Mirdzaritmijas riska faktoru izvērtēšana un ārstēšanas iespējas

Aktualitāte

Šo rakstu gribētu sākt ar iepriekšējā rak-sta pēdējo rindkopu: "Turpinājumā noteikti būtu jārunā par trombemboliju profilaksi pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu (PM), kas ir ne mazāk svarīga. Pašreiz vēl nebūt netiek izmantotas visas jaunākās trombembolijas riska faktoru novērtēšanas metodes, līdz ar to pacienti nesaņem atbilstīgu antikoagulantu terapiju."

Gribam to vai ne, bet nopietnas pārmaiņas vadlīnijās un speciālistu viedokļos par antikoagulantu terapiju un arī izvēli starp katetrablāciju un antiaritmisko farmakoterapiju PM ār-stēšanā skan arvien skaļāk. Vēl publikācijās un konferenču runās izmanto apzīmējumu "jaunie perorālie antikoagulanti" (JPOAK), bet domāju, ka pēc pavisam neilga laika šie preparāti kļūs par rutīnas preparātiem ilgstošā profilaktiskā terapijā trombožu novēršanai. Arī katetrablācija jau nav vairs uzskatāma par ekskluzīvu procedūru vai kā izmisuma soli PM ārstēšanā, bet gan jāpieņem kā standarta terapijas metode lēkmjveida PM gadījumos. 

Insulti, kuru cēlonis saistāms ar mirdzaritmiju, ir 6-24% gadījumu no visiem išēmiskajiem insultiem. [1] Aptuveni 3-11% šo pacientu ir strukturāli normāla sirds. [2] Eiropas Savienībā apmēram 4,5 miljoni cilvēku slimo ar PM, bet ASV - 2,2 miljoni cilvēku. [3; 4]

Cilvēkiem varbūtība saslimt ar PM pieaug ar katru nodzīvoto dzīves gadu. [5] Prevalence starp indivīdiem, kas vecāki par 80 gadiem, ir 8%. [6] Attīstītajās valstīs nākamajos 50 gados pacientu skaits ar PM pieaugs, jo pagarinās dzīves ilgums un ir vairāk veco pacientu. [7]

Šie ir arī galvenie iemesli, kuru dēļ svarīgi noskaidrot, cik liela iespējamība pacientiem ar PM dzīves laikā ciest no trombembolijas un līdz ar to pārciest smadzeņu insultu, plaušu vai perifērās asinsrites trombembolijas epizodes. Nevienam speciālistam vairs nav šaubu par antikoagulantu terapijas nepieciešamību.

Līdz šim viss bija samērā vienkārši - jau vairāk nekā 50 gadu bija tikai viens preparāts perorālai ilgstošai lietošanai - K vitamīna antagonists varfarīns. Preparāts it kā jau labi zināms un pazīstams, bet ar daudzām problēmām praktiskajā izmantojumā - devas lielums jāpielāgo individuāli, kas saistāms ar ģenētisko polimorfismu, ir mijiedarbība gan ar K vitamīnu saturošiem produktiem, gan ar dažādiem medikamentiem. Tāpēc nepieciešama regulāra starptautiskās normalizētās proporcijas (INR) laboratora kontrole. Tas prasa ārsta laiku, lai izskaidrotu pacientam, cik svarīga ir līdz-esība, lietojot šo medikamentu. Praksē nereti gadās pacienti, ko hospitalizē ar gremošanas sistēmas asiņošanu varfarīna nekontrolētas lietošanas fonā, kad INR ir pat 12!

Priekškambaru mirdzēšanas antitrombotiskā ārstēšana

PM liecina par paaugstinātu riska līmeni arteriālai trombembolijai. Ir atšķirīgi dati par insultu rašanās biežumu: gadījumos, kad ir sirds vārstuļu reimatiska rakstura bojājumi, insulta iespējamība gada laikā ir 17%, bet "nereimatiskas" jeb nevalvulāras ģenēzes PM gadījumos gados vecākiem pacientiem - 5-7%. Insulta risks pieaug līdz ar šādiem predisponējošiem faktoriem:

• vecums (īpaši vairāk nekā 75 gadi);
• arteriālā hipertensija (īpaši, ja sistoliskais spiediens ir augstāks par 160 mmHg un vecums virs 65 gadiem);
• agrāk jau pārciesti pārejoši smadzeņu asinsrites traucējumi un/vai insults;
• klīniskas vai ehokardiogrāfiskas sastrēguma sirds mazspējas pazīmes (kreisā ātrija un kreisā kambara dilatācija, īpaši, ja kambara izsviedes frakcija ir zem 25%);
• cukura diabēts (īpaši vecumā virs 65 gadiem); vairogdziedzera disfunkcija, arī subklīniskās formas;
• koronārā sirds slimība ar klīniskām izpausmēm (un iespējams, ka jebkura sirds slimība ar strukturāliem bojājumiem);
• mitrālā stenoze;
• mākslīgie sirds vārstuļi;
• iespējams, arī dzimums - predisponētākas ir sievietes.

