Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) — medikamentu grupa, kas neizbēgami ienākusi mūsu dzīvē gan reklāmu ietekmē, gan arī tāpēc, ka pašsaprotama un ikdienišķa ir cilvēka vēlme atbrīvoties no sāpēm, lai kāds būtu to iemesls. Ko gan mēs vēl nezinām par šo plaši izmantoto medikamentu grupu?! Rakstā centīšos uz šo jautājumu atbildēt.
Zināmie pamatpostulāti:
dažādiem NSPL atšķiras ķīmiskā uzbūve, bet terapeitiskā iedarbība ir līdzīga;
jau ilgi (apmēram 100 gadu) un ļoti plaši lietota preparātu grupa;
preparātu skaits ir milzīgs, viedokļi par blaknēm mainās, ir daudz pētījumu ar pretrunīgiem secinājumiem;
pieredze liecina, ka medikamentu iedarbība un blakusparādību izpausmes pacientiem atšķiras.
Problēmas aktualitāte
Pacientu skaits mūsdienu modernajā sabiedrībā, kas cieš no sāpēm, nebūt nemazinās, bet aizvien pieaug. Ir dati, ka 57% ASV iedzīvotāju regulāri lieto NSPL, sliktā ziņa — aptuveni 40% no šiem pacientiem līdztekus lieto divus NSPL.[1 ]
Būtiskākie riski, lietojot šos medikamentus:
3000—16 000 nāves gadījumu iemesls ir šo preparātu lietošana; [2 ; 3 ]
bieži tiek izrakstīti, neievērojot drošumu;[4 ]
labi zināmas blaknes ir gastrointestināli traucējumi;
retāki un mazāk zināmi blakus efekti saistībā ar nieru slimībām.
Tas viss notiek dinamiskajā un mainīgajā farmakoloģisko preparātu tirgū, kur ienāk gan jauni preparāti, gan jaunas medikamentu grupas. Un bieži ir tā, ka nav pētījumu datu, kā mainās preparāta X iedarbība, ja pacients lieto arī preparātu Y un Z.
Problēma slēpjas apstāklī, ka NSPL lieto vai nu polimorbīdi pacienti, vai arī ir akūtas situācijas, kad steidzami jāsāk terapija ar antiagregantiem vai antikoagulantiem, bet pacients ilgstoši lietojis NSPL.
Farmakoloģiskā iedarbība
Pavisam īsa atgādne par šīs grupas preparātu farmakoloģiskās iedarbības pamatprincipiem, ko māca farmakoloģijas kursā, bet kas ikdienā aizmirstas:
strauja preparāta uzsūkšanās kuņģa—zarnu traktā: maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 1—4 stundās;
liela saistītspēja ar olbaltumvielām (> 90%), tāpēc konkurē ar citiem medikamentiem;
metabolizējas aknās: piemēram, celekoksibs ir fermentu sistēmas CYP2C9 substrāts;
izdalās caur nierēm;
visās publikācijās atzīmēta mainīga atbildreakcija;
NSPL lietojami secīgi;
mazāk izteikts pretsāpju efekts, salīdzinot ar opioīdiem;
ir atšķirība starp NSPL grupas preparātiem pēc iedarbības efektivitātes uz iekaisuma procesiem, analgētisko efektu un pretdrudža ietekmi;
pretsāpju darbība — bloķē nevēlamo prostaglandīnu iedarbību;
pretdrudža (antipirētiska) darbība — bloķē prostaglandīna E2 ietekmi uz termoregulācijas centru;
pretiekaisuma darbība — kavē leikotriēnu un prostaglandīnu “kaskādi”.
