riska pieauguma transplantāta tremei. [1] Ir zināms, ka glikokortikoīdu atcelšana iepretī terapijas turpināšanai ar mazu prednizolona devu (5 mg dienā) no 6. mēneša līdz 5. gadam pēc nieres transplantācijas PTCD sastopamību ietekmē minimāli. [19]
- Kalcineirīna inhibitori inhibē glikozes uzņemšanu šūnās un veicina insulīnrezistenci, kā arī:
- takrolims ir diabetogēns, jo inducē defektu insulīna sekrēcijā, traucējot gēnu ekspresiju, kas nodrošina aizkuņģa dziedzera bēta šūnu normālu funkciju un insulīna sekrēciju. Risks diabēta attīstībai atkarīgs no devas un ir īpaši izteikts agrīnajā transplantācijas periodā, ja takrolima koncentrācija asinīs pārsniedz 15 ng/ml. Šī insulīna sekrēcijas supresija ir atgriezeniska: mazinot takrolima devu, mazinās hiperglikēmija; [2; 19]
- ciklosporīns — diabetogēns, jo samazina insulīna sintēzi un sekretētspēju aizkuņģa dziedzerī. Pētījumos, salīdzinot ciklosporīnu ar takrolimu, secināts, ka takrolima lietošana rada augstāku PTCD attīstības risku nekā ciklosporīns. [2; 4; 19]
- Arī m–TOR inhibitori (sirolimusum, everolimusum) ir diabetogēni, jo savas toksicitātes dēļ pret aizkuņģa dziedzera bēta šūnām rada insulīna sekrēcijas defektu. Īpaši nozīmīgs šis efekts kļūst tad, kad kombinējas ar glikokortikoīdu radītu insulīnrezistenci. [6]
- Vēl ir izceļami riska faktori ar nepilnīgi izskaidrotu patoģenēzi:
- pozitīvs citomegalovīrusa (CMV) statuss pētījumos minēts kā neatkarīgs riska faktors PTCD attīstībai, pacientiem ar asimptomātisku CMV risks pieaug 4 ×. Iespējams, ka CMV infekcijas laikā atbrīvotie iekaisuma citokīni ietekmē aizkuņģa dziedzera insulīna sekrēcijas funkciju, [6]
- hipomagnēmija pētījumos izcelta kā no imūnsupresijas režīma neatkarīgs PTCD attīstību paredzošs faktors nieres transplantāta recipientiem, [3]
- C hepatīts anamnēzē, bet it sevišķi aktīvs C hepatīts nieres transplantāta recipientam tiek asociēts ar par 60 % augstāku PTCD attīstības risku, lietojot takrolimu. [1; 2]
Diagnostiskie kritēriji
Kritēriji 2003. gada starptautiskajās vadlīnijās sakrīt ar kritērijiem citiem cukura diabēta veidiem: paaugstināti glikēmijas rādītāji (tukšā dūšā > 7 mmol/l, pēc maltītes vai nejaušs mērījums > 11,1 mmol/l, glikēmija orālās glikozes tolerances testā > 11,1 mmol/l pēc 2 h), kas izpaužas ar klasisko simptomu triādi — polidipsija, poliūrija, svara zudums — vai bez tās. [1; 6]
Šī simptomu triāde praktiski nav izvērtējama pacientiem hospitalizācijas laikā pēc nieres transplantācijas, jo agrīnajā pēctransplantācijas periodā attīstās fizioloģiska poliūrija, [16] kas jākompensē ar palielinātu šķidruma uzņemšanu p/o un dažkārt i/v. Arī perioperatīvais stress, lielas takrolima devas un glikokortikoīdu indukcijas terapija rezultējas ar hiperglikēmiju > 11,1 mmol/l vairāk nekā 90 % nieres transplantāta recipientu pirmajās pēctransplantācijas nedēļās. [9]
Lai gan šādas hiperglikēmijas epizodes uzskatāmas par riska faktoru PTCD attīstībai, tās nav ekvivalentas PTCD diagnozei. [9] PTCD var identificēt tikai pacientam, kam ir stabila uzturoša imūnsupresijas deva, stabilizējusies nieru funkcija un nav akūtas infekcijas. [8]
Kad pacienta stāvoklis stabilizējies (~ desmit nedēļas pēc transplantācijas), turpmāk, veicot skrīningu, var izmantot augstākminētos CD kritērijus. [9] Ja glikēmija tukšā dūšā 5,3—6,9 mmol/l ar HbA1c > 5,8 % vai glikēmija tukšā dūšā 5 mmol/l ar HbA1c > 5,7 %, tad pacientam indicēts glikozes tolerances tests, kurā konstatētā glikēmija > 11,1 mmol/l pēc 2 h būtu uzskatāma par PTCD. [8]
Glikolizētais hemoglobīns kā skrīninga marķieris izmantojams aptuveni trīs mēnešus pēc transplantācijas, ja pacients vairs nav anēmisks un šajā laikā nav saņēmis eritrocītu masu transfūzijas. Vēlāk HbA1c > 6,2 % interpretējams kā PTCD. [7]
PTCD sekas
PTCD asociēts ar komplikācijām (transplantāta treme, infekcijas, ar infekciju asociēta sepse, transplantāta zudums), kas saistītas ar transplantāciju. [1] Pacientiem ar PTCD ir līdzīgas ilgtermiņa komplikācijas kā 2. tipa CD pacientiem, bet tās attīstās ievērojami ātrāk. [8]
Pētījumos kardiovaskulāras nāves un nekoronāru sirds slimību sastopamība transplantācijas pacientiem ar cukura diabētu ir 20 × lielāka nekā vispārēji. [12]
Pacienta uzraudzīšana
Kā vadīt pacientu pirms transplantācijas, lai minimizētu risku?