Kā iemeslus paaugstinātam riskam, lai būtu trombemboliskas komplikācijas PMgadījumā, min apstākli, ka kreisā priekškambara disfunkcijas dēļ un jo sevišķi kreisajā austiņā notiek trombu veidošanās. Kā izvēles metode, lai konstatētu trombus ātrijā vai mikrotrombus (piemēram, "sniega vētras" fenomenu), tiek uzskatīta transezofageālā ehokardiogrāfija (TE EhoKG), kuras jutīgums un specifiskums ir attiecīgi 92% un 98%.Trombu rašanās galvenie mehānismi atbilst jau Virhova izvirzītajiem postulātiem:

• palēnināta plūsma;
• endotēlija disfunkcija;
• hiperkoagulācija.

Ir virkne anatomisko īpatnību kreisāātrija austiņā, kas sekmē trombu veidošanos: šaura konusveida forma, iekšējās virsmas nelīdzenums, jo ir mm. pectinati un trabekulas. Kreisā ātrija austiņas formas un izmēri ir variabli, 55% gadījumu ir divi lūmeni, vidējais tilpums 5,2 ml, izejas atveres diametrs 15-27 mm. Ar simpatiskās un parasimpatiskās nervu sistēmas inervācijas palīdzību tiek regulēts spiediens ātrijos un izdalās nātrijurētiskais peptīds. Ilgstošas PM gadījumā kreisā ātrija austiņas izmēri pieaug, notiek fibroze un endokarda sabiezēšana. Trombembolijas avots nevalvulāru PM gadījumā 90% atrodams tieši šeit. Ap 50% pacientu ar vārstuļu bojājumiem diagnosticē trombus kreisā ātrija austiņā. Kontraktīlo spēju samazināšanās var izsaukt trombu veidošanos arī pacientiem ar sinusa ritmu.

Lai arī paradoksāli, bet pacientiem pirms 65 gadu vecuma ar idiopātisku PM, kuriem nav predisponējošu faktoru, insulta iespējamības biežums ir relatīvi zems (1% gadā un mazāk).

Vārstuļu bojājuma gadījumā un jo sevišķi tad, ja ir mitrālā stenoze un implantētas māk-slīgās vārstules, antikoagulantu terapija noteikti nepieciešama intensīvāka. [8]

Antitrombotiskā terapija pēc sinusa ritma atjaunošanas

Kā aksioma ir fakts, ka bez iepriekšējas per-orālo antikoagulantu (POAK) lietošanas veikt kardioversiju (kā elektrisko, tā farmakoloģisko) situācijās, ja PM paroksizms ir ilgāk par 48 stundām, nedrīkst. Tas saistīts ar arteriālo trombemboliju rašanās risku, insultu rašanās biežums var pārsniegt pat 3%. Tāpēc, ja PM paroksizms ilgst vairāk par 48 stundām vai arī tā sākums nav identificējams un ir plānota sinusa ritma atjaunošana, POAK lietošana ir obligāta. Primārās aprūpes speciālisti pacientus ar ieilgušiem paroksizmiem nereti nosūta uz stacionāru, bet tas bieži vien izraisa pacientu neapmierinātību, jo veikt kardioversiju nedrīkst un atrasties stacionārā tikai tādēļ, lai varfarīna lietošanas dēļ noregulētu INR rādītāju, arī nav nepieciešams. 

POAK terapija ir nepieciešama, jo PM izsauc mehānisku stāzi priekškambaros, līdz ar to ir risks, ka intrakardiāli veidosies trombi un iespējama embolizācija. 

