Klasifikācija [1 ]
Terminu "primāra HH" visbiežāk attiecina uz HH, ko izraisa mutācija HFE gēnā. Dažkārt primāru HH izraisa mutācija arī citā dzelzs metabolismā iesaistītā gēnā. Terminu "sekundāra HH" attiecina uz situācijām, kad eritropoēze ir pastiprināta, bet neefektīva. [2 ] Termins "dzelzs" rakstā attiecināms gan uz Fe3+ formu, gan uz Fe2+, ja vien nav norādīts citādi. Hemohromatozi iedala primārā un sekundārā HH. Hemohromatozes klasifikācijas shēmu skat. 1. attēlā.
1. attēls
Hemohromatozes klasifikācijas shēma
Primāra HH
Ar HFE gēna mutāciju saistīta HH (1. tips):
o C282Y/C282Y,
o C282Y/H63D,
o citas HFE gēna mutācijas.
Ar HFE gēnu nesaistīta HH.
Juvenīlā HH (2. tips):
o hemojuvenīlā gēna mutācija (2. A tips),
o hepcidīna gēna mutācija (2. B tips).
Transferīna receptora 2 HH (3. tips).
Ar ferroproteīnu saistītā HH (4. tips):
o klasiskā HH,
o neklasiskā HH.
Sekundāra HH
Dzelzs pārslodzes anēmijas:
o talasēmiskie sindromi,
o sideroblastiska anēmija,
o hroniska hemolītiska anēmija,
o aplastiska anēmija,
o piruvātkināzes trūkums.
Ar hroniskām aknu slimībām saistītā HH:
o HCV infekcija,
o nealkoholiska aknu taukainā hepatoze,
o alkohola izraisīta aknu slimība,
o porphyria cutanea tarda.
o EM transfūzijas izraisīta HH,
o ilgstošas hemodialīzes izraisīta HH.
Citu iemeslu izraisīta HH:
o aceruloplazminēmija,
o Āfrikas dzelzs pārslodzes slimība,
o neonatāla dzelzs pārslodze.
Normāla dzelzs vielmaiņa organismā
Dzelzs vielmaiņu cilvēka organismā veido trīs procesi: dzelzs absorbcija, dzelzs izplatīšanās jeb transports un dzelzs uzglabāšana. Dzelzi cilvēks uzņem ar uzturu, piemēram, sarkano gaļu, pākšaugiem, dzīvnieku aknām. Cilvēka organismā dzelzs ir 50 µg/kg ķermeņa masas. Tā uzglabājas hemoglobīna veidā (65%), muskuļšķiedru mioglobīnā (10%), enzīmos un citohromos (1%). Atlikusī dzelzs (24%) uzglabājas aknās, makrofāgos un kaulu smadzenēs. Cilvēkam ir attīstīti dzelzs uzņemšanas procesi, taču dzelzs izvadīšanas mehānismi nav tik efektīvi. Dzelzs no cilvēka organisma izvadās ar zarnu gļotu šūnām, sievietēm reproduktīvā vecumā ar menstruālo asiņošanu, citiem asins zudumiem, ikdienā ar epidermas nolobīšanos. [4 ]
2. attēls
Dzelzs vielmaiņas shēma
Dzelzs absorbcija
Dzelzi ar uzturu uzņem divos veidos - hēma veidā (10%) un ar hēmu nesaistītā veidā (90%). Ar hēmu nesaistītā dzelzs pārsvarā ir Fe3+ veidā. [1 ] Dzelzs absorbcija lielākoties notiek divpadsmitpirkstu zarnā un tievās zarnas augšējā daļā. [3 ] Absorbcija noris caur enterocītu apikālo virsmu. [4 ] Vispirms duodenālais citohroms B, izmantojot C vitamīnu kā koenzīmu, Fe3+ pārvērš par Fe2+. [5 ] Tad divvalentais metāltransportētājs 1 (DMT-1) caur enterocītu apikālo virsmu Fe2+ pārnes šūnā. Pēc uzņemšanas šūnā dzelzs uzglabājas šūnās ferritīna veidā vai pārvietojas plazmā, izmantojot dzelzs transportproteīnu ferroportīnu. Ferroportīns ir pagaidām vienīgā zināmā dzelzs transportolbaltumviela no šūnas uz asins plazmu [1 ] . Pēc dzelzs pārnešanas asins plazmā tā ar hefestīna palīdzību oksidējas par Fe3+. [4 ] Hēma absorbcijas mehānisms ir neskaidrs. [1 ] Hēms ar hēma transportproteīna palīdzību nokļūst šūnā, kurā tas ar hēma oksigenāzes palīdzību pārveidojas par Fe2+. Uzskata, ka daļa hēma neskartā veidā nonāk plazmā. [5 ]
Dzelzs transports
Kad dzelzs nonāk plazmā, tā uzreiz piesaistās transferīnam, kas to transportē uz dažādām uzglabāšanas un izmantošanas vietām. [1 ] Transferīnam ir divas dzelzs piesaistīšanās vietas, tāpēc plazmā tas ir trīs formās:
apotransferīns, kas nesatur dzelzi;
monoferrisks transferīns;
diferrisks transferīns.
Normālos fizioloģiskos apstākļos 30-40% dzelzs tiek aizņemti transferīnā. Receptoratkarīgās endocitozes veidā ar transferīnu saistītā dzelzs tiek transportēta mērķšūnās: eritroīdajās šūnās, arī imūnās sistēmas un aknu šūnās. [4 ]
Ar transferīnu saistītā dzelzs caur portālo vēnu nonāk aknās un, plūstot cauri aknām centrālās vēnas virzienā, kontaktējas ar hepatocītiem. [27 ]
Ja transferīna piesātināšanās palielinās, ar transferīnu nesaistītā dzelzs nonāk asins plazmā. Lai dzelzs, kas ir transferīnā, varētu oksidēties, tā mijiedarbojas ar vara oksidāzes klases proteīnu hefestīnu, kas atrodas uz eritrocītu membrānas virsmas. [39 ]
Dzelzs uzglabāšana
Pārsvarā dzelzs uzglabājas makrofāgos un hepatocītos. [5 ] Citos avotos kā organisma dzelzs pamatuzglabāšanas vieta minēti arī duodenālie enterocīti. [27 ] Transferīns saistās ar transferīna receptoru 1 un Fe3+ atbrīvojas no transferīna. Fe3+ ar dzelzs reduktāzes palīdzību reducējas par Fe2+, un to transportē uz citoplazmu - ar rezistenci saistītā dabiskā makrofāga proteīna palīdzību. Makrofāgi dzelzi uzņem no eritrocītiem hēma veidā to fagocitēšanas laikā, no baktērijām, citām šūnām to apoptozes laikā, no plazmas caur DMT-1 un transferīna receptoru 1. [5 ] Pēc tam Fe2+ uzglabājas eritroblastā ferritīna veidā vai arī pārveidojas par hemoglobīnu, kas tālāk nonāk eritrocītos. [4 ] No makrofāgiem uz transferīnu dzelzs transportējas ar ferroportīna un ceruloplazmīna palīdzību. [5 ]
Cilvēkam aknas ir galvenais dzelzs uzglabāšanas orgāns. Dzelzs pārslodzes stāvokļos brīvo radikāļu un lipīdu peroksidāžu rašanās rada lielu kaitējumu aknu audiem. Dzelzs no transferīna hepatocītos pārvietojas ar transferīna receptoru 1 un 2 palīdzību. Hepatocītos dzelzs var nonākt arī nesaistītā veidā ar DMT-1 palīdzību. Vienīgais dzelzs pārvietošanās ceļš no hepatocīta uz transferīnu ir caur ferroportīnu ar ceruloplazmīna palīdzību. [5 ]
Pēdējā laikā radusies interese par dzelzs uzkrāšanos kardiomiocītos, jo nāve sirds mazspējas dēļ ir viens no galvenajiem nāves iemesliem pacientiem ar neārstētu primāru vai sekundāru HH. Palielināta dzelzs daudzuma Fentona reakcijas rezultātā ūdeņraža peroksīda dēļ rodas oksidatīvs stress. [5 ] Dzelzs pārslodze šūnās var darboties kā Fentona aģenti, katalizējot Habera-Veisa reakcijas [33 ] :
Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH. + OH-
Fe3+ + O2- → Fe2+ + O2
Summa: H2O2 +O2 → O2 + OH. + OH-
Dzelzs vielmaiņas regulācija
Dzelzs absorbcijas regulāciju duodenālajos enterocītos nosaka dzelzs rezerves organismā, hipoksija, iekaisuma un eritropoēzes aktivitāte. Dzelzs vielmaiņas regulāciju skat. 3. attēlā.