Darbības mehānisms
Visu NSPL (klasifikāciju skat. 1. tabulā) darbības pamatā ir spēja bloķēt enzīmu ciklooksigenāzi (COX , COG ), kas nepieciešama prostaglandīnu E, F, I un tromboksānu sintēzei. Šā mehānisma atklāšanas svarīgumu apliecina 1982. gadā piešķirtā Nobela prēmija medicīnā trim izciliem zinātniekiem Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson un John R. Vane . Interesants ir fakts, ka prestižā prēmija angļu farmakologam Vane bija par aspirīna un angiotensīnu konvertējošo enzīmu mijiedarbību, bet abu zviedru zinātnieku ieguldījums vairāk saistīts tieši ar bioķīmiskajiem procesiem, kas notiek ar prostaglandīniem.
1. tabula
Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija
Nākamais kvalitatīvi svarīgais atklājums — 1991. gadā — ciklooksigenāzes izoenzīmu formas (skat. 2. tabulu): COX–1 orgānos un audos sintezē prostaglandīnus, kas pilda parastās funkcijas gļotādās, nierēs, trombocītos; arī COX–2 ir orgānos un audos, bet rada prostaglandīnus, kas uztur iekaisumu; savukārt COX–3 ir COX–2 izoforma un arī iesaistās iekaisuma procesos.
2. tabula
Ciklooksigenāzes: COX–1 un COX–2
NSPL blakusefekti
Izlaižot indikācijas un lietošanas īpatnības, kas nav šā raksta uzdevums, izvērstāk pievērsīšos iespējamajām blakusparādībām, kas var rasties, lietojot šos preparātus. Praktiski visas blaknes attīstās prostaglandīnu sintēzes nomākšanas rezultātā — tas ir kopīgais visai šai grupai. Tālāk gan kopīgā ir maz.
Vēl jāuzsver tas, ka, ilgstoši lietojot šo preparātu grupu, var veidoties gan fiziska atkarība no medikamentiem, gan psiholoģiska, reizēm pat grūti pateikt, kura atkarība ir lielāka un ļaunāka. Blaknes var būt ļoti dažādas, katrai preparātu grupai tās ir nedaudz specifiskas.
Salicilāti: hipersensitivitātes reakcija (gan vietēja rakstura, gan ar plašu izpausmi); kuņģa—zarnu trakta kairinājums — ļoti izteikts; inducē bronhiālo astmu; bērniem — Reja (Reye ) sindroms (vēsturiski); iepriekš minēto iemeslu dēļ mūsdienās praktiski vairs netiek lietoti.
Indoletiķskābes atvasinājumi: slikta panesība; pat nelielās devās izteikti kairina kuņģa—zarnu traktu; nieru darbības traucējumi līdz pat nieru mazspējas attīstībai.
Fenilpropionskābes atvasinājumi: blakusparādības mazāk izteiktas; laba panesība.
Feniletiķskābes atvasinājumi: 20% pacientu iespējami kuņģa—zarnu trakta darbības traucējumi; iespējama šķidruma aizture organismā; ir lielāka varbūtība, ka attīstīsies nefatāls miokarda infarkts.
Oksikāmu grupa: relatīvi laba panesība; tā kā divas trešdaļas šīs grupas medikamentu izdalās caur aknām, tad, samazinot devu, var lietot nieru slimību gadījumā.
Sulfonanilīdu grupa: relatīvi laba panesība; iespējama nelabvēlīga ietekme uz nierēm un aknām.
Koksibi: nelabvēlīga ietekme uz kardiovaskulāro sistēmu (biežāki koronārie notikumi, hipertensijas reakcijas ar grūti kontrolējamu spiediena paaugstināšanos); ir aizdomas par riska pakāpes pieaugumu attiecībā uz trombemboliskiem notikumiem; maz gastrointestinālo blakņu.
Blakusparādības pa orgānu sistēmām
Gastrointestinālās blakusparādības
Maz ir ārstu, kas praksē nebūtu redzējuši šīs kategorijas blaknes. Nav precīzu datu, cik bieži pacienti ar šādām sūdzībām devušies gan pie ģimenes ārsta, gan pēc neatliekamās palīdzības, tomēr šādu pacientu ir daudz. Kuras ir izplatītākās sūdzības un īpatnības?