Ļoti svarīga periodā pirms transplantācijas ir pacienta novērtēšana, lai identificētu paaugstinātu risku. [8] Veicot izmeklēšanu iekļaušanai nieres transplantāta gaidīšanas sarakstā, protokola izmeklēšanā ir glikozes tolerances tests, lai identificētu pacientus ar glikēmijas tolerances traucējumiem vai neatklātu cukura diabētu. [9]
Šajā etapā mazāk nozīmīgs ir glikolizētā hemoglobīna līmenis, jo pacientiem ar hronisku nieru slimību tam ir zems jutīgums (eritropoetīna lietošana, iespējamas asins transfūzijas nesenā anamnēzē). [7] Pacientiem, kas uzņemti nieres transplantāta gaidīšanas sarakstā, jāturpina pēc protokola uzraudzīt glikēmijas rādītāji tukšā dūšā. [3] Pacientiem jau periodā pirms transplantācijas jāsaņem informācija par to, kā mazināt risku PTCD attīstībai. Šajā laikā svarīga ir pacienta sadarbība, jo paaugstināts ĶMI un virssvars, kuru pacients mērķtiecīgi nesamazina, ir relatīva kontrindikācija nieres transplantācijai. [6]
Skrīnings pēc transplantācijas
Agrīnajā transplantācijas periodā rekomendācijas pacientu novērošanai dažādos transplantācijas centros atšķiras. Latvijā pacientiem hospitalizācijas periodā pēc nieres transplantācijas glikēmiju nosaka 3—5 × dienā.
Pirmajās četrās nedēļās pēc hospitalizācijas glikēmija tukšā dūšā jānosaka reizi nedēļā. [9] Šo rādījumu uzraudzību var veikt gan nefrologs, gan ģimenes ārsts. Pēc tam pacientiem ar adekvātu glikēmiju skrīnings jāturpina reizi mēnesī trīs mēnešus, tad notiek pāreja uz kontroli reizi trīs mēnešos pirmajā gadā pēc transplantācijas. Nākamajos gados skrīnings jāveic reizi gadā vai arī glikēmijas rādījumi jānosaka pēc indikācijām. [9]
Ārstēšanas taktika
Pēctransplantācijas hiperglikēmija
Pacientiem, kuriem stacionārā vai ambulatori pirmajās desmit pēctransplantācijas nedēļās tiek novērotas pēctransplantācijas hiperglikēmijas > 10 mmol/l, tiek piesaistīts endokrinologs un diabēta māsa, kas pacientu izglīto par cukura diabēta diētas principiem, iesaka vēlamās izmaiņas dzīvesveidā un ierāda, kā veikt glikēmijas paškontroli un kā nepieciešamības gadījumā lietot īsas darbības insulīnus. [9]
Nozīmīga ir pacienta spēja patstāvīgi un izglītoti reaģēt uz paaugstinātu glikēmijas rādītāju. Pirmajās nedēļās pēc operācijas īsas darbības insulīns ir izvēles medikaments pēctransplantācijas hiperglikēmijas korekcijai. [11] Pētījumi norāda, ka agrīna (no otrās pēctransplantācijas dienas) īsas darbības insulīnu lietošanas sākšana pēctransplantācijas hiperglikēmijas gadījumā var novērst glikotoksicitāti un bēta šūnu apoptozi, kas ievērojami samazina PTCD attīstības risku pirmajā gadā. [9]
Pacienti turpina novēroties pie ģimenes ārsta un ārstējošā nefrologa, mājās veic glikēmijas paškontroli. Ja, ievērojot rekomendācijas par diētu un dzīvesveidu, mazinoties imūnsupresijai un atjaunojoties pacienta fiziskai aktivitātei, glikēmija normalizējas un insulīna vai citu pretdiabēta medikamentu lietošana vairs nav nepieciešama, tad glikēmijas paškontroli var atcelt un pacients turpina augstākminēto skrīningu. [6]
PTCD
Ja ambulatorajā periodā izpildās PTCD kritēriji, tad pacients tiek nosūtīts pie endokrinologa, kur saņem rekomendācijas par diētu un dzīvesveidu, kā arī tiek sākta medikamentoza terapija. [11]
- Metformīns, ja nav kontrindicēts un tiek panests, apsverams kā pirmās izvēles medikaments. Cieši jāseko nieru funkcijai: ja GFĀ < 45 ml/min., metformīna devu samazināt, bet, ja GFĀ < 30 ml/min., medikamenta lietošanu atcelt. Nav ziņojumu par metformīna potenciālu mijiedarbību ar medikamentiem, ko biežāk lieto imūnsupresijai, bet tā lietošanu var ierobežot gastrointestinālās blaknes, kas var potencēties, lietojot mikofenolāta mofetilu. [9; 17]