3. attēls
Dzelzs vielmaiņas regulācija pēc Gisbert J, Gomollon F, 2009
Pašlaik ir divi dzelzs metabolisma regulācijas modeļi: kriptu modelis un hepcidīna modelis. [4 ]
Kriptu programmēšanas modelis: duodenālās kriptās enterocīti absorbē dzelzi no plazmas. Dzelzs kriptu šūnās ir saistīta ar dzelzs rezervēm organismā, kas nosaka to, cik daudz dzelzs uzņems no zarnu lūmena. Kriptu šūnas ekspresē transferīna receptorus 1 un 2, kas regulē dzelzs uzņemšanu šūnās no plazmas transferīna. [4 ] Ferritīna koncentrācija regulējas reciprokā veidā, dzelzs pārslodzes gadījumā pastiprinoties un dzelzs nepietiekamības gadījumā pavājinoties. [5 ]
Hepcidīna modelis: hepcidīns sekretējas aknās, nonāk asinīs un saistās ar bārkstainajiem enterocītiem, lai regulētu dzelzs absorbciju, kontrolējot ferroportīna ekspresiju to bazolaterālajās membrānās. Kad hepcidīns piesaistās ferroportīnam, tas zaudē savu funkciju. Uzskata, ka tad, kad hepcidīna līmenis dzelzs pārslodzes gadījumā ir paaugstināts, dzelzs atbrīvošana no enterocītu kriptām, hepatocītiem un retikuloendoteliālās sistēmas šūnām ir palielināta. [4 ] Hepcidīns inhibē dzelzs nonākšanu asinīs. Hepcidīna nepietiekamība izskaidro dzelzs pārslodzi 1., 2. un 3. tipa HH gadījumā un pastiprina ferroportīna aktivitāti, rezultātā pastiprinās dzelzs absorbcija enterocītos un uzlabojas dzelzs atbrīvošanās asinsritē no liesas. [28 ]
Ir pierādījumi abiem regulācijas modeļiem, kā arī iespēja, ka abi regulācijas modeļi ir pareizi un kopā regulē dzelzs uzsūkšanos. [4 ] Abus svarīgākos mehānismus, kas ģenētiskā līmenī regulē dzelzs uzkrāšanos, skat. 4. attēlā.
4. attēls
Divi svarīgākie mehānismi, kas ģenētiskā līmenī regulē dzelzs uzkrāšanos (Brissot P, et al, 2012)
Biežākās HH fenotipiskās izpausmes saistītas ar nepietiekamu hepcidīna sintēzi vai samazinātu tā aktivitāti. Hepcidīns ir identificēts kā hormons un tāpēc HH - kā endokrīna slimība. [28 ]
Hepcidīna ekspresiju regulē hemojuvenīls caur BMP/SMAD (BMP - kaulu morfoģenētiskais proteīns, SMAD - proteīns, kas akumulē BMP darbību) ceļu (skat. 5. attēlu). [28 ] BMP, saistoties ar hemojuvenīlu, pastiprina hepcidīna ekspresiju, kas samazina dzelzs absorbciju hepatocītos un atbrīvošanu no makrofāgiem. [29 ]
5. attēls
Hepcidīna regulatorā nozīme dzelzs vielmaiņas procesos (Loreal O, et al, 2012)
Patoģenēze dažādu hemohromatozes tipu gadījumos
Ar HFE gēnu saistītā hemohromatoze - 1. tips
1. tipa HH ir visbiežākā iedzimtā dzelzs metabolisma slimība. Tā iedzimst autosomāli recesīvi, bet penetrance variē. Visbiežāk slimība izpaužas 40-50 gadu vecumā, tās klīniskās izpausmes izteiktākas vīriešiem. Homozigota mutācija HFE gēnā rada 1. tipa HH. HFE proteīns piesaistās ß2 mikroglobulīnam, kopā tie piesaistās transferīna receptoram 1. Normālos fizioloģiskos apstākļos ar transferīnu saistītā dzelzs ar izteiktu afinitāti piesaistās transferīna receptoram 1. HFE proteīns sacenšas ar transferīnu par piesaistīšanās vietu pie transferīna receptora 1, regulējot dzelzs uzņemšanu. [1 ]
1. tipa HH fenotipisko pazīmju attīstībai nepieciešama ne tikai mutācija HFE gēnā, bet arī slimību modificējošie faktori. Tos iedala divās grupās - iegūtie un ģenētiskie faktori. Iegūtie slimību modificējošie faktori [28 ] :
diēta. Ar hēmu bagāta diēta HH gadījumā paaugstina ferritinēmijas līmeni, īpaši sievietēm. Regulāra melnās un zaļās tējas lietošana, īpaši ēdienreižu laikā, HH pacientiem samazina vajadzību pēc flebotomijas procedūrām;
akūta iekaisuma reakcija, neitralizējot hepcidīna nepietiekamību, var mazināt organisma dzelzs slogu. Hroniska iekaisuma gadījumā šādu sakarību neatrod;
aknu disfunkcija, īpaši alkohola izraisīta, palielina organisma dzelzs slodzi, pastiprinot hepcidīna mazspēju;
metabols sindroms. Palielināts ķermeņa masas indekss vājina HH fenotipiskās izpausmes, jo viscerālie taukaudi producē hepcidīnu;
protonsūkņu inhibitoru lietošana samazina flebotomiju nepieciešamību HH pacientiem.
Ģenētiskie faktori [28 ] :
ar dzimumu saistītie. Sievietēm ir mazāks dzelzs slogs kā vīriešiem. Histerektomija un agrīna menopauze (bet ne grūtniecību skaits) palielina organisma dzelzs rezerves;
mutācijas gēnos, kas saistīti ar dzelzs metabolismu, piemēram, hepcidīna gēnā, hemojuvenīlajā gēnā, BMP-2 gēnā un BMP-4 gēnā, bet ne mutācijas haptoglobulīna gēnā un DMT-1 gēnā.