Visbiežāk gastrointestināli traucējumi iespējami tieši pēc neselektīvo COX–2 preparātu lietošanas. Ieteicamā rīcība — izmantot preparātus, kam ir laba panesība un mazāk blakņu. Pētījumā, kur salīdzināta aceklofenaka, lornoksikāma un diklofenaka efektivitāte un drošums, secināts, ka aceklofenakam un lornoksikāmam retāk izpaužas gastrointestinālas blaknes. [5 ]
Blakusparādības var sadalīt divās apakšgrupās (lai gan iedalījums ir stipri nosacīts, nekad nav skaidrs, kā tas var beigties): maz bīstamu blakusparādību — dispeptiskas parādības, sūdzības par sliktu dūšu, reizēm arī vemšanu; blakusparādības, kas vērtējamas kā bīstamas un nopietnas: čūlas veidošanās, asiņošana, pat perforācija. Iespējami arī kolītu paasinājumi. Interesanti atzīmēt, ka 65% gadījumu pacienti, kam attīstījās kuņģa čūla, bija smēķētāji. [6 ]
Renālas blakusparādības
Nozīme ir gan pacienta vecumam (jo gados vecāks pacients, jo vairāk iespējama nieru darbības reducēšanās), gan arī NSPL lietošanas ilgumam. Kopumā var atzīmēt šādas izmaiņas:
akūta tubulāra nekroze — to gan novēro reti;
kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kas nekad ne par ko labu neliecina;
glomerulopātija — noris mazāk pamanāmi, bet sekas ir smagas;
šķidruma retence un elektrolītu disbalanss, kas īpaši jāņem vērā, ja pacientam jau ir hroniska sirds mazspēja.
Hipersensitīvas reakcijas
Labi redzamas un atpazīstamas, to biežums populācijā gan ir stipri mainīgs.
Nātrene, eritomatozi izsitumi, ādas nieze.
Vazomotrs rinīts, ja ir izslēgti citi iespējamie iemesli.
Astmas inducēšana, reta komplikācija, tomēr paturēt prātā šādu blakni vajadzētu.
Aknu blakusparādības
Šie blakusefekti ir smagi, norisinās ar spilgti izteiktu klīnisko ainu, tāpēc tos palaist garām (vai arī kļūdīties diagnosticējot) parasti nesanāk.
Hepatotoksiska iedarbība (zibens veida hepatīts), reta komplikācija, augsti letalitātes rādītāji.
Dzelte — reizēm var sagādāt grūtības diferenciāldiagnostikā, ja anamnēzi neievāc pietiekami kvalitatīvi.
Holestāze — retāk, tomēr arī šī komplikācija jāpieskaita smagām blaknēm.
Kardiovaskulāras blakusparādības
Parasti pirmais, kas nāk prātā, iedomājoties pacientus ar sirds—asinsvadu sistēmas patoloģiju, ir aspirīns (acetilsalicilskābe) un tā izmantojums gan primārajā, gan sekundārajā profilaksē pacientiem ar miokarda infarktu vai insultu. Taču nevajadzētu aizmirst, ka šis preparāts nav vienīgais, ko izraksta kardiologi. Pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļus kardioloģijā lieto arī vairāku citu slimību gadījumā.
Akūts perikardīts, arī pēcinfarkta perikardīts, kas parasti veidojas plašu Q (transmurālu) miokarda infarktu gadījumos. Ārstēšana ir simptomātiska, sāpju mazināšanai izmanto acetilsalicilskābi pieaugošā devā vai paracetamolu. NSPL vai kortikosteroīdi netiek rekomendēti, jo palielina miokarda ruptūras risku.
Dreslera sindroms (drudzis, leikocitoze, eksudatīvs perikardīts un/vai pleirīts) attīstās apmēram 4% infarkta slimnieku, parasti nedēļu līdz mēnesi pēc miokarda infarkta. Simptomātiskiem pacientiem terapijā izmanto acetilsalicilskābi vai NSPL. Parasti efektīvs ir īss prednizolona kurss.
