Osteoporoze vīriešiem. Nepietiekami novērtēta, bet aktuāla problēma Latvijā

Teorētiskā daļa

Diagnostikas metodes

Osteodensitometrija jeb duālās enerģijas rentgena absorbciometrija (DXA) ir "zelta standarts" kaulu minerālā blīvuma noteikšanā. To izmanto osteoporozes diagnostikā, lūzumu riska prognozē, KMB izmaiņu kontrolē, kā arī osteoporozes terapijas rezultātu novērtēšanai. Metodes pamatā ir divu dažādas intensitātes rentgenstaru atšķirīgā absorbcija apjoma un blīvuma ziņā dažādos audos - kaulaudos un mīkstajos audos. Visbiežāk DXA veic mugurkaula skriemeļiem un gūžas kaula kakliņam. [1] Pasaules Veselības organizācijas osteoporozes klasifikāciju pēc T skalas skat. 1. tabulā.

DXA mērījumi dinamikā ļauj izvērtēt osteoporozes terapijas efektivitāti. Atkārtoti mērījumi būtu jāveic ar vienu un to pašu DXA iekārtu. [1] Kvantitatīvā datortomogrāfija ir metode, kas ļauj veidot mugurkaula skriemeļu trīsdimensiju attēlus, tomēr tā ir dārgāka un mazāk precīza metode, salīdzinot ar DXA, turklāt pacients tiek pakļauts lielākai radiācijas devai.

Kaulu biopsija var būt noderīga metode, piemēram, idiopātiskas osteoporozes gadījumā jauniem cilvēkiem. Tā sniedz informāciju par kaulveides procesu un par iespējamu sekundāru osteoporozi. Kaulveides bioķīmisko marķieru, piemēram, osteokalcīna un N terminālā telopeptīda, noteikšana sniedz precīzāku informāciju par kaulu veidošanās un noārdīšanās procesu. [1; 15; 17]

Patoģenēze un riska faktori

Vīriešu skeleta attīstībā nozīme ir gan androgēniem, gan estrogēniem. [1; 4] Dzimumatkarīgās izmaiņas skeleta kaulos ir saistītas ar dzimumhormonu darbību: androgēni stimulē periostālā kaula formēšanos un kaula paplašināšanos, bet somatotropais hormons un insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 ietekmē kaulus un muskuļus. [1] 70% kaulu veidošanās un resorbciju modulē estrogēni, 30% - testosterons. Novecojot vīriešiem paaugstinās dzimumhormonus saistošā globulīna līmenis un pazeminās brīvā estradiola un testosterona līmenis. Kaulu minerālā blīvuma rādītāji ir saistīti ar steroīdhormonu līmeni, īpaši ar brīvā estradiola līmeni. Testosterona deficīts rada kaulvielas zudumu un palielina lūzumu risku pacientiem. Insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 tieši inhibē dzimumhormonus saistošā globulīna sintēzi aknās. Kaulu minerālais blīvums mugurkaula skriemeļos ir līdzīgs jaunāka vecuma abu dzimumu pārstāvjiem, taču vīriešiem novecošanas procesā saglabājas augstāki kaulu minerālā blīvuma rādītāji. Citur, piemēram, augšstilba kaula kakliņā, kaulu minerālais blīvums abu dzimumu vecākiem pārstāvjiem saglabājas līdzīgs. [1; 14] Tomēr 30-60% gadījumu osteoporoze vīriešiem ir saistīta ar riska faktoriem (piemēram, smēķēšana, alkohola lietošana, hiperparatireoīdisms, hiperprolaktinēmija, hipotireoīdisms, hipertireoīdisms, Kušinga sindroms, akromegālija, eiropeīdā vai aziātu rase, malabsorbcijas sindromi, mieloma vai limfoma, hroniska aknu vai nieru slimība, osteoporoze ģimenes anamnēzē, neiroloģiski stāvokļi, D vitamīna deficīts). [1; 4]

Ārstēšana

Vīriešu osteoporozes ārstēšanai ir indicēti antiresorbtīvie medikamenti - alendronāts, risedronāts un zoledronskābe, kā arī anabolais medikaments teriparatīds [1; 4; 8] un duālas darbības medikaments stroncija ranelāts. [1; 9]