Juvenīlā hemohromatoze - 2. tips
Juvenīlajai HH raksturīga izteikta hepatocelulāra un endokrīna dzelzs uzkrāšanās. Klīniskās izpausmes parādās jau agrīni, visbiežāk līdz 30 gadu vecumam. Juvenīlo HH iedala divos apakštipos (pēc iesaistītā gēna): 2. A tipa gadījumā mutācija ir hemojuvenīlajā gēnā, bet 2. B tipa gadījumā mutācija ir hepcidīna gēnā. Mutantais hemojuvenīlais proteīns inhibē hepcidīna ekspresiju. [1 ; 38 ] Slimība iedzimst autosomāli recesīvā ceļā, tai raksturīga pilna penetrance. [36 ]
Transferīna receptora 2 hemohromatoze - 3. tips
HH 3. tips ir autosomāli recesīvā ceļā iedzimstoša patoloģija, kas šobrīd aprakstīta tikai astoņām ģimenēm. [36 ] Šim HH tipam raksturīga mutācija transferīna receptora 2 gēnā. Slimība izpaužas agrāk nekā klasiskā jeb 1. tipa HH. Parasti raksturīgas artralģijas un/vai orgānu disfunkcija, piemēram, cukura diabēts, aknu ciroze un artropātija. [1 ; 38 ]
Ar ferroproteīnu 1 saistītā hemohromatoze - 4. tips
Šis HH tips iedzimst autosomāli dominanti, tam raksturīga dzelzs uzkrāšanās aknu makrofāgos un relatīvs saudzīgums pret hepatocītiem. Šim tipam ir atšķirīgas ģenētiskās, klīniskās, bioķīmiskās un histoloģiskās pazīmes. Raksturīgs ir pazemināts ferritīna līmenis un normāls vai palielināts piesātinājums ar transferīnu. Atklātas dažādas mutācijas, kas rada ferroportīna aktivitātes zudumu, tāpēc samazinās dzelzs eksports no šūnām, un sekas ir dzelzs retence makrofāgos un laboratori paaugstināts ferritīna līmenis serumā. Pacientiem ir vieglas pakāpes anēmija, kuras dēļ viņi nepanes flebotomijas. [1 ]
Ar ferritīnu saistītā hemohromatoze - 5. tips
Autosomāli dominanti iedzimstošs slimības tips, kas aprakstīts četriem no septiņiem vienas ģimenes locekļiem Japānā. [36 ]
Hiperferritinēmijas - kataraktas sindroms - hemohromatozes 6. tips
Šis HH tips ir ļoti rets, iedzimst autosomāli dominanti kā mutācija ferritīna L subvienības gēnā, kas atvieglo seruma ferritīna līmeņa paaugstināšanos bez dzelzs pārslodzes. [27 ] Raksturīga hiperferritinēmija un bilaterāla iegūta katarakta. [36 ]
Epidemioloģija
ASV dzelzs pārslodze ir 1 no 6 iedzīvotājiem. Īrijā C282Y homozigotiska mutācija ir 1 no 83 iedzīvotājiem. [6 ] Visā pasaulē C282Y mutācija ir 1,9% iedzīvotāju, H63D - 8,1%. [7 ] HH prevalence baltās rases pārstāvjiem ir 6 reizes lielāka nekā melnās rases pārstāvjiem. [7 ] Vīrieši ar HH slimo 2-3 reizes biežāk nekā sievietes. Vīriešiem biežāk ir arī HH komplikācijas. HH vīriešiem diagnosticē pēc 40 gadu vecuma, sievietēm - pēc 50 gadu vecuma. [6 ; 7 ] Citos avotos norādīts, ka primāras HH prevalence Eiropā ir 4-14% ar ievērojamu atšķirību starp Eiropas ziemeļu un dienvidu valstīm. [11 ]
Pētījumā Ziemeļamerikā konstatēta atšķirīga C282Y homozigotitātes sastopamība dažādam rasēm: baltās rases pārstāvjiem - 0,44%, indiāņiem - 0,11%, spāņu izcelsmes - 0,027%, melnās rases pārstāvjiem - 0,014%, Okeānijas salu iedzīvotājiem - 0,012%. Ap 4-7% HH pacientu ir jaukti heterozigoti C282Y/H63D. Jauktiem heterozigotiem slimības penetrance ir mazāk par 1,5%. Aptuveni 1% HH pacientu ir H63D homozigoti, bet 3-10% HH pacientu ir vai nu C282Y, vai H63D heterozigoti. Aptuveni 5-7% nevar pierādīt ne C282Y, ne H63D mutāciju. [36 ]
Klasiskās jeb 1. tipa hemohromatozes klīniskās izpausmes [1 ]
Tā kā 1. tipa HH ir pasaulē visbiežākais HH tips, tad sīkāk tieši par šā tipa klīniskajām izpausmēm. Dzelzs izgulsnējas galvenokārt aknās, aizkuņģa dziedzerī, hipofīzē, locītavās, sirdī, ādā.
1. tipa HH iedala četrās grupās:
ģenētiska mutācija, kas predisponē dzelzs pārslodzi;
bioķīmiski pierādījumi par dzelzs pārslodzi bez simptomiem vai orgānu bojājumiem;
dzelzs pārslodze ar agrīniem nespecifiskiem simptomiem, piemēram, vājums vai artralģija;
dzelzs pārslodze ar orgānu bojājumu, piemēram, aknu ciroze, sekundārs cukura diabēts.
Klasisko triādi veido aknu ciroze, bronzas toņa ādas krāsa un cukura diabēts.
