Mūsdienīga psoriāzes ārstēšana

Pierādīts, ka slimības uzliesmojumus veicina daudzi lokāli un sistēmiski faktori, taču tiek veikti pētījumi, lai labāk izprastu tās attīstības mehānismus un mērķtiecīgāk plānotu terapiju.

Epidemioloģija

Psoriāze skar 2—3 % (> 125 miljonus) pasaules iedzīvotāju, tās izplatība bieži tiek saistīta ar ģeogrāfisko lokalizāciju. PVO dati rāda, ka tās izplatība variē: zemākā izplatība ir Āzijas un dažās Āfrikas valstīs, augstākā — Skandināvijas un Kaukāza valstīs. Attīstītajās valstīs psoriāzes izplatība ir 1,5—5 % valsts iedzīvotāju. [1] Psoriāze ir viena no biežākajām hroniskajām ādas slimībām arī Latvijā, provizoriski tā varētu būt 23 000—46 000 iedzīvotāju.

Psoriāze skar vīriešus un sievietes neatkarīgi no etniskās piederības un visos vecumos, tomēr biežāk izpaužas 18—39 gadu vecumā vai pēc 50 gadu vecuma, pirmās psoriāzes izpausmes ~⅓ pacientu parādās vecumā līdz 20 gadiem. [2]

Histoloģija

Psoriāzes pacientu epidermā paātrināti dalās šūnas, tāpēc nepareizi pārragojas keratinocīti un attīstās citas klīniskās izpausmes. Paātrināta šūnu dalīšanās ir atbildreakcija uz imūnsistēmas reakciju, ko pavada izteikts iekaisuma komponents, izmainīta keratinocītu proliferācija un diferenciācija. Patohistoloģiski psoriāzes gadījumā tiek konstatēta akantoze (epidermas dzeloņainā slāņa hiperplāzija), kas klāta ar iekaisuma infiltrātiem, kuru veido dermas dendrītiskās šūnas, makrofāgi, T šūnas un neitorfilie leikocīti. Var novērot arī neovaskularizāciju. [3]

Patoģenēze

Skaidrs ir tas, ka psoriāzes attīstībā liela nozīme ir ādas antigēnu prezentējošām dendrītiskajām šūnām (Langerhansa šūnām), kas atrodas ādas dzeloņainajā slānī (stratum spinosus), tomēr to aktivācijas mehānismi līdz galam nav skaidri. Izteiktas vairākas hipotēzes, un viena no tām ir antibakteriālo peptīdu (AMP) atpazīšana. Šos peptīdus kā atbildreakciju uz šūnas bojājumu izdala keratinocīti, kas pārmērīgā koncentrācijā atrodami psoriāzes pacientiem. Šie peptīdi darbojas kā imūnsistēmas reakcijas palaidēji. [4]

Lai gan dendrītisko šūnu aktivācija nav līdz galam izprasta, ir skaidrs, ka tālākajos procesos tiek aktivēti T limfocīti (Th1 un Th17), kas vairojas ādā. Imūnsistēmas reakcijas rezultātā izdalās tādi citokīni kā TNFα, IL–23 un IL–12, no kuriem divi pēdējie stimulē T limfocītu (Th1 un Th17) apakšgrupu proliferāciju un diferenciāciju. Th17 izdalītie citokīni (IL–17, IL–21, IL–22) kopā ar vairākiem paralēliem mehānismiem veicina keratinocītu aktivāciju un tālāku proliferāciju epidermā. [5; 6]

Klīniskās izpausmes

Klasiski visizplatītākajai psoriāzei (psoriasis vulgaris) raksturīgās pazīmes ir eritematoza papula ar skaidri izteiktām robežām un sudrabaini baltām zvīņām. Tās ir asi norobežotas, retāk klāj gandrīz visas ķermeņa virsmas vai redzamas daudzas mazas, plaši izplatītas papulas. Detalizētāk par psoriāzes veidiem un tām raksturīgajām īpašībām skatīt 1. tabulā. [7; 8]

Diagnostika

Psoriāzi galvenokārt diagnosticē klīniski, novēro:

• raksturīgās lokalizācijas vietas,
• Aušpica simptomu — punktveida asiņošanu pēc zvīņu noņemšanas,
• nagu bojājumu — punktveida iedobumus.