Vīriešiem ar osteoporozi, kurus ārstē ar antiandrogēniem, indicēta terapija arī ar denosumabu. [1; 8]

Ieguvumi pēc terapijas ar alendronātu vīriešiem ar osteoporozi ir līdzīgi kā sievietēm: palielinās KMB, samazinās skriemeļu, augšstilba kaula kakliņa un citu lūzumu biežums. [1; 10; 11] Alendronāts vairāk palielina KMB skriemeļos, mazāk efektīvi iedarbojas uz augšstilba kaula kakliņu. [1; 11] Alendronāts samazina osteoklastu darbību, tādējādi palielinot KMB. KMB samazināšanos novēro 6 mēnešus pēc alendronāta lietošanas pārtraukšanas. [1; 11; 12]

Medikamentiem, kas stimulē kaulveidi, ir potenciāls atjaunot skeleta veselumu pat pacientiem, kas zaudējuši ievērojamu daudzumu kaulvielas un kam ievērojami izmainīta skeleta mikroarhitektūra. [1; 5]

Teriparatīds ir rekombinants cilvēka parathormona N terminālais fragments, kas palielina kaulu masu un izturību. [1; 6] Teriparatīds šobrīd ir vienīgais anabolais medikaments osteoporozes ārstēšanai. Teriparatīds palielina KMB mugurkaula skriemeļos, ar nedaudz mazāku efektivitāti tas darbojas gūžās. [1; 7] Galvenās indikācijas osteoporozes ārstēšanai ar teriparatīdu vīriešiem ir smaga osteoporoze vai neapmierinošs antiresorbtīvās terapijas rezultāts. [1; 15] Teriparatīda darbība ir saistīta ar vairākiem darbības mehānismiem [1; 5]:

• šūnu līmenī tas palielina osteoblastu skaitu, mazina osteoblastu apoptozi un veicina kaulu izklājošo šūnu transformāciju osteoblastos;
• molekulārā līmenī parathormons samazina osteocītu sklerostīna produkciju, darbojoties kā endogēns Wnt signālkaskādes (veicina osteo-blastu diferenciāciju un aktivāciju) inhibitors;
• tieši stimulējot insulīnam līdzīgo augšanas faktoru-1 un citus kaulvielu stimulējošus augšanas faktorus, kas ir nepieciešami parathormonam tā anaboliskajai iedarbībai;
• stimulējot RANK liganda receptoru aktivatoru mediēto kaulu resorbciju, parathormons veicina kaula matricē absorbēto augšanas faktoru atbrīvošanu, tādējādi piedaloties skeleta anabolismā.

Teriparatīda klīniskais efekts vīriešiem ir līdzīgs kā sievietēm menopauzē. Pēc teriparatīda lietošanas pārtraukšanas anabolais efekts saglabājas vēl 1-2 gadus. [1; 6] Pierādīts, ka teriparatīda lietošana samazina skriemeļu lūzumu izplatību un neskriemeļu lūzumus. [1; 14] Bisfosfonātu pievienošana teriparatīdam nepalielina terapijas efektivitāti, tas pat var samazināt teriparatīda efektivitāti. [17] Biežākās teriparatīda blaknes ir reibonis, krampji kājās, maz izteikta un īslaicīga hiperkalciēmija un hiperkalciūrija. [1; 6]

Stroncija ranelāts ir duālas darbības pretosteoporozes medikaments, kas palielina osteoblastu replikāciju, diferencēšanos un aktivitāti, kā arī vecina osteoklastu apoptozi un kavē pre-osteoklastu pārvēršanos par osteoklastiem. [1] Tas ir Eiropas Zāļu aģentūras apstiprināts medikaments osteoporozes ārstēšanai sievietēm menopauzē un vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku. Stroncija ranelāts salīdzinošos pētījumos ar alendronātu vīriešiem KMB palielina efektīvāk. [1]