Pacientiem ar asimptomātisku HH un ferritīna līmeni serumā zem 1000 mkg/ml ir mazāka varbūtība HH simptomu attīstībai nākotnē. [35 ]
Aknu slimības
Aknas ir pirmais orgāns, kas iesaistās slimības attīstības gaitā un ir nozīmīgākais diagnozes noteikšanā un prognozē. Ja attīstās simptomātiska slimības forma, tas parasti notiek pusmūžā un ar nespecifiskiem simptomiem. [12 ] Asimptomātiskiem pacientiem objektīvās izmeklēšanas laikā konstatē palielinātas aknas vai paaugstinātu aknu transferāžu līmeni, kas var būt vienīgā slimības izpausme. Aknu cirozes attīstība atkarīga no dzelzs pārslodzes ilguma, izteiktības un citiem riska faktoriem (piemēram, hronisks hepatīts, alkohola lietošana). Ja ir pierādīta aknu ciroze, to nav iespējams novērst ar flebotomiju. [1 ] Alkohola lietošana palielina dzelzs absorbciju enterocītos, izraisa arī hepcidīna disregulāciju un dzelzs aizturi makrofāgos, kā arī nosaka HH fenotipa izteiktību un aknu bojājuma pakāpi. Dzelzs pārslodzes rezultātā nealkoholiska steatohepatīta gadījumā ferritīna līmenis serumā bieži ir paaugstināts. Hepatocelulāra dzelzs uzkrāšanās rada izteiktāku aknu fibrozes ainu. [10 ] Dažos pētījumos pierādīts, ka pacientiem ar lielāku ķermeņa masas indeksu ir vājāka dzelzs koncentrācija aknās. Ir arī saistība starp aknu steatozes izteiktību un dzelzs koncentrāciju aknās. [9 ]
Endokrīnās sistēmas slimības
Kā endokrīnā sistēma, tā kardiovaskulārā sistēma ir īpaši uzņēmīgas pret strauju dzelzs pārslodzi, jo to šūnām mitohondriju ir vairāk nekā aknu šūnām, bet antioksidantu - mazāk. [27 ]
Cukura diabēts ir bieža HH komplikācija, to diagnosticē vairāk nekā 70% pacientu ar aknu cirozi. Dzelzs pārslodzes gadījumā cukura diabētam raksturīga samazināta insulīna sekrēcija, kas ir rezultāts dzelzs akumulācijai aizkuņģa dziedzera bēta šūnās un/vai palielinātas insulīna rezistences gadījumā. Cukura diabēts var būt daļēji atgriezenisks pēc flebotomijas, īpaši, ja ārstēšana ar šo metodi notiek pirms aknu cirozes attīstības. [1 ] Pacientiem ar cukura diabētu un bez aknu cirozes ir nopietnāks risks saslimt ar aknu cirozi. Dzelzs toksicitāte rada bēta šūnu disfunkciju, tāpēc palielinās insulīna rezistence. Cukura diabēts biežāk ir pacientiem ar 3.-4. pakāpes aknu fibrozi nekā pacientiem ar 1.-2. pakāpes aknu fibrozi. Hiperglikēmija pacientiem ar aknu fibrozi mitohondriju bojājuma dēļ izraisa oksidatīvu stresu. [9 ]
Hipotalāma, hipofīzes vai gonādu disfunkcijas gadījumā dzelzs pārslodze izraisa hipogonādismu, kas ietekmē abu dzimumu pārstāvjus. Vīriešiem pārsvarā izpaužas ar pavājinātu libido un erektīlu disfunkciju, bet sievietēm - ar amenoreju. [1 ] Hipogonādisms ir vidēji 6% pacientu. To var izraisīt gan dzelzs akumulācija hipofīzē, gan sēkliniekos. Pacientiem ar centrālu, proti, hipofiziāru, bojājumu dzelzs uzkrāšanās notiek arī aknās un attīstās aknu ciroze. [15 ]
Pēdējo gadu pētījumos ar HH genotipēšanu un osteoporozes diagnosticēšanu, izmantojot osteodensitometriju (zelta standartu osteoporozes diagnostikā), konstatēts, ka osteoporozes prevalence HH pacientiem ir 25,3-34,2%. [22 ] Nesenā pētījumā [23 ] 25% no 87 pacientiem ar hemohromatozi (80% vīriešu dzimuma) konstatēja osteoporozi, 41% - osteopēniju. Citā pētījumā [30 ] osteopēniju diagnosticēja 74,2% pacientu, bet osteoporozi - 29% pacientu. HH gadījumā osteoporozes rašanos var izskaidrot ar hipogonādisma un aknu cirozes attīstību - tie kā papildu faktori veicina kaula remodelāciju un sekmē kaulu masas zudumu. Osteoporozes rašanos var izskaidrot arī ar dzelzs izgulsnēšanos kaulvielā, tieši ietekmējot osteoblastu aktivitāti un mazinot kaulvielas veidošanos. [23 ] Dažos pētījumos skaidro, ka HH gadījumā osteoporoze, visticamāk, attīstās paaugstinātā dzelzs līmeņa dēļ, nevis aknu cirozes dēļ. [24 ] Osteoporozes attīstība atkarīga no dzelzs pārslodzes parādīšanās vecuma un tās izteiktības. Osteoporozes attīstīšanās noris daudz straujāk hipogonādisma gadījumā un sievietēm menopauzē. [25 ] Osteoporozes izraisītu lūzumu prevalence pacientiem ar HH vidēji ir 20%. [30 ] Osteoporozes gadījumā galvenokārt ir klīniski asimptomātiska gaita, parasti lokalizēta roku kaulos. Kaulu masa mazāka ir pacientiem ar hipogonādismu, bet osteoporozi var novērot arī eigonadāliem pacientiem. Tas, savukārt, nozīmē, ka tās attīstību ietekmē arī citi faktori. Osteoblastu funkcija labāka ir pacientiem, kuru ārstēšanas metode ir flebotomija. [33 ] Dzelzs pārslodze netika saistīta ar osteoporozi līdz hepcidīna atklāšanai 2001. gadā. Hepcidīns ir nozīmīgs aknu osteodistrofijas procesā. Tā kā dzelzs pārslodze un gūžas lūzumi biežāk ir gados vecākām sievietēm nekā tāda paša vecuma vīriešiem un jaunākām sievietēm, tad ir racionāli noteikt ferritīna līmeni serumā un piesātinājumu ar transferīnu vecāka gadagājuma sievietēm ar gūžas lūzumiem. Hepcidīns cieši saistīts ar kaulu mineralizācijas procesiem, osteoblasti ir hepcidīna efektoršūnas. Farmakoloģiska terapija, kas mazina dzelzs pārslodzi, varētu būt piemērota stratēģija ar vecumu saistītas kaulu masas mazināšanās novēršanai. [37 ] Dzelzs pārslodzes izraisītas osteoporozes iespējamo modeli skat. 6. attēlā.
6. attēls
Dzelzs pārslodzes izraisītas osteoporozes iespējamais modelis (Li GF, et al, 2012)
Locītavu slimības
Artropātijas attīstās 25-50% pacientu. Slimībai raksturīgas izmaiņas otrajās un trešajās metakarpofalangeālajās locītavās. Izmaiņas notiek arī proksimālajās interfalangeālajās, plaukstu, elkoņu, plecu un gūžu locītavās. Sāpes locītavās ir simetriskas abās pusēs. Pacienti sūdzas par pastāvīgām sāpēm, locītavu stīvumu, viņiem konstatē minimālas iekaisuma pazīmes. [1 ] Citos pētījumos pierādīts, ka artropātijas attīstās pat 81% pacientu. Dzelzs izgulsnēšanās locītavās ir būtiskāks artropātiju attīstības faktors nekā arodkaitīgums. HH raksturīga hroniska un progresējoša gaita. HH slimniekiem ar artropātijām novērojama arī neliela iekaisuma aktivitāte skartajās locītavās. Nav ticamas saistības starp dzelzs pārslodzes izteiktību un artropātijas attīstību. Flebotomija neuzlabo artropātiju klīniskās izpausmes. [16 ] HH saistīta arī ar lielu iespējamību, ka pacientam būs nepieciešama locītavu aizvietojoša operācija. Sekundārs osteoartrīts ir viena no