Insulta un trombembolijas risks nav atkarīgs no kardioversijas metodes. Ja PM ieilgst, iespēja medikamentozi atjaunot sinusa ritmu samazinās, taču elektriskā kardioversija (EKV) joprojām tiek uzskatīta par efektīvāku - ar sinhronizētu EKV izdodas atjaunot sinusa ritmu vairāk nekā 95% gadījumu. Transtorakālā EKV ir galvenā izvēles metode tās efektivitātes un arī vienkāršības dēļ. Faktori, kas nosaka EKV izvēli:

• hemodinamiski/išēmiski neatliekami stāvokļi (hipotensija, stenokardija, sirds mazspēja);
• PM ilgst > 1 mēnesi;
• maza recidīvu iespēja;
• liels izmantoto antiaritmisko līdzekļu proaritmijas risks;
• pagarināts QT intervāls;
• aktīva išēmija;
• elektrolītu traucējumi - hipokaliēmija, hipomagniēmija; bradikardija;
• jau lieto antiaritmiskos līdzekļus;
• vadīšanas traucējumi.

Trombemboliju risks izteikti augsts kardioversijas brīdī ir divu iemeslu dēļ. Pirmkārt, ja pirms kardioversijas ir izveidojies nestabils trombs, pēc kardioversijas, atjaunojoties ātriju kontrakcijām, tas var sadalīties un var notikt embolizācija. Otrkārt, daudziem pacientiem pēc normālas elektriskās funkcijas atjaunošanās uzreiz vēl neatjaunojas normāla priekškambaru mehāniskā funkcija. Šo periodu sauc par ātriju mehānisko "apdullināšanu", un tas var ilgt pat 4 nedēļas pēc kardioversijas. Tāpēc stāze priekškambaros un trombu veidošanās iespēja var ieilgt uz vairākām nedēļām pat pie normāla sinusa ritma. Līdz ar to POAK terapijas mērķis:

• mazināt iespēju, ka uz kardioversijas brīdi ir izveidojies nestabils trombs;
• novērst jaunu trombu veidošanos pēc kardioversijas.

Rekomendācijas

Trombemboliju risks bez antikoagulantu lietošanas ir 5%. Ja neizdodas atjaunot sinusa ritmu, POAK lietošanu nosaka pēc riska faktoru izvērtēšanas atbilstīgi norādēm Latvijas Kardiologu biedrības 2010. gada pavasara consensus dokumenta par ātriju mirgošanas ārstēšanu 5.4. punktā. [9]

Praktiskās rīcības plāns trombemboliju profilaksei pacientiem, kam paredzēta EKV, apkopots nākamajās rindkopās.

I klases rekomendācijas

• Ja PM ilgums nepārsniedz 48 h un nepieciešama neatliekama sinusa ritma atjaunošana, to veic bez antikoagulantu lietošanas (C pierādījumu līmenis).
• Pacientiem, kam PM ilgāka par 48 h vai nezināma ilguma, antikoagulantu terapija (INR 2-3) rekomendējama vismaz 3 nedēļas pirms un vismaz 4 nedēļas pēc jebkuras kardioversijas (A pierādījumu līmenis).
• Ja PM ilgāka par 48 h un kardioversija veicama neatliekamā kārtā, lietojams heparīns (vienmomenta intravenoza injekcija ar turpinājumu infūzijās). Kritērijs: APTL pagarinājums 1,5-2. Pēc tam perorālie antikoagulanti turpināmi vismaz 4 nedēļas (INR 2-3) (C pierādījumu līmenis).

II a klases rekomendācijas

• 48 h laikā no PM sākuma antikoagulantus pirms un pēc kardioversijas lieto atbilstīgi trombembolisma riska līmenim (C pierādījumu līmenis).

Citas rekomendācijas

Pieļaujama arī antikoagulantu lietošana ilgāku laiku. Pasaules autoritatīvākā aritmologu asociācija HRS (Heart Rhythm Society) kopā ar Eiropas Aritmologu biedrību rekomendācijās tā arī saka: līdz pat 6 mēnešiem pēc sinusa ritma atjaunošanas. Trombembolisko notikumu biežuma augstākais punkts ir 3.-10. dienā pēc kardioversijas, tajā pašā laikā saglabājas pietiekami augsts arī nākamajos trīs mēnešos augsta riska pacientiem.

Strīdīgs ir jautājums, kad sāk skaitīt 3 nedēļas - vai no POAK sākšanas brīža vai no brīža, kad INR sasniedzis mērķa skaitļus 2-3. Pareizāks būtu otrais variants.