Pacientiem ar atipisku psoriāzes lokalizāciju, klīnisko ainu vai gadījumos, kad terapija nav bijusi efektīva, tiek ņemta skartā reģiona ādas biopsija. [8] Klīniski novērtēt psoriāzes smaguma gaitu palīdz skalas: skartā bojājuma laukuma apmērs (BSA), psoriāzes bojājuma laukuma un smaguma indekss (PASI), dermatoloģiskās dzīves kvalitātes indekss (DLQI).

Skartā bojājuma laukums

(BSA: body surface area)

Viena no biežākajām metodēm psoriāzes bojājuma apmēra izvērtēšanai ir BSA skala, kas savulaik atvasināta no apdeguma laukuma noteikšanas. Par pamatprincipu kalpo “devītnieka likums”, pēc kura katrai ķermeņa daļai ir noteikta procentuālā attiecība no kopējā virsmas laukuma jeb:

• viena kāja (priekšpuse, mugurpuse) — 18 %,
• viduklis — 36 %,
• galva — 9 %,
• viens augšdelms (priekšpuse, mugurpuse) — 1 %,
• dzimumorgāni — 1 %.

Šā laukuma noteikšanai var izmantot arī pacienta plaukstu, kas atbilst ~ 1 % no ķermeņa laukuma. [9]

Psoriāzes bojājuma laukuma un smaguma indekss

(PASI: psoriasis area severity index)

Kopš 1978. gada psoriāzes izvērtēšanai, lai noteiktu tās smaguma gaitu un ārstēšanas efektu, lieto PASI. Ar šo indeksu novērtē ādu četrās ķermeņa daļās: galva (G) —10 %, rokas (R) — 20 %, viduklis (V) — 30 % un kājas (K) — 40 %.

Pēc virsmas laukuma bojājuma procentos var noteikt skaitlisko vērtību: 0. pakāpe (0 %), 1. pakāpe (0—9 %), 2. pakāpe (10—29 %), 3. pakāpe (30—49 %), 4. pakāpe (50—69 %), 5. pakāpe (70—89 %) vai 6. pakāpe (90—100 %).

Trīs pazīmes — eritēma, infiltrācija un deskvamācija — katrai no četrām ķermeņa ādas daļām tiek noteiktas piecu punktu skalā: 0 — simptomu nav, 1 — viegli simptomi, 2 — vidēji simptomi, 3 — smagi simptomi, 4 — ļoti smagi simptomi.

Šo trīs klīnisko simptomu izteiktības summu aprēķina katrai ķermeņa daļai atsevišķi, reizina ar skartā laukuma pakāpes lielumu un vēlreiz reizina ar attiecīgās ķermeņa daļas svaru (0,1 — galvai, 0,2 — rokām, 0,3 — viduklim, 0,4 — kājām) pēc PASI formulas: PASI = 0,1 × (EG + IG + DG) × AG + 0,2 × (ER + IR + DR) × AR + 0,3 × (EV + IV + DV) × AV + 0,4 × (EK + IK+ DK) × AK, kur: A = skartais bojājuma laukums, E = eritēma, I = infiltrācija, D = deskvamācija. Iegūtā vērtība ir no 0 līdz 72 (attēls). [9]

Vidēji smagas un smagas gaitas psoriāzes klīniskajās vadlīnijās Latvijā norādītie PASI un BSA rādītāji psoriāzes smaguma gaitas izvērtēšanai:

• viegla līdz vidēji smaga forma: BSA < 10 % vai PASI < 10;
• vidēji smaga forma: BSA > 10 % vai PASI > 10;
• vidēji smaga līdz smaga forma: BSA > 10 % vai PASI 10—20. Šai formai pieskaita arī “grūti ārstējamos ādas rajonus” (piemēram, palmoplantārajā lokalizācijā) ar stipru ādas sabiezējumu un BSA < 10 %;
• smaga forma: BSA > 20 % vai PASI > 20. Šīs formas gadījumā jāņem vērā arī nozīmīgi īpašas lokalizācijas bojājumi ar stipru sabiezējumu, BSA > 10 %. [8]

Psoriāzes pētījumos kā ārstēšanas efektivitātes mērķa kritēriju lieto apzīmējumus PASI 75 un PASI 90. Tas apraksta, par cik procentiem ir PASI indeksa kritums pēc ārstēšanas, salīdzinot ar izejas datiem. Piemēram, ja pacienta PASI indekss pirms ārstēšanas bija 20 un pēc ārstēšanas tas ir 5, tad rādītājs būs PASI 75.

Dermatoloģiskās dzīves kvalitātes indekss

(DLQI: dermatology life quality index)

Šo rīku dermatoloģijā sāka izmantot 1994. gadā, un to uzskata par pirmo dzīves kvalitātes mērskalu dermatoloģijā. Ārstēšanas indikācijas, mērķus un iznākumu ar šīs skalas palīdzību izvērtē no pacienta viedokļa.

Pacientam jāatbild uz desmit jautājumiem, izvēloties vienu no piedāvātajām atbildēm. DLQI vērtējums ir no 0 līdz 5 punktiem un ļauj spriest par to, cik izteikti ādas bojājums ietekmējis pacienta ikdienas dzīvi. [11]

Ārstēšana

Tiek uzskatīts, ka psoriāze ir vislabāk ārstējamā cilvēka autoimūnā slimība. Klīnisks uzlabojums var būt pat 90 % no pacientiem, kas lieto tādus jaunākās paaudzes medikamentus kā selektīvie IL–17, IL–23 blokatori. [12]

Pamata terapija vērsta uz ādas funkcionālo īpašību atjaunošanu, respektīvi, lipīdu—ūdens barjeras sakārtošanu.

Lokālo terapiju izvēlas samērīgi slimības stadijai un izmanto šādus līdzekļus:

• bezmedikamentu pamatformas (krēmi, ziedes u.c.),
• aktīvās vielas, kas pievienotas pamatformām: 3—10 % salicilskābe, sērs, urīnviela, kas atbilstīgi savai darbībai veic noteiktu funkciju.

Ņemot vērā psoriātiskas ādas īpatnības, svarīgi ir ādu mitrināt, tādējādi samazinot ādas niezi, kairināmību un keratinocītu diferenciācijas traucējumus.

Medikamentoza terapija

Pacientiem ar vidēji smagu vai smagu psoriāzi tiek sākta sistēmiska terapija. Pie konvencionālās sistēmiskās terapijas pieder tādi medikamenti kā ciklosporīns, metotreksāts, acitretīns, izmanto arī šaura spektra ultravioletā B starojuma fototerapiju vai fotoķīmijterapiju (PUVA).

Pacientiem, kam sistēmiska terapija ar ciklosporīnu A, sintētiskajiem retinoīdiem, metotreksātu un fototerapiju nav bijusi efektīva vai ir kontrindicēta, vai ir tās nepanesība, tiek plānota terapija ar bioloģiskajiem medikamentiem. Biežāk izmantotie bioloģiskie medikamenti psoriāzes gadījumā (2. tabula):

• citokīna TNFα blokatori (etanercepts, infliksimabs, adalimumabs),
• interleikīna 17A inhibitori (sekukinumabs, iksekizumabs, brodalumabs),
• anti IL–12 un IL–23 citokīnu terapijas līdzekļi (ustekinumabs, guselkumabs, tildrakizumabs, risankizumabs). [8]