HH komplikācijām. Pacientiem ar HH ir 9 reizes lielāks risks, ka būs nepieciešama locītavu aizvietojoša operācija, salīdzinot ar vispārējo populāciju. [31 ] Dzelzs izgulsnēšanās locītavās var kalpot kā palaidējmehānisms brīvo radikāļu ģenerēšanai un kristālu depozītu veidošanās procesam locītavās. Tomēr nav korelācijas starp dzelzs depozītu apjomu locītavā un histoloģiskām un radioloģiskām pārmaiņām tajās. HH pacientiem dzelzs izgulsnēšanos locītavās var būt saistīta arī ar pavadošu metabolu slimību. HH pacientu sinoviālie audi dzelzs depozītu veidošanās dēļ ir brūnā krāsā. Mikroskopiskas izmeklēšanas laikā atklāj palielinātu skaitu dzelzs depozītu, nelielas sinoviāla iekaisuma pazīmes un kalcija pirofosfāta dihidrāta depozītu pazīmes. Tomēr neitrofilu leikocītu invāzija ir lielāka, īpaši locītavās ar dzelzs izgulsnējumiem, kas var stimulēt matrices enzīmu produkciju, tādējādi izraisot skrimšļa degradāciju. Artrīta attīstību HH pacientiem nevar paredzēt, salīdzinot ar ferritīna līmeni serumā un citiem dzelzs pārslodzes parametriem. Tomēr, ja diagnozes noteikšanas brīdī pacientam ir artropātija, C282Y/C282Y mutācija un paaugstināts ferritīna līmenis serumā, dzelzs pārslodze, visticamāk, saistīta ar artropātiju rašanos. Simptomi ir izteiktāki pacientiem pēc 50 gadu vecuma. HH pacientiem ar nozīmīgu dzelzs pārslodzi diagnozes noteikšanas laikā biežāk ir osteoartrīts, osteoporoze, gūžas locītavas endoprotēzes, kā arī plaukstas locītavas un mugurkaula lūzumi. Pacientiem, kam veikta pilna gūžas locītavas endoprotezēšana un kam ir C282Y mutācija homozigotā stāvoklī, ir lielāka varbūtība, ka attīstīsies aseptiskas endoprotēzes komplikācijas. [33 ]
Sirds slimības
Dzelzs uzkrāšanās kardiomiocītos izraisa restriktīvu vai dilatācijas kardiomiopātiju, aritmijas un sirds mazspēju. [1 ] Nāve dzelzs pārslodzes kardiomiopātijas dēļ ir biežs nāves cēlonis 20-30 gadu vecumā. Pētījumos pierādīts, ka dzelzs akumulācija kardiomiocītos tieši korelē ar mirstību un sirds slimības attīstību. Dzelzs pārslodzes kardiomiopātijai neatkarīgi no etioloģijas raksturīga restriktīvas formas izveidošanās ar agrīnu diastolisku disfunkciju, kas rada dilatācijas kardiomiopātiju. Hroniska dzelzs pārslodze izraisa dažādu veidu aritmijas, arī atrioventrikulāru blokādi, vadīšanas defektus, bradiaritmijas, tahiaritmijas un pēkšņu kardiālu nāvi. Sinuatriālas un atrioventrikulāras vadīšanas traucējumus, visticamāk, izraisa hroniska dzelzs deponēšanās sinusatriālajā un atrioventrikulārajā mezglā, kā arī palielināts intersticiālo saistaudu daudzums. [13 ] Dzelzs pārslodzes kardiomiopātijas sastopamība variē no 11% līdz 15%. [14 ] Kardiomiopātija attīstās, kad dzelzs akumulācija sasniedz 20 g/kg ķermeņa masas. Pati biežākā dzelzs pārslodzes kardiomiopātijas izpausme ir priekšlaicīga kambaru saraušanās. Visvairāk ar nāvi saistītā patoloģija ir kambaru tahikardija. [14 ]
Ādas slimības
Hiperpigmentācija ir viena no agrīnajām HH klīniskajām pazīmēm, kas ir 90% pacientu. Ādas pigmentācija melanīna un/vai dzelzs depozītu izgulsnēšanās dēļ parādās epidermas šūnu bazālajā slānī un apkārt sviedru dziedzeriem. Hiperpigmentācija ir izteiktāka saules iedarbībai pakļautajās ķermeņa vietās. [1 ] Galvenā izpausme uz ādas ir hiperpigmentācija no "netīras bronzas" līdz viegli pelēkas krāsas tonim hemosiderīna izgulsnēšanās dēļ. Ap 33% pacientu novēro ārējo dzimumorgānu hiperpigmentāciju, ap 20% - rētaudu un krūšu galu oreolu hiperpigmentāciju. Hiperpigmentācija mazinās pēc flebotomijas. Citi dermatoloģiski simptomi: kāju priekšējo virsmu ādas atrofija, apmatojuma zudums, īpaši kaunuma rajonā, koilonihija (patoloģiski plāni, plakani nagi). [8 ]
Hemohromatozes diagnostika
7. un 8. attēlā apkopotas dažādu autoru veidotas hemohromatozes diagnostikas shēmas.
7. attēls
Hemohromatozes diagnostika (pēc Bacon B, et al, 2011)
Seroloģisko marķieru (piesātinājuma ar transferīnu un ferritīna līmeņa) noteikšana ir vienkārši izmeklējumi. Pašlaik lielākajai HH pacientu daļai diagnosticē vēl asimptomātisku HH bez aknu cirozes vai fibrozes. Seroloģiskie marķieri jāpārbauda arī riska grupu pacientiem: iedzimtas HH slimnieku zināmiem 1. pakāpes radiniekiem; ja ir aizdomas par orgānu bojājumu; ja ir aizdomas par dzelzs pārslodzi un, iespējams, varētu atrast bioķīmiskas vai radioloģiskas novirzes. [17 ] Svarīgi ir atpazīt hiperferritinēmiju, kas nav saistīta ar dzelzs pārslodzi. Biežākie ar dzelzs pārslodzi nesaistīti hiperferritinēmijas iemesli [28 ] :
8. attēls
Hemohromatozes diagnostika (pēc European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of the Liver Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis, 2010)
alkoholisms. Alkohols pastiprina ferritīna sintēzi. Ferritīna līmenis normalizējas pēc atturēšanās no alkohola 3 mēnešus;
polimetabols sindroms. Citi šā sindroma nosaukumi- "ar dzelzs pārslodzi saistītais insulīna rezistences sindroms" un "dismetabola hepatosideroze";
iekaisīgi stāvokļi. Lai tos izslēgtu, lietderīgi noteikt Creaktīvo proteīnu;
akūts vai hronisks hepatīts. Hepatocītu citolīzes gadījumā intracelulārais ferritīns nokļūst asinīs. Lai izslēgtu hepatītu, lietderīgi noteikt aknu transferāžu līmeni, īpaši AlAT;
reti sindromi - hiperferritinēmijas - kataraktas sindroms, Gaucher slimība, makrofāgu aktivācijas sindroms.
Normāls ferritīna līmenis serumā izslēdz dzelzs pārslodzes iespējamību. [27 ] European Association for the Study of the Liver vadlīnijās kā pirmo diagnostisko metodi iesaka ferritīna noteikšanu serumā, kā otro metodi - ģenētisku testēšanu, kā trešo - aknu biopsiju vai magnētiskās rezonanses izmeklējumu. Jāpiemin, ka magnētiskās rezonanses izmeklējumu dati nekorelē ar aknu dzelzs indeksa datiem. [27 ] American Association for the Study of the Liver vadlīnijas kā pirmo diagnostikas metodi iesaka transferīna piesātinājuma un seruma ferritīna līmeņa noteikšanu. Ja šie rādītāji ir virs normas augšējās robežas, iesaka ģenētisko testēšanu. Kā trešo diagnostikas metodi iesaka aknu biopsiju.
Indikācijas aknu biopsijas veikšanai cilvēkam ar zināmu C282Y mutāciju [27 ] :
aknu fibrozes stadijas noteikšanai;
komorbīdas aknu slimības noteikšanai;
preneoplastisku vai neoplastisku veidojumu noteikšanai.