Reimatoīdā artrīta izraisīts perikardīts. Parasti izpaužas pamatslimības paasinājuma gadījumos. Lieto acetilsalicilskābi lielās devās vai NSPL.
Acetilsalicilskābes miokarda infarkta un išēmiskā insulta preventīvās darbības pamatā ir medikamenta nelielu devuspēja selektīvi, spēcīgi un ilgstoši inhibēt trombocītu COX–1 receptorus. Konvencionālie NSPL (arī pretsāpju) trombocītu COX–1 receptorus inhibē tikai par 70—90%. Šāda inhibīcija ir nepietiekama trombocītu agregācijas adekvātai blokādei, tāpēc miokarda infarkta un išēmiskā insulta profilaksei izmanto tikai acetilsalicilskābi, nevis citus NSPL. Katrs praktizējošs ārsts pieredzējis situāciju, kad polimorbīdam, gados vecākam pacientam jāordinē ne vien aspirīns, bet arī NSPL ar pret-iekaisuma vai pretsāpju (jo abi šie sindromi nereti iet roku rokā) efektu.
Pacientiem, kas jau lieto aspirīnu un kam papildus ordinē NSPL, aspirīna lietošana nav jāpārtrauc, jo, kā iepriekš minēts, konvencionālie NSPL nevar aizstāt acetilsalicilskābes kardioprotektīvo efektu, tomēr katra pacienta risks, veidojot šādas medikamentu kombinācijas, jāizvērtē individuāli. Ikdienas praksē kardioloģiska profila pacientiem, kam akūtā periodā veikta trombolīze, pēc antiagregantu un/vai antikoagulantu lietošanas gastrointestinālās komplikācijas nav nekāds retums. Nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa pievienošana var šo risku krietni palielināt. Plaša Somijā veikta pētījuma dati par NSPL un kardiovaskulāro risku liecina, ka pacienta vecumam nav būtiskas nozīmes, taču attiecībā uz gastrointesinālo komplikāciju risku — nozīme ir.
Otra pacientu grupa, kam jāpievērš īpaša uzmanība, ja līdztekus izraksta acetilsalicilskābi un NSPL, ir pacienti, kas atkarīgi no alkohola. Iemesls tam ir alkohola spēja izraisīt sekundāru trombocitopātiju, bet, ja tam pievienojas arī aspirīns un NSPL, asiņošanas risks dramatiski pieaug. Kad deviņdesmitajos gados atklāja divas ciklooksigenāzes izoformas, sākās COX–2 inhibitoru ēra. Daudzi sajūsmināti runāja par uzvaru pār sāpēm. Literatūrā īpaši tika uzsvērts, ka COX–2 inhibitoriem ir daudz mazāk gastrointestinālo blakņu nekā COX–1 inhibitoriem. Kā pirmais selektīvais COX–2 inhibitors tika radīts celekoksibs, tad — rofekoksibs (kuru no apgrozījuma izņēma pēc plaša efektivitātes pētījuma publicēšanas, kur tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz kardiovaskulāriem notikumiem, jo palielinājās miokarda infarktu — arī ar letālu iznākumu — un išēmisko insultu attīstības biežums). Tika pierādīts, ka rofekoksibs veicina zema blīvuma lipoproteīnu un šūnu membrānu lipoproteīnu oksidatīvo modifikāciju un tādējādi sekmē aterosklerotisko pangu destabilizāciju un trombu veidošanos. Jau labu laiku zināmi dati no pētījumiem, kur salīdzināti rofekoksiba un citu jaunāku selektīvo COX–2 un neselektīvo COX inhibitoru kardiotoksicitātes mehānismi, secinot, ka to farmakoķīmiskā iedarbība atšķiras no rofekoksiba un tiem nav tik spēcīgas lipīdu peroksidāciju veicinošas ietekmes. [6 ] Šobrīd koksibu drošas lietošanas standarts ir šāds: šo preparātu ilgstoša lietošana ir droša tikai pacientiem ar zemu kardiovaskulāro notikumu riska pakāpi, bet, ja kardiovaskulāro notikumu riska pakāpe ir augsta, šie preparāti būtu lietojami tikai vismazākajās efektīvajās devās un tikai neilgi. [7 ] Pirms kāda laika publicēts arī pētījums, kur salīdzināta ļoti plaši lietoto preparātu (bezrecepšu un tamdēļ arī bieži pašārstēšanās nolūkos!) ibuprofēna un koksibu — celekoksiba un rofekoksiba — ilgstošas lietošanas ietekme uz kardiovaskulāro notikumu risku un konstatēts, ka celekoksiba un rofekoksiba ilgstoša lietošana, salīdzinot ar ibuprofēna ilgstošu lietošanu, kardiovaskulāro notikumu risku palielina attiecīgi trīs un sešas reizes (pielāgotā draudu attiecība 3,64 un 6,64). Tomēr, lietojot celekoksibu un rofekoksibu īslaicīgi, kardiovaskulāro notikumu risks nepieaug. [8 ]
Varētu teikt, ka vienotas un striktas pozīcijas par NSPL lietošanu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām pagaidām nav.