Tātad osteoporozes terapijā vīriešiem lieto perorāli lietojamos bisfosfonātus, piemēram, alendronātu vai risedronātu. Vīriešiem, kam ir bisfosfonātu/to dozēšanas režīma nepanesība un/vai kas nespēj 30-60 minūtes atrasties sēdus stāvoklī, ieteicams lietot intravenozi ievadāmus bisfosfonātus, piemēram, zoledronskābi, kas ir vienīgais intravenozi ievadāmais bisfosfonāts, kuram pierādīta efektivitāte lūzumu novēršanā vīriešiem. Vīriešiem ar osteoporozi vienādā mērā ar bisfosfonātiem var lietot arī s/c lietojamo denosumabu vai perorāli lietojamo stroncija ranelātu. Teriparatīds ieteicams vīriešiem ar smagas pakāpes osteoporozi vai pacientiem, kam iepriekšējais terapijas līdzeklis nav iedarbojies, piemēram, pēc gadu ilgas terapijas ar bisfosfonātiem diagnosticē lūzumu. [16]

Klīniskais gadījums

Pacients, dzimis 1950. gadā, pirmoreiz pie endokrinologa uz konsultācija RAKUS stacionāra "Gaiļezers" Ambulatorajā daļā 2009. gada martā ar jautājumu par iespējamas sekundāras osteoporozes iemesliem un osteoporozes terapiju.

Aprakstītais klīniskais gadījums rāda, ka, lietojot teriparatīdu pacientam ar smagas pakāpes osteoporozi un nelabvēlīgu slimības gaitu, iespējama gan KMB, gan pacienta vispārējā stāvokļa uzlabošanās.

Osteoporoze vīriešiem ir nepietiekami diagnosticēta un ārstēta slimība. Jāuzsver, ka Latvijā specifiskie osteoporozes medikamenti vīriešiem nekad nav bijuši kompensācijas zāļu sarakstā, kas ievērojami apgrūtina adekvātu slimības ārstēšanu pēc publicētajām vadlīnijām.

Anamnēzes dati

Pacientam no 33 līdz 59 gadu (šobrīd) vecumam bijuši 5 kaulu lūzumi: labā potīte 33 gadu vecumā, labā spieķa un elkoņa kaula lūzums pēc sadzīves traumas 39 gadu vecumā, trīs ribu lūzumi 54 gadu vecumā, labā augšdelma kaula lūzums pēc traumas 55 gadu vecumā, netraumatisks atkārtots labās potītes lūzums 55 gadu vecumā.

Izmeklējumi un terapija Liepājā

Pirmo osteodensitometriju (DXA) dr. Dace Andersone a/s "Liepājas metalurgs" MSD veica 2006. gada 18. janvārī, konstatēja osteoporozi pēc T skalas: L1 = -4,6 SD, L2 = -4,8 SD, L3 = -4,3 SD, L4 = -4,2 SD.

Tā kā pēdējos gados atkārtojas lūzumi un DXA ir pierādīta osteoporoze, pacientam sāk nespecifisku  pretosteoporozes terapiju ar alfakalcidiolu pa 0,25 µg 2 reizes dienā un kalcija karbonātu/holekalciferolu (Calcigran forte) 500 mg 2 reizes dienā. Tāda terapija izvēlēta tāpēc, ka specifisko pretosteoporozes terapiju vīriešiem valsts neapmaksā un pacients finansiāli to nevarēja atļauties.

Pacientam veiktas asins analīzes E. Gulbja laboratorijā. Rezultātus skat. 2. tabulā.

2006. gada martā pacients atzīmē sāpes mugurā pie fiziskas slodzes. Muguras sāpju dēļ veica divus rentgenogrāfiskus mugurkaula skriemeļu izmeklējumus Aizputes slimnīcā. Slēdziens: deformējoša spondiloze jostas skriemeļos un astes kaulā. Osteoporoze.

2006. gada jūnijā diferenciāldiagnostikas nolūkā pacientam veikta fibrogastroskopija Liepājas Reģionālajā slimnīcā; konstatē hronisku gastrītu ar prepilorām erozijām. Ureāzes tests negatīvs.