Parenhimālo šūnu dzelzs pārslodzi pierāda ar Perla prūšu zilo reakciju. Standarta histoloģiskajā izmeklēšanā iespējams noteikt cirozi. [34 ]
Latvijā HH ģenētiska testēšana iespējama "Centrālajā laboratorijā" un laboratorijā "Gen-Era". Gan "Centrālajā laboratorijā", gan laboratorijā "GenEra" nosaka divu mutāciju klātbūtni HFE gēnā - 4. eksonā G845A, kas atbilst C282Y proteīna mutācijai, un 2. eksonā C187G, kas atbilst H63D proteīna mutācijai. [41 ; 42 ] Diagnostikas algoritmu C282Y homozigotiem pacientiem skat. 9. attēlā.
9. attēls
Diagnostikas algoritms C282Y homozigotiem pacientiem (pēc European Association for the Study of the Liver. Guidelines, 2010)
European Association for the Study of the Liver vadlīnijās HH diagnostiku iesaka veikt pacientiem ar neizskaidrojamu aknu slimība un palielinātu piesātinājumu ar transferīna. HH diagnostika būtu veicama pacientiem ar porphiria cutanea tarda vai izteiktu hondrokalcinozi, vai hepatocelulāru karcinomu, vai 1. tipa cukura diabētu. HH diagnostiku nerekomendē veikt pacientiem ar neizskaidrojamas izcelsmes artrītu vai artralģiju, 2. tipa cukura diabētu vai kā vispārēju sijājošo atlasi. American Association for the Study of the Liver vadlīnijās HH diagnostiku iesaka kā vispārēju populācijas sijājošo atlasi; pacientiem ar neizskaidrojamu aknu slimību, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar hepatomegāliju, paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, atipisku sirds slimību vai agrīnu seksuālu disfunkciju; pacientiem ar agrīnu atipisku artropātiju, sirds slimību, vīriešiem ar seksuālu disfunkciju; HH pacientu pirmās pakāpes radiniekiem; indivīdiem ar palielinātiem seruma dzelzs marķieriem; pacientiem ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, asimptomātisku hepatomegāliju vai nejaušu datortomogrāfijas atradi, kas liecina par palielinātu dzelzs uzkrāšanos.
Ikgadējos rutīnas izmeklējumos pacientiem vajadzētu noteikt seruma dzelzs, ferritīna un transferīna piesātinājuma līmeni, kā arī novērtēt ādas, sirds, aknu, locītavu un endokrīnās sistēmas orgānu izmaiņas. [35 ]
Hemohromatozes diferenciāldiagnostika
Vīrushepatīts B - hroniskā fāzē simptomi var būt, piemēram, nogurums, sāpes labajā paribē, novājēšana, slikta dūša. Laboratoriski atrod anti-HBV antivielas, HBeAg, HBV DNS un HBsAg.
Vīrushepatīts C - raksturīgi klīniski sim-ptomi ir, piemēram, artralģijas, parestēzijas, mialģijas, slikta dūša, vājums, nespēks. Laboratoriski pierāda anti-HCV un HCV RNS.
Nealkoholisks steatohepatīts - lielākā daļa pacientu ir asimptomātiski. Pacienti, kam ir simptomi, sūdzas par vājumu un nespēku, sliktu dūšu, diskomfortu labajā paribē. Objektīvi izmeklējot, atrodama hepatomegālija.
Alkohola ģenēzes hepatīts - anamnēzē alkohola ilgstoša lietošana. Lielākoties nespecifiski simptomi - vājums, nespēks, slikta dūša. Objektīvi izmeklējot - hepatomegālija, jutīgums labajā paribē.
Vilsona slimība - palielināta vara uzkrāšanās organismā. Klīniski izpaužas kā hronisks hepatīts, aknu steatoze un aknu ciroze. Diagnostiski pazemināts ceruloplazmīna līmenis, Kaizera-Fišera gredzens radzenē, palielināta vara ekskrēcija ar urīnu, paaugstināts vara līmenis aknās.
Hemohromatozes terapija
HH pacientiem tiek ieteikta sabalansēta diēta. Ir arī daži pierādījumi par to, ka svaigu augļu un dārzeņu (bet ne citrusaugļus un to sulu) lietošanai uzturā ir aizsargājoša iedarbība pret dzelzs pārslodzi pacientiem ar vai bez HFE mutācijas. [] Nav pierādījumu, ka mērena sarkanās gaļas un parenhimatozo orgānu vai dzelzs absorbciju samazinošu (tannīti, fitāti, oksalāti, kalcijs, fosfāti) produktu lietošanai uzturā būtu terapeitiska iedarbība. Pacientiem ar dzelzs pārslodzi jāizvairās no alkohola lietošanas, jo etanols palielina dzelzs absorbciju, turklāt dažos sarkanvīnos ir relatīvi daudz dzelzs. Alkohola lietošana vairāk par 40 g dienā palielina varbūtību, ka HH pacientam attīstīsies ciroze. C vitamīna lietošana farmakoloģiskās devās paaugstina brīvās dzelzs un brīvo skābekļa radikāļu līmeni organismā, kā arī ir saistīta ar biežāku sirds aritmiju attīstību HH pacientiem. HH pacientiem ieteicams izvairīties no termiski neapstrādātu jūras velšu lietošanas uzturā. [36 ]
HH ārstēšanā izmantotās metodes: flebotomija; terapija ar dzelzs helatoriem pacientiem, kas nepanes flebotomiju; eritrocitoferēze. Ne par vienu no šīm metodēm nav veikti nejaušināta iedalījuma pētījumi. [19 ]
Flebotomija kā terapijas metode
Visbiežākā ārstēšanas metode ir flebotomija. Katros 500 ml asins ir 0,25 g saistītās dzelzs. Nav skaidru indikāciju, kādas dzelzs koncentrācijas gadījumā indicēta flebotomija. [17 ] Katra eksfūzija 500 ml apmērā ferritīna līmeni serumā samazina par 30 ng/ml. [20 ] Pieņemts, ka flebotomiju pacientam sāk, kad ferritīna līmenis serumā ir virs normas intervāla. [19 ] Pacientiem ar nedaudz paaugstinātu ferritīna līmeni serumā kā alternatīvu flebotomijai var izvēlēties nogaidošu taktiku. Pieņemts, ka reizi nedēļā eksfuzē 500 ml asins, regulāri kontrolējot ferritīna un hemoglobīna rādītājus serumā. [17 ] Vēsturiski, kad ģenētiskas testēšanas nebija, flebotomiju dažkārt izmantoja kā diagnostisku testu, proti, ja pēc 6 × 500 ml asins eksfuzēšanas pacientam attīstījās anēmija, tad ārsti uzskatīja, ka dzelzs pārslodzes pacientam nav un hiperferritinēmiju saistīja ar iekaisumu procesu organismā. [40 ] Kā metodes mīnusus var minēt problēmas ar venozo pieeju un metodes laikietilpību. Metodes plusi - var aizkavēt aknu fibrozes attīstību, mazināt ādas hiperpigmentāciju. [19 ] Flebotomijas procesam ir divas fāzes: indukcijas fāzē pazemina dzelzs līmeni organismā, uzturošajā fāzē aizkavē pārmērīgu dzelzs uzkrāšanos no jauna. Pacientiem, kuru ārstēšanā izmanto flebotomiju, nevajadzētu lietot C vitamīnu farmakoloģiskās devās. [1 ]