Nav pētījumu, kas apliecinātu kāda NSPL pārākumu attiecībā uz kardiovaskulāro drošumu, bet par atsevišķiem preparātiem (koksibi, diklofenaks, aceklofenaks) ir pētījumu dati, kas liecina, ka šie preparāti paaugstina kardiovaskulāro notikumu riska pakāpi. Tamdēļ veiktas izmaiņas šo preparātu oficiālajos zāļu aprakstos, norādot, kurām pacientu grupām šie preparāti kontrindicēti.
Piesardzīgi jārīkojas, ordinējot jaunās paaudzes selektīvos COX–2 inhibitorus (to lietošanu ierobežo arī finansiāli apstākļi). Ja kādā situācijā rodas īpaša nepieciešamība, tad nelielās devās īsu kursu veidā pieļaujama arī neselektīvo COX inhibitoru lietošana, taču vienmēr protonsūkņu inhibitoru piesegā, turklāt izvērtējot indikācijas un kontrindikācijas.
Tas īpaši svarīgi, ja pacientam ir akūtas kardiālas problēmas, jo šī pacientu kategorija bez acetilsalicilskābes lieto arī P2Y12 inhibitorus un/vai GPIIB/IIIA receptoru antagonistus. Pacientiem ar gastrointestinālām komplikācijām (čūla, asiņošana) anamnēzē vai neskaidra iemesla dēļ pazeminātu hemoglobīna līmeni nekādā ziņā nevar kombinēt acetilsalicilskābi un NSPL! Īsumā vēl par iespējamiem kardiovaskulārajiem blakusefektiem:
literatūrā minēta nekardiālas ģenēzes plaušu tūska, bet praksē praktiski nav sastopama;
aprakstīta situācija, kad NSPL lielās devās saistāmi ar nozīmīgāku trombožu risku;
reizēm neizskaidrojamas arteriālā asinsspiediena svārstības (īpaši pacientiem, kas lieto diurētiķus vai renīna—angiotensīna inhibitorus).
Medikamentu mijiedarbība
Medikamentu mijiedarbība, kas tiek definēta kā viena ārstnieciskā līdzekļa efekta modifikācija ar cita līdzekļa pretēju vai līdzīgu efektu (polifarmācija), laikam ir viens no modernās medicīnas lāstiem. Ir dati, ka 6,5%no medikamentu blaknēm ASV saistītas ar medikamentu mijiedarbību (0,2% no tām apdraud dzīvību).
Ar to sastopas visu specialitāšu ārsti, potenciālās mijiedarbības risku var novērot 17% ķirurģisko pacientu, 22% internās medicīnas klīnikā, 23% ambulatorajā medicīnā. Mijiedarbības iespējamie veidi:
piedevas jeb papildinošais efekts: 1 + 1 = 2;
sinerģiskais efekts: 1 + 1 > 2;
potencējošais efekts: 1 + 0 = 2;
antagonisms: 1 – 1 = 0
Mijiedarbības mehānismi
Farmakokinētiska mijiedarbība: uzsūkšanās, izkliede, biotransformācija, izvade.