IL–17 inhibitori

IL–17 ir citokīnu grupa, kas sastāv no sešām daļām (IL–17 no A līdz F). IL–17A var pastāvēt kā divas IL–17A ķēdes homodimēra formā vai heterodimēra formā ar IL–17F. IL–17 ir būtiska loma imūnmediēto iekaisuma slimību patoģenēzē, t.sk. psoriāzes. Psoriāzes patoģenēzē īpaša loma ir IL–17A, IL–17C un IL–17F. Kad IL–17 pārlieku aktivējas, caur mērķa šūnām (keratinocītiem, neitrofilajiem leikocītiem, endotēlija šūnām, fibroblastiem u.c.) tiek stimulēti antibakteriālie peptīdi, hemokīni un proinflamatorie un proliferatīvie citokīni, kas izraisa audu iekaisumu un kaulu remodulāciju. [13]

Uz IL–17 un tā receptoriem iedarbojas trīs mērķpreparāti: sekukinumabs, iksekizumabs un brodalumabs. Sekukinumabs neitralizē IL–17A frakciju. Tā lietošanu sāk ar 300 mg katru nedēļu, lieto piecas nedēļas pēc kārtas. Tad 300 mg katru mēnesi ievada subkutānu (s/c) injekciju veidā. Iksekizumaba darbības mehānisms sakrīt ar sekukinumaba mehānismu, tomēr atšķiras devas: iksekizumaba vienreizējā sākuma deva ir 160 mg, pēc 2 nedēļām 80 mg, tad nākamās piecas 80 mg devas ik pēc divām nedēļām. Pēc tam 80 mg devu injicē katru ceturto nedēļu. Injekcijas tiek veiktas s/c.

Savukārt brodalumaba darbības mehānisms tēmēts uz receptora inhibēšanu, kā arī uz IL–17, IL–17A/F, IL–17F, IL–17E. Devas attiecīgi sākas ar 210 mg katru nedēļu — trīs devas, tad 210 mg katru otro nedēļu s/c. [14]

IL–23 inhibitors

Patoģenēzes aprakstā jau minēts IL–23, kam ir būtiska loma Th šūnu aktivācijā, tātad psoriāzes attīstības posmā, kad tiek stimulēta proliferācija, diferenciācija un Th17, un t.s. innate imūnās šūnas, kas ir galvenais resurss dažādu pro–iekaisuma citokīnu izdalē. Pats IL–23 sastāv no divām apakšvienībām — p19 un p40 — un kā atbildreakcija uz eksogēniem un endogēniem stresa stimuliem izdalās no dendrītiskajām šūnām un makrofāgiem, kas ir audos. IL–23 inhibitori psoriāzes ārstēšanai: ustekinumabs, guselkumabs, tildrakizumabs, risankizumabs.

Viens no ilgāk lietotajiem senākajiem bioloģiskajiem medikamentiem uzreiz pēc TNFα inhibitoriem bija ustekinumabs, monoklonāla antiviela, kas tieši inaktivē p40 apakšvienību. Tomēr p40 apakšvienība nav unikāla, bet daļa no IL–12, kas ir daļa no mehānisma, kurš iesaistīts naivo T šūnu diferencēšanā par Th1 šūnām. Ustekinumaba devas izvēle tiešā veidā saistīta ar svaru, izšķir divus devu veidus: 45 mg un 90 mg (attiecīgi līdz 100 kg un virs 100 kg). [15]

Ņemot vērā ustekinumaba plašo darbību, tiek strādāts pie šaurāka spektra bioloģiskajiem preparātiem. Šobrīd ir trīs cilvēka monoklonālo antivielu preparāti, kas specifiski saistās pie p19: guselkumabs, tildrakizumabs un risankizumabs. Guselkumabs ir licencēts psoriāzes ārstēšanai un uzrāda labus rezultātus salīdzinājumā ar adalimumabu: 85,1 % pacientu sasniedz PASI 75 un 73,3 % PASI 90. Pie IL–23 inhibitoriem pieskaita arī guselkumabu, kas saista p19 apakšvienību.