Nav pierādījumu, ka flebotomijas procesā noņemtās asinis nevarētu izmantot donoru centros, ja nav kontrindikāciju asins ziedošanai. Ir ētiskas problēmas, jo asinis netiek nodotas brīvprātīgi, bet flebotomija ir ārstēšanas metode. [21 ]
Flebotomiju nevar izmantot no transfūzijas atkarīgiem pacientiem, piemēram, pacientiem ar talasēmiju, kā arī pacientiem ar iegūtu sirdskaiti un hemodinamiski nestabiliem pacientiem. [32 ] Flebotomija ir vieglākais, lētākais un efektīvākais ārstēšanas veids pacientiem ar dzelzs pārslodzi un anēmiju. Lai aizvietotu flebotomijas laikā zaudēto hemoglobīnu, organisms izmanto dzelzs rezerves, tādējādi tās samazinot. Lielākajai daļai pacientu ar HH fenotipu (neatkarīgi no viņu genotipa) pēc flebotomijas stāvoklis uzlabosies. Iespējamie izņēmumi varētu būt pacienti ar ierobežotu dzīvildzi smagu blakusslimību dēļ. Vīriešu dzimuma pacientiem un pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu ir pieļaujamas 1,5-2 asins vienību eksfūzijas nedēļā. Sievietēm, vecāka gadagājuma pacientēm un pacientēm ar samazinātu ķermeņa masas indeksu ir pieļaujamas tikai 0,5 asins vienību eksfūzijas nedēļā. Lai arī nedz aknu dzelzs indekss, nedz ferritīna koncentrācija serumā precīzi neattēlo nepieciešamību pēc flebotomijas, šo rādītāju līmeni var izmantot terapijas efektivitātes novērtēšanai. Hematologi uzskata, ka flebotomija jāveic reizi nedēļā līdz dzelzs deficīta hematopoēzes rašanās brīdim, kad hemoglobīna koncentrācija sasniedz 10-12 g/dl, MCV ir ap 80%, transferīna piesātinājums 10-20% un ferritīna koncentrācija serumā ir ap normas intervāla apakšējo robežu. Rezultātā radusies dzelzs deficīta anēmija nav jāārstē, var atturēties no flebotomijas, kontrolējot seruma ferritīna un transferīna piesātinājuma rādītājus. Hepatologi iesaka flebotomiju turpināt līdz brīdim, kad organisma dzelzs rezerves normalizējas. Flebotomija kā terapijas veids jāpārtrauc, ja hemoglobīna vai hematokrīta vērtība krītas par 20% no sākotnējās vērtības. [35 ] Flebotomiju veic tāpat kā asins ziedošanas standartprocedūru, izmanto venozo pieeju caur apakšdelma vēnu.
Terapija ar dzelzs helatoriem
Ārstēšanu ar dzelzs helatoriem izvēlas gadījumos, kad pacients nepanes flebotomiju. Šī metode ir dārgāka, tai ir vairāk blakņu: kuņģa-zarnu trakta simptomi, galvas reiboņi, redzes un dzirdes traucējumi, krampji, tahikardija, trombocitopēnija. Pēc desferroksamīna par-enterālas ievadīšanas dzelzs joni tiek piesaistīti ferrioksamīna kompleksam un ar urīnu izvadīti no organisma. [17 ] Desferroksamīns ir klīniski apstiprināts un iedarbīgs dzelzs helatoru preparāts ilgstošai terapijai. Viena desferroksamīna molekula saista vienu dzelzs atomu. Desferroksamīns saista dzelzs molekulu brīdī, kad tā izkļūst no makrofāgiem, un izdala to ar urīnu. Brīvais desferroksamīns iekļūst hepatocītos, saistās ar dzelzi, kas ir šūnās, un izdalās ar žulti. Tā kā desferroksamīnam ir salīdzinoši īss pusizvades laiks cilvēka organismā, nepieciešamas atkārtotas tā infūzijas. Redzes un dzirdes funkciju traucējumu attīstība ir tieši saistīta ar desferroksamīna devu. Ja šādas blakusparādības attīstās, iesaka samazināt infūziju tilpumu. Lai izvairītos no redzes un dzirdes traucējumiem, vienā infūzijā nevajadzētu ievadīt vairāk kā 2,5 g desferr-oksamīna. Parasti desferroksamīnu katru nakti 8-12 stundās ievada caur mazu pumpi, ko darbina akumulatori. Naktī ievadītais desferroks-amīns saista un ar urīnu un žulti no organisma izvada 20-50 mg/dn dzelzs. Pacientiem, kam terapijas sākšanas brīdī jau ir attīstījusies ievērojama dzelzs pārslodze vai kas nepanes nakts infūzijas, iesaka nepārtrauktu infūziju visu diennakti caur intravenozu katetru. [32 ]
ASV un Kanādā ir arī perorāli lietojami dzelzs helatori deferasiroks un deferiprons. [20 ] Nepieciešamas trīs deferiprona molekulas, lai saistītu vienu dzelzs atomu. Biežākās blakusparādības ir locītavu sāpes, kuņģa-zarnu trakta simptomi un neitropēnija vai agranulocitoze. Visbiežākais atgriezeniskais efekts, lietojot deferipronu, ir aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās. Deferiprons var radīt oksidatīvu stresu situācijā, kad deferiprona koncentrācija ir vājāka attiecībā pret dzelzs koncentrāciju organismā. Rekomendētā deferiprona perorālā diennakts deva ir 25 mg/kg 3 reizes dienā. Maksimālā rekomendētā diennakts deva ir līdz 100 mg/kg diennaktī. Ir pierādījumi, ka pacienti biežāk sūdzas tad, ja lieto deferipronu, nekā pēc desferroksamīna ievades. Kombinēti ārstējot ar deferipronu un desferroksamīnu, dzelzs izgulsnēšanās miokardā ievērojami samazinās, salīdzinot ar monoterapijā lietotu desferroksamīnu. Kombinētās terapijas priekšrocības - desferroksamīns un deferiprons dzelzi saista ar dažādiem patoģenētiskiem mehānismiem.
Deferasiroks ir mazāk pētīts dzelzs helatoru preparāts, kura divas molekulas saista vienu dzelzs atomu. Tas ir ļoti radniecīgs dzelzij, bet radniecība ar varu un cinku ir mazāka. Vairākumam pacientu, kam regulāri veic asins transfūzijas, 30 mg/kg/dienā perorāli uzņemtais deferasiroks dzelzs koncentrāciju aknās pavājina līdzīgi kā desferroksamīns. Pacientiem, kas deferasiroku lietoja regulāri, četros un vairāk gados dzelzs koncentrācija aknās ievērojami pavājinājās un ferritīna līmenis serumā pazeminājās. Deferasiroka blakusparādības: paaugstināts kreatinīna līmenis, vēdersāpes, slikta dūša, bet tās ir vieglas pakāpes un pārejošas. Seruma kreatinīna līmenis jākontrolē nozīmīga riska pacientiem, piemēram, pacientiem ar nieru slimībām, vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem, ko ārstē ar nieru funkciju pavājinošiem līdzekļiem, pacientiem ar smagām blakusslimībām. Regulāri jākontrolē arī aknu transamināžu līmenis, bilirubīna līmenis un asins šūnu skaits serumā. [32 ] Visu trīs dzelzs helatoru shematisku attēlojumu skat. 10. attēlā.