- DPP4 inhibitori pagaidām ir vienīgie, par kuru lietošanu agrīnā pēctransplantācijas periodā ir publicēti pētījumi. To devas tiek piemērotas aktuālajai nieru funkcijai. Jāatceras, ka sitagliptīns var ietekmēt ciklosporīna līmeni asinīs, bet vildagliptīns var pazemināt takrolima līmeni asinīs, tāpēc, sākot terapiju ar DPP4 inhibitoru, jāseko imūnsupresijai lietoto medikamentu koncentrācijai un vajadzības gadījumā jākoriģē to devas. [9]
- GLP1 receptoru agonisti pozitīvi ietekmē svara samazināšanu un preventīvi aizsargā no kardiovaskulāriem notikumiem, tāpēc varētu būt labvēlīgi PTCD populācijā. [14] Tiem lielākoties ir renāla ekskrēcija, kas var sarežģīt to lietošanu, tāpēc izvēles medikaments būtu liraglutīds, kuram ir minimāla renāla ekskrēcija un deva nav jāpielāgo nieru funkcijai. [9] Ir maz pētījumu par šā medikamenta lietošanu nieru transplantācijas pacientiem. Šķietami tas neietekmē takrolima koncentrāciju, bet medikamenta izraisītā palēninātā kuņģa tukšošanās varētu ietekmēt mikofenolāta mofetila uzsūkšanos. [9; 18]
- SGLT2 inhibitori — jau zināms, ka tiem ir labvēlīga ietekme uz hroniskas sirds mazspējas un hroniskas nieru slimības aizkavēšanu, mikroalbuminūrijas mazināšanu un kardiovaskulārās mirstības riska mazināšanu, diemžēl pagaidām ir maz pētījumu nieres transplantācijas recipientu populācijā. [13] Publicēto pētījumu dati ir grūti izvērtējami to heterogenitātes dēļ, [10] bet transplantācijas speciālisti uzskata, ka ieguvumiem, lietojot SGLT2 inhibitorus, pacientiem pēc nieres transplantācijas vajadzētu būt līdzīgiem tiem, kādi ir pacientiem ar hronisku nieru slimību pašu nierēs. Tomēr ieguvumiem glikēmijas kontrolē un orgānu aizsardzībā var sekot paaugstināts urīnceļu infekcijas risks, kas šajā populācijā imūnsupresijas dēļ ir lielāks. [10]
- Insulīnterapija var būt nepieciešama gadījumos, kad ir izteikti nomākta insulīna sekrēcija un/vai nieru funkcija nepieļauj citu medikamentu lietošanu. [11]
- Sulfonilurea medikamenti nav izvēles medikamenti, jo izvadās caur nierēm un nieru funkcijas svārstību gadījumā ir augsts hipoglikēmiju risks, turklāt to lietošana kombinācijā ar ciklosporīnu ir īpaši bīstama, jo ciklosporīns potencē medikamenta darbību un palielina hipoglikēmiju risku. [11; 4]
PTCD komplikāciju novēršana ir īpaši nozīmīga, jo to progresēšana ir ātrāka un riski — augstāki, tāpēc visiem pacientiem ar PTCD nepieciešama agresīva dislipidēmijas terapija ar uzsvaru uz dzīvesveida modifikāciju. [12]
Pacientiem, kas lieto takrolimu, indicētās statīna devas varētu būt mazākas, jo takrolimam var rasties krusteniska reakcija ar statīnu grupas medikamentiem, tāpēc pacienti cieši jānovēro. [15]
Pacientiem, kam tas iespējams, jāapsver modifikācijas imūnsupresijā, glikokortikoīdu devas redukcija ievērojami uzlabo glikozes toleranci, bet vienmēr ir jāizvērtē akūtas tremes risks pret ieguvumiem no devas samazināšanas. [2]
Terapijas mērķi
Pēctransplantācijas hospitalizācijas laikā glikēmijas mērķis ir < 10 mmol/l, sākot insulīnterapiju (un diētas, dzīvesveida modifikāciju) ar glikēmijas mērījumiem > 10 mmol/l. Lietojot insulīnu, glikēmijas mērķis ir 7,8—10 mmol/l. [6]
Ambulatori terapijas mērķis pēc KDIGO vadlīnijām pacientam ir HbA1c 7—7,5 % blakus preprandiālai glikēmijai 4,4—7,2 mmol/l un postprandiālai glikēmijai < 10 mmol/l. [7; 9]