Savukārt tildrakizumabs tika salīdzināts ar etanerceptu. Tika konstatēts, ka 16. un 28. nedēļā tildrakizumabs rāda 74 % PASI 75 un 52 % PASI 90. [16]

Arī risankizumabs pieder pie humanizēta imūnglobulīna G1 (IgG1) monoklonālajām antivielām, kas selektīvi un ļoti saderīgi saistās pie cilvēka citokīna IL–23 apakšvienības p19. Risankizumaba iedarbības rezultātā tiek bloķēta IL–23 apakšvienības darbība, tādējādi kavējot psoriāzes attīstību. [17; 18]

Vairākos nejaušinātos, divkārt maskētos 3. fāzes pētījumos risankizumaba lietošana tika salīdzināta ar placebo lietotāju grupu un pacientiem (ar vidēji smagu un smagu psoriāzi), kuri lieto ustekinumabu (inhibē IL–12 un IL–23, saistoties pie apakšvienības p40). Rezultātā risankizumabs rāda labāku efektu, salīdzinot gan ar placebo, gan ustekinumaba lietotāju grupu. Tas attiecas gan uz vidēji smagu, gan smagu psoriāzi. [19]

Pētījumā IMMvent salīdzināja risankizumabu un adalimumabu pacientiem (n = 605, kas sadalīti pēc nejaušības principa: 301 risankizumaba grupā, 304 — adalimumaba). Pētījuma rezultāti rāda, ka “tīrs” vai “gandrīz tīrs” (sPGA) ir 83,7 % risankizumaba grupā un tikai 60,2 % adalimumaba grupā. PASI 90 efektivitāti, lietojot risankizumabu, sasniedza 72 % pacientu, bet, lietojot adalimumabu, — 47 %. [20]

Šim medikamentam pētījumos, salīdzinot ar placebo, aprakstīta arī pozitīva ietekme uz psoriātiskā artrīta ārstēšanu un Krona slimības pacientiem. [21] Vidēji smagas un smagas psoriāzes gadījumā medikamentu lieto 0. un 4. nedēļā, pēc tam ik pēc 12 nedēļām, tādējādi tā lietošana pacientiem ir vieglāka un tiek sekmēta līdzestība.

Noslēgumā

Lai gan psoriāzes etioloģija un patoģenēze nav līdz galam skaidra, tomēr zināmie šīs slimības attīstības punkti ļauj ārstēt mērķtiecīgi, patoģenētiski un simptomātiski. Tā kā psoriāzes formu ir daudz un tās ir dažādas — gan ādas, gan ar locītavu iesaisti, tad svarīgi ir diagnozi precīzi un pareizi noteikt pie dermatovenerologa. Izmantojot jaunākos bioloģiskos medikamentus, psoriāze ir labi kontrolējama autoimūnā slimība.

KOPSAVILKUMS

• Psoriāzes pacientu epidermā paātrināti dalās šūnas, tāpēc nepareizi pārragojas keratinocīti un attīstās citas klīniskās izpausmes.
• Paātrināta šūnu dalīšanās ir atbildreakcija uz imūnsistēmas reakciju, ko pavada izteikts iekaisuma komponents, izmainīta keratinocītu proliferācija un diferenciācija.
• Klīniski novērtēt psoriāzes smaguma gaitu palīdz vairākas izvērtējuma skalas: BSA, PASI, DLQI.
• Tiek uzskatīts, ka psoriāze ir vislabāk ārstējamā cilvēka autoimūnā slimība. Klīnisks uzlabojums var būt pat 90 % no pacientiem, kas lieto jaunākās paaudzes medikamentus.