Jo PM ilgāka, jo augstāka iespējamā riska faktoru summēšanās, jo nepieciešamāka transezofageālā ehokardiogrāfija. Pareizais rīcības algoritms pēc šā dokumenta būtu:

• fiksē PM;
• nosaka iespējamo sinusa ritma atjaunošanas iespēju (anamnēze, līdzesības faktori, sirds dobumu izmēri);
• sāk perorālo antikoagulantu terapiju; sāk vai maina bāzes farmakoterapiju, arī recidīvu profilakses medikamentus;
• sasniedzot mērķa INR, saskaņo līdztekus plānoto TE EhoKG laiku un plānoto stacionēšanas laiku kardioversijas veikšanai;
• visiem pacientiem, kam ir PM, ieteicama terapija, kas novērš trombemboliju, neatkarīgi no tā, vai izvēlēta sirdsdarbības ritma vai frekvences kontroles stratēģija, izņemot tos, kam ir idiopātiska PM, zems trombembolijas riska līmenis vai kontrindikācijas varfarīna terapijai;
• aspirīns kopā ar klopidogrelu neaizstāj varfarīnu. Tomēr ACTIVE-A pētījumā aspirīns kombinācijā ar klopidogrelu efektīvāk nekā aspirīns viens pats novērsa lēkmes augsta riska līmeņa pacientiem, kam varfarīna terapija nebija piemērota, tomēr radīja krietni lielāku asiņošanu nekā aspirīns viens pats;
• pacientiem, kam nepieciešama ilgstoša antikoagulantu terapija un implantēts koronārs stents, rekomendējamās kombinācijas ir "varfarīns + klopidogrels + aspirīns" vai "varfarīns + klopidogrels". Neapšaubāmi - ja kombinē trīs medikamentus, jābūt īpašai piesardzībai un pārliecībai par pacienta spēju būt līdzesīgam šai terapijai. Nevar par zemu novērtēt arī kombināciju "aspirīns + klopidogrels", jo šī kombinācija ir tieši saistīta ar samazinātu stenta trombozes iespējamību;
• patlaban pēta alternatīvus līdzekļus varfarīnam, arī faktora X a un tieši trombīna inhibitorus.

Pēc sinusa ritma atjaunošanas POAK lietošanu rekomendē vismaz 4 nedēļas (līdz pilnīgai priekškambaru kontraktīlo spēju atjaunošanai un eventuālo trombu izšķīšanai/epitelizācijai), ārstēšanai jābūt neatkarīgi no tā, vai transezofageālā EhoKG ir konstatēti trombi vai nav. Tas, vai jālieto antikoagulanti, ja PM paroksizma ilgums nav pārsniedzis 48 stundu atzīmi, joprojām ir strīdīgi. Var piekrist viedoklim, ka pacientiem, kam nav trombembolisku komplikāciju rašanās riska faktoru, antikoagulantus var arī neizmantot.

Antitrombotiskā terapija PM pastāvīgas formas gadījumā

Kad vairs neizdodas atjaunot SR vai arī ir kontrindikācijas to darīt, pienāk brīdis, kad jāizvēlas, kādu antitrombotisku terapiju ordinēt pacientam ar PM. Semināros un lekcijās ģimenes ārsti nereti cenšas rast atbildi uz jautājumu - kādu gan medikamentu ordinēt? Klīniskajā praksē tagad pieejami daudzi antikoagulanti un antiagreganti. Ir medikamenti, ko plaši lieto neatliekamās medicīnas praksē, citus neatliekamās situācijās kardioloģijā, savukārt citus - ortopēdijas praksē. Lai neapjuktu, vajadzētu atcerēties, ka antikoagulanti iedarbojas uz koagulācijas procesiem, bet antiagreganti uz asins plātnītēm - trombocītiem.

Tālāk izklāstīti galvenie principi, ko vajadzētu ņemt vērā, pacientam ordinējot antitrombotisku terapiju.

Antitrombotiskās terapijas aktualitātes

Lai personalizētu un prognozētu iespējamos trombemboliskos notikumus, arvien plašāk pacientu stāvokļa izvērtēšanā izmanto CHADS2 (skat. 1. tabulu) un CHA2DS2-VASc (skat. 2. un 3. tabulu) sistēmas. [8; 11]

Lai arī šīs riska tabulas nav sarežģītas un komplicētas, tomēr plašu izmantojumu Latvijas speciālistu vidū vēl nav ieguvušas, par ko var izteikt vienīgi nožēlu, ka Latvijā kā standartmetodi neizmanto CHA2DS2-VASc un CHADS2 sistēmas, lai novērtētu trombembolijas iespējamo risku.