2006. gada 19. oktobrī, 9 mēnešus pēc iepriekšējā izmeklējuma, atkārtoti veica DXA. Konstatēta pasliktināšanās: L1 = -5,1 SD, L2 = -5,6 SD, L3 = -5,3 SD, L4 = -4,9 SD pēc T skalas. Slēdziens: kaulu minerālais blīvums atbilst osteoporozei un 9 mēnešos samazinājies par 15%! Tas varētu būt iemesls, kāpēc pacients atzīmē sāpes mugurā fiziskas slodzes laikā.

Pacientam rekomendēta terapija ar Fosavance 5600/70 pa 70 mg reizi nedēļā un kalcija karbonāts/holekalciferols pa tabletei 2 reizes dienā. Pacientam atkārtoti veica laboratoros izmeklējumus, to rezultātus skat. 2. tabulā.

2007. gada aprīlī, atkārtotā konsultācijā izskaidrojot situāciju, izdodas pacientu pārliecināt lietot specifiskos pretosteoporozes medikamentus. 2007. gada jūnijā atkārtotā vizītē pacients atzīmē nelielu stāvokļa uzlabošanos - sāpju intensitātes mazināšanos (3 mēnešus lietots Fosavance 5600/70).

2009. gada 20. janvārī veikta mugurkaulāja skriemeļu datortomogrāfija Liepājas Reģionālajā slimnīcā; konstatēta mugurkaula jostas daļas deformējoša spondiloze, spondiloartroze, sinistroskolioze, Th12 un L1 skriemeļu osteoporotisks lūzums ar fragmentu dislokāciju spinālā kanālā L1 līmenī, diska protrūzijas spinālajā kanālā L1-L2, L4-L5, L5-S1 līmenī.

2009. gada janvārī atkārtoti veikta DXA. Kopš iepriekšējā DXA izmeklējuma pagājuši 27 mēneši, kopš terapijas sākšanas ar Fosavance 5600/70 - 20 mēneši. DXA konstatē skriemeļu minerālā blīvuma izmaiņas: L1 = -5,6 SD, L2 = -4,2 SD, L3 = -5,7 SD, L4 = -5,8 SD pēc T skalas. Slēdziens: jostas skriemeļu minerālais blīvums atbilst osteoporozei, viszemākā mineralizācija L4 skriemelim -5,8 SD pēc T skalas. Kopš 2006. gada oktobra KMB bez dinamikas, bet L2 lūzuma dēļ tā blīvums relatīvi palielinājies par 15%, pārējo jostas skriemeļu blīvums samazinājies par 5%.

KMB 27 mēnešos būtiski nebija mainījies, bet to varētu skaidrot arī ar L2 skriemeļa lūzumu. Analizējot DXA kopumā, jāsecina, ka KMB samazinājies par 5%.

Izmeklējumi un terapija Rīgā

2009. gada martā pacients pirmo reizi ierodas uz konsultāciju pie endokrinologa dr. Ingvara Rasas. Pacienta vispārējais stāvoklis - mazkustīgs, pastāvīgi pārvietoties nevar, atbalsta 2 piederīgie, fiksējot aiz padusēm. Rekomendē izmeklēt sekundāras osteoporozes iemeslus un izvērtēt arī idiopātiskas osteoporozes iespējamību. Nepieciešams atkārtot laboratoros izmeklējumus un atkārtot fibrogastroskopiju (FGS). Ja FGS rezultāti būs bez būtiskas patoloģijas, tad atsākt Fosavance 5600/70 un kalcija karbonāta lietošanu. Ja būs norādes par kuņģa un barības vada patoloģiju, lemt par terapiju ar zolendronskābi intravenozi vai teriparatīdu s/c un kalcija karbonātu/holekalciferolu pa tabletei 2 reizes dienā. Ņemot vērā anamnēzes datus, pacienta vispārējo stāvokli, DXA izmeklējumu rezultātus, optimāla izvēle šajā gadījumā būtu teriparatīds s/c.

2009. gada martā FGS konstatē gastroduodenīta paasinājumu un čūlas rētu.

Pacients atzīmē, ka nespēj iegādāties pretosteoporozes medikamentus ilgstošai lietošanai.

2009. gada 12. maijā pacientam veikti laboratorie izmeklējumi, to rezultātus skat. 2. tabulā.

2009. gada 20. maijā atkārtota endokrinologa konsultācija RAKUS stacionāra "Gaiļezers" Ambulatorajā daļā. Diagnoze: smagas pakāpes idiopātiska osteoporoze ar atkārtotiem lūzumiem anamnēzē, osteoporoze pierādīta ar DXA. Nekonstatē sekundāras osteoporozes iemeslus.

Osteoporozes un tās izraisīto lūzumu riska faktors: samazināta ķermeņa masa (pacienta augums 162 cm, svars 57 kg). Terapijā rekomendēts kalcija karbonāts 500 mg pa tabletei 2 reizes dienā un alfakalcidiols pa 0,25 µg 2 reizes dienā vai kalcitriols 0,5 mg reizi dienā, apsvērt iespējas sākt teriparatīda lietošanu. Rekomendē kontrolēt: kalcija, parathormona, vitamīna 25(OH)D3 līmeni asinīs. 2009. gada jūnijā atkārtota dr. Ingvara Rasa konsultācija. Tā kā pacientam ir smagas pakāpes idiopātiska osteoporoze, atkārtoti lūzumi anamnēzē, KMB uzlabošanās pēc terapijas ar bisfosfonātiem ir nebūtiska, ieteikts 3 mēnešus lietot teriparatīdu (Forsteo) 20 mikrogramus s/c reizi dienā. Uzņēmums EliLilly nolemj palīdzēt pacientam un sagādāt teriparatīdu terapijas kursam. Pacients teriparatīdu lietoja apmēram 17 mēnešus. Paralēli turpināja lietot kalcija karbonātu pa tabletei 2 reizes dienā, holekalciferolu pa 2 pilieniem reizi dienā. Rekomendēts kontrolēt 25(OH)D3 vitamīna, kalcija un parathormona līmeni asinīs.

2009. gada 21. augustā veiktas asins analīzes E. Gulbja laboratorijā, rezultātus skat. 2. tabulā.

2009. gada 2. septembrī atkārtota konsultācija pie endokrinologa dr. Ingvara Rasas. Terapijas rezultātā izzudušas sāpes kājās un mugurā, palielinājies muskuļu spēks, pacientam fiziskās aktivitātes intensificējušās arī ikdienā. Pacients pārvietojas patstāvīgi bez mājinieku palīdzības. Terapijā turpina teriparatīdu pa 20 µg s/c reizi dienā vēl 3 mēnešus, kā arī kalcija karbonātu un holekalciferolu.

2010. gada 21. janvārī veikta DXA dinamikā. Kopš iepriekšējā izmeklējuma pagājuši 12 mēneši. Konstatētas skriemeļu minerālā blīvuma izmaiņas: L1 = -3,3 SD, L2 = -1,3 SD, L3 = -3,6 SD, L4 = -4,9 SD pēc T skalas. Slēdziens: jostas skriemeļu minerālais blīvums atbilst osteoporozei, izņemot L2, kura blīvums atbilst osteopēnijai. Kopš 2009. gada KMB pieaudzis par 20%. L2 skriemeļa blīvums pieaudzis par 38%. Augšstilba kaula kakliņa vidējais KMB rādītājs -3,7 SD. Slēdziens: kaulu minerālais blīvums atbilst osteoporozei, gūžas kakliņa minerālais blīvums -3,7 SD pēc T skalas, augšstilba kaula kakliņa proksimālo daļu blīvums -3,0 SD pēc T skalas. KMB kopš 2009. gada janvāra pieaudzis par 50%. Vislielākā novirze no normas ir L4 skriemelī, kur KMB -4,9 SD pēc T skalas. Augšstilba kaula kakliņa vidējais KMB -3,0 SD pēc T skalas.

2010. gada 2. oktobrī un 9. novembrī asins analīzes E. Gulbja laboratorijā, to rezultātus skat. 2. tabulā. Analīzēs izmaiņas nekonstatē.

2010. gada 17. novembrī endokrinologa konsultācija. Kopš 2009. gada janvāra pēc terapijas ar teriparatīdu 20 µg s/c reizi dienā 17 mēnešu garumā panākts kaulu minerālā blīvuma pieaugums par 50%! Ir gan subjektīvi, gan objektīvi uzlabojumi. Pēc terapijas ar holekalciferolu D vitamīna līmenis paaugstinājies, parathormona un kalcija līmenis ir normas robežās.

Tā kā pacientam nebija finansiālo resursu medikamentu iegādei, no bezmaksas paraugiem pacientam rekomendēta terapija ar risedronāta/holekalciferola/kalcija kombinētu medikamentu (Actonel Combi). Jāturpina periodiski kontrolēt kalcija, parathormona un vitamīna 25(OH)D3 līmenis asinīs.

2011. gada 11. maijā konsultācija pie endokrinologa dr. Ingvara Rasas. Rekomendē turpināt sākto terapiju. 2011. gada 2. septembrī veica DXA. Kopš iepriekšējā DXA izmeklējuma pagājuši 14 mēneši. Konstatētas šādas skriemeļu minerālā blīvuma izmaiņas: L1 = -4,6 SD, L2 = -2,9 SD, L3 = -3,6 SD, L4 = -4,2 SD pēc T skalas. Slēdziens: kaulu minerālais blīvums kopš 2010. gada janvāra samazinājies, visvairāk L2 skriemelim - par 15%. Visu jostas skriemeļu blīvums atbilst osteoporozei. Labā augšstilba kaula kakliņa minerālais blīvums kopš 2010. gada samazinājies par 1%, augšstilba kaula kakliņa proksimālās daļas blīvums par 2%. Kreisā augšstilba kaula kakliņa minerālais blīvums kopš 2010. gada pieaudzis par 3%, bet augšstilba kaula kakliņa proksimālās daļas blīvums samazinājies tikai par 2%. Kaulu minerālais blīvums joprojām atbilst osteoporozei.

Kaulu minerālais blīvums kopš 2010. gada nedaudz samazinājies (-7%), saglabājas osteoporotiski KMB rādītāji. 2011. gada 26. oktobrī veiktas atkārtotas asins analīzes E. Gulbja laboratorijā, to rezultātus skat. 2. tabulā.

2012. gada 14. martā konsultācija pie endokrinologa dr. Ingvara Rasas. Rekomendēts lietot tajā brīdī vislētāko bisfosfonātu saskaņā ar references cenām un holekalciferolu pilienos. 2012. gada 10. septembrī veica DXA dinamikā. Kopš iepriekšējā izmeklējuma pagājuši 12 mēneši. Izmeklējumā konstatēti šādi KMB mērījumi rezultāti: L1 = -4,8 SD, L2 = -3,7 SD, L3 = -4,6 SD, L4 = -4,5 SD pēc T skalas. Slēdziens: jostas skriemeļu minerālais blīvums atbilst osteoporozei, tas turpina samazināties. Kopš 2011. gada septembra L2 skriemelī tas samazinājies par 15%, pārējos jostas skriemeļos vidēji par 7%. Augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālā blīvuma vidējais rādītājs ir -3,8 SD. Slēdziens: kaulu minerālais blīvums kopš 2010. gada samazinājies par 7%, kopš 2011. gada labajā augšstilba kaula kakliņā tas samazinājies par 3%, augšstilba kaula proksimālajā daļā par 5%. Kreisā augšstilba kaula kakliņa minerālais blīvums kopš 2011. gada samazinājies par 1%, bet kreisā augšstilba kaula proksimālajā daļā par 2%. Visu DXA izmeklējumu rezultātus 2006.-2012. gadā skat. 11. attēlā.

7. septembrī veiktas asins analīzes E. Gulbja laboratorijā, to rezultātus skat. 2. tabulā. Tā kā 2012. gada 12. septembrī uz terapijas fona ar ģenērisko risedronātu (vislētākais ģenēriskais bisfosfonāts tajā brīdī) tiek konstatēts KMB samazinājums, sāk terapiju ar Fosavance 5600/70 pa 70 mg reizi nedēļā un turpina holekalciferola lietošanu pilienos. Pacients turpina novērošanos un ārstēšanos, ņemot vērā KMB samazinājumu, jāsāk terapija ar stroncija ranelātu tā duālās darbības dēļ. Visus ārstēšanas laikā lietotos medikamentus skat. 12. attēlā.