Farmakodinamiska mijiedarbība: receptoru mijiedarbība, neirotransmiteru izdale/medikamentu transports, receptoru jutība, elektrolītu līdzsvars.
Fizioloģiska mijiedarbība.
Farmaceitiska mijiedarbība.
Mijiedarbība ar kardioloģiskiem preparātiem
Kombinācijā ar AKEI — antihipertensīvais efekts tiek vājināts.
Kombinācijā ar perorāliem antikoagulantiem — pieaug asiņošanas risks.
Kombinācijā ar diurētiķiem — samazinās diurētiskais efekts.
Kombinācijā ar bēta adrenoblokatoriem — samazinās antihipertensīvais efekts.
Antiagreganti — pieaug asiņošanas risks.
Kombinācijā ar sirds glikozīdiem — pastiprinās glikozīdu koncentrācija plazmā.
Blakņu mazināšanas iespējas
Ordinējot NSPL ilgstošai lietošanai, izmantot minimālās klīniski efektīvās devas. Devu palielinot, efektivitāte un iedarbības ilgums pieaugs tikai nedaudz.
Ievērot individuālu pieeju, ordinējot NSPL. Ir pacienti, kas labi panes šos preparātus un kam tāpēc nevajadzētu mainīt medikamentu.
Nav ieteicams kombinēt divus vai vairākus NSPL grupu preparātus. Blakņu iespējamība pieaugs ievērojami.
Ja parādās blaknes — jāpāriet uz selektīvajiem COX–2 inhibitoriem.
Lai mazinātu gastrointestinālo blakņu risku — aizsargterapija ar protonsūkņu inhibitoriem (omeprazols) vai sintētisko prostaglandīna E1 analogu (misoprostols).
Īpaši riska faktori pacientiem, kas lieto NSPL [7 ]
Vecums virs 65 gadiem.
Čūlas slimība anamnēzē.
Ilgstoša līdztekus GKS lietošana.
Līdztekus aspirīna ordinēšana.
Līdztekus antikoagulantu ordinēšana.
Noslēgumā
Ārstam, pirms viņš izraksta recepti vai rekomendē kādu NSPL, jāzina, kādus medikamentus pacients ir lietojis, lieto un lietos sāpju gadījumā, arī pacients noteikti jābrīdina par iespējamajām komplikācijām. Pacienti tic reklāmām! Ja reklamē, ka viena tablete atbrīvos no sāpēm un izārstēs, tad kāpēc to nenopirkt un neizdzert?! Viena tablete, iespējams, neko ļaunu vēl nenodarīs, bet, ja tas kļūst par ieradumu, sekas ilgi vairs nav jāgaida. Vēl pirms šīs grupas preparātu ieteikšanas noteikti jādomā, cik ilgs būs terapijas kurss.
Secinājums
Pacientiem, kas jau lieto aspirīnu un kam papildus ordinē NSPL, aspirīna lietošana nav jāpārtrauc, tomēr katra pacienta risks, veidojot šādas zāļu kombinācijas, jāvērtē individuāli.
Īpaša uzmanība jāvelta pacientiem, kas atkarīgi no alkohola un līdztekus lieto acetilsalicilskābi un NSPL. Šādiem pacientiem asiņošanas risks dramatiski pieaug.
Pašreizējais koksibu drošas lietošanas standarts: šo preparātu ilgstoša lietošana ir droša tikai pacientiem ar zemu kardiovaskulāro notikumu riska pakāpi; ja kardiovaskulāro notikumu riska pakāpe ir augsta, šie preparāti būtu lietojami tikai vismazākajās efektīvajās devās un tikai neilgu laiku.
Lietojot neselektīvos COX inhibitorus, vienmēr jālieto protonu sūkņu inhibitori, rūpīgi jāizvērtē visas indikācijas un kontrindikācijas.