Tās palīdz izvērtēt, vai POAK ir nepieciešama (un, ja nepieciešama, tad - ko ordinēt). Daudz precīzāk izvērtēt pacienta risku palīdz tieši jaunākā sistēma CHA2DS2-VASc ar papildu riska faktoriem attiecībā uz insultu. Maksimālais punktu skaits, ko iegūst, saskaitot eventuālos riska faktorus pie CHADS2, ir 6 punkti, bet pie CHA2DS2-VASc - 9 punkti. Katram riska faktoram tabulā ir sava vērtība. Iegūstot kopējo punktu skaitu, atliek pieņemt lēmumu par terapijas taktiku. ESC 2010. gada vadlīnijās par PM klāt nācis jēdziens "pārliecinošie jeb nozīmīgie riska faktori": tie ir vecums virs 75 gadiem, pārciests insults, tranzistora išēmiska lēkme (TIL) jeb sistēmiska embolizācija. Tāpat vērsta uzmanība uz mērenu riska faktoru kombināciju nozīmīgumu (skat. 4. tabulu). Antikoagulanti: 

• ja 0 punktu, antikoagulantus nelieto;
• ja 1-2 punkti, bet nav insulta vai TIL, izlemj individuāli - aspirīnu vai varfarīnu;
• ja 2 punkti insulta (TIL) dēļ vai 3-4 punkti, indicēts varfarīns;
• ja ≥ 5 punkti, varfarīns jālieto, bet diemžēl ir praktiski neefektīvs.

Insulta risku procentos gadā pēc CHADS2 sistēmas izmantošanas skat. 5. tabulā.CHADS2 rādītājā nav dažu kopējo insulta riska faktoru, to dažādie plusi/mīnusi rūpīgi apspriesti daudzās publikācijās. Tomēr šī sistēma ir pietiekami vienkārša, lai izmantotu ikdienas praksē. Internetā atrodami kalkulatori, kas atvieglo rutīnas darbu ārstiem - http://www.qxmd.com vai http://www.mdcalc.com, tas ir vienkārši un tāpēc to plaši izmanto ārzemju klīnikās, kur bieži vien noteicošais ir protokolmedicīnas virziens.CHA2DS2-VASc sistēma plaši izmantota arī citu valstu un nacionālo organizāciju vadlīnijās, kas saistītas ar PM. [10]Eiropas Kardiologu biedrības (ESC) pamatnostādnes pacientiem, kam ir vairāk nekā 2 punkti (skat. 6. tabulu), iesaka ordinēt jaunos antikoagulantus. Domājams, tas ir tikai laika jautājums, lai šie preparāti nonāktu arī vadlīnijās - pirmā valsts, kur tas jau noticis, ir Kanāda.

Asiņošanas riska izvērtējums

Insulta riska novērtējumā vienmēr jābūt arī asiņošanas riska izvērtējumam. Tas ir pats par sevi saprotams, ja pacients lieto POAK. Labāk ir zināt un būt gatavam situācijām, kad sākas asiņošana. To var izdarīt pēc apstiprinātiem asiņošanas riska rādītājiem, piemēram, HEMORR2HAGES vai HAS-BLED. Biežāk tiek rekomendēta un ar plašāku izmantojumu ir HAS-BLED skala, tā ir arī ESC un Kanādas vadlīnijās. [10] Tieši pacienti ar labilu INR ārstiem mēdz sagādāt galvassāpes.

Asiņošanas risks un arī pārlieku liela piesardzība, kas reizēm robežojas ar bailēm, ir viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc liela daļa PM pacientu nepietiekami lieto antitrombotiskos līdzekļus vai nelieto tos vispār. Asiņošanas riska skalu HAS-BLED skat. 7. tabulā.

Ja saskaitot ir 3 vai vairāk punkti, tad šiem pacientiem ir augsts asiņošanas risks un nepieciešama pastiprināta kontrole vai tāda taktika, lai minimizētu asiņošanas risku. Te vietā atcerēties samērā nesenu vēsturi, kad ar nepacietību tika gaidīti jauni perorāli lietojamie antikoagulanti. Ap 2000. gadu sevi pieteica medikaments ksimelagatrāns (ximelagatran), kam prognozēja spožu nākotni gan trombožu profilaksē ortopēdiskajā ķirurģijā, gan fleboloģijā, gan arī kardioloģijā. Diemžēl aknu fermentu līmeņa paaugstināšanās dēļ medikamenta izmantojums klīniski tika aizliegts, bija jāgaida vairāki gadi, līdz parādījās jauni antikoagulanti. 

Jaunums ir insultu un