10. attēls
Dzelzs helatoru shematisks attēlojums (Schrier SL, Bacon BR, 2012)
Eritrocitoferēzes terapija
Eritrocitoferēzes terapija ir alternatīva metode flebotomijai, kad no organisma noņem tikai eritrocītus, nevis asinis. Šādi vienā procedūrā var noņemt divas reizes vairāk dzelzs un samazinās blakusparādības.
Pacientiem ar HH vajadzētu atturēties no alkohola lietošanas. Etanols palielina dzelzs absorbciju, dažos sarkanajos vīnos dzelzs ir relatīvi stiprā koncentrācijā. Pacientiem, kas alkoholu lieto ļoti lielās devās, biežāk veidojas hepatocelulārā karcinoma, turklāt aknu ciroze viņiem attīstās jaunākā vecumā nekā pacientiem, kas alkoholu patērē minimāli. [35 ]
Nākotnes iespējas
HH terapijas metode nākotnē varētu būt hepcidīna substitūcijas vai hepcidīna sintēzi stimulējoša terapija. [29 ] Nākotnes metode HH ārstēšanā varētu būt arī dzelzi saistoši medikamenti, kas saistītu ar uzturu uzņemto dzelzi. Vēl cita nākotnes iespēja varētu būt DMT-1 un ferroportīna inhibitori, kas bloķētu dzelzs transportu. [33 ]
Ārstēšanas pamatprincipi
HH ārstēšanas pamatprincipi [17 ; 35 ] :
viena flebotomija 500 ml apmērā reizi 1-2 nedēļās;
pirms katras flebotomijas pārbaudīt hematokrīta līmeni, tā kritums par 20% no sākotnējās vērtības ir pēdējā pieļaujamā robeža;
ik pēc 10-12 flebotomijas procedūrām pārbaudīt ferritīna līmeni serumā;
pārtraukt flebotomijas kā terapijas metodes izmantošanu, kad ferritīna līmenis serumā sasniedz 50-100 mg/l;
turpināt flebotomijas procedūras ar tādu starplaiku, lai ferritīna līmenis serumā būtu 50-100 mg/l robežās;
izvairīties no C vitamīna un dzelzs preparātu lietošanas.
Hemohromatozes komplikāciju terapija
Diagnostisko algoritmu audu dzelzs pārslodzes terapijai skat. 11. attēlā. Pacientiem, kam attīstās aknu ciroze, ir 100 reizes lielāks risks, ka attīstīsies hepatocelulāra karcinoma, salīdzinot ar cilvēkiem vispārējā populācijā. Aknu cirozes gadījumā iesaka reizi pusgadā veikt ultrasonogrāfiju vēdera dobumam un alfa fetoproteīna noteikšanu. Aknu dekompensācija ar ascītu, spontāniem bakteriāliem peritonītiem, encefalopātiju, venozu asiņošanu un agrīna maza apjoma audzēja atklāšana ir indikācija aknu transplantācijai. [19 ] Ferritīna līmenis virs 1000 ng/ml liecina par ievērojamu orgānu bojājumu un to funkcijas izsīkumu, šajā stadijā prognozes ir ļoti sliktas un palīdzēt var tikai aknu transplantācija. [26 ]
11. attēls
Diagnostikas algoritms audu dzelzs pārslodzes terapijai (pēc European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis, 2010)
Glikozes tolerances uzlabošanos var konstatēt flebotomiju procesā, bet atkarība no insulīna saglabāsies. Cukura diabēta terapija HH gadījumā ir identiska kā pacientiem ar citiem cukura diabēta tipiem. [19 ]
Pacientiem ar hemohromatozi ir nozīmīgs osteoporozes risks, tāpēc veicama osteodensitometrija un, ja nepieciešams, osteoporoze jāārstē ar specifiskiem pretosteoporozes medikamentiem. Osteoporozi ārstē ar tādiem pašiem terapijas veidiem, kādus izvēlas vīriešu osteoporozes ārstēšanai un sieviešu osteoporozes ārstēšanai menopauzē. [19 ]
Artrītu simptomātiku ar flebotomiju parasti atvieglot nav iespējams. Tādi simptomi kā locītavu destrukcija lielākoties progresē. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi parasti ir neefektīvi, bet tos var lietot. Podiatriska terapija ar speciālām kurpēs ieliekamām zolēm var atvieglot sāpes pēdās. Var būt nepieciešama ceļgala un/vai gūžas locītavu endoprotezēšana. [19 ] Pacientiem ar HH, iespējams, vairākas locītavas vajadzēs endoprotezēt jaunākā vecumā, salīdzinot ar vispārējo populāciju. [31 ] Flebotomija parasti maz ietekmē klīnisku, radioloģisku vai histoloģisku artropātiju progresēšanu. Nav zināms, vai dzelzs helatoru terapija ietekmē artropātiju progresēšanu. [33 ]
Lai arī sirds mazspēja ir bieža komplikācija smagas pakāpes dzelzs pārslodzes gadījumā, praktiskajā medicīnā to novēro reti. Elektrokardiogrāfiskas izmaiņas ir 30% HH pacientu, no kuriem 30% pēc flebotomijas procedūrām stāvoklis uzlabojas. Pacienti ar elektrokardiogrāfiskām izmaiņām jāizmeklē kardioloģiski, nepieciešamības gadījumā elektrokardiogramma, ehokardiogrāfija, Holtera monitorēšana ir jāatkārto. [19 ] Terapija ar dzelzs helatoriem agresīvā režīmā aizkavē dzelzs izgulsnēšanos miokardā (vai arī tā vispār neattīstās). Dzelzs helatoru lietošana uzlabo kreisā kambara izsviedes frakciju un aizkavē nāves iestāšanos. [32 ] Hipogonādisms ar erektīlu disfunkciju ir bieža HH komplikācija. Šādiem pacientiem pēc viņu apzināšanas regulāri vajadzētu novērtēt testosterona līmeni serumā. [19 ] Hipogonādisms pēc flebotomijas procedūrām parasti uzlabojas jaunākiem vīriešiem, bet pēc 40 gadu vecuma - reti. [35 ]
Hipotireoze ir 10% vīriešu ar HH. Regulāri vajadzētu veikt vairogdziedzera funkciju testus, piemēram, TSH. [19 ] Hemohromatozes komplikāciju sagaidāmo dinamiku pēc flebotomijas procedūrām skat. tabulā.
Tabula
Hemohromatozes komplikāciju sagaidāmā dinamika pēc flebotomijas procedūrām (Schrier SL, Bacon B, 2012)
Prognoze
Visbiežākie nāves iemesli HH pacientiem ir dekompensēta aknu ciroze, hepatocelulāra karcinoma un kardiomiopātija. Izdzīvošanas rādītāji ir labāki tiem HH pacientiem, kuru ārstēšana sākta pirms aknu cirozes vai cukura diabēta attīstīšanās. Pacientiem, kam ir HH diagnoze un kas tiek hospitalizēti, ir ievērojams nāves risks. HH pacientiem hepatocelulārā karcinoma attīstās 119 reizes biežāk, aknu ciroze - 10 reizes biežāk, kardiomiopātija - 306 reizes biežāk, cukura diabēts - 14 reizes biežāk. [35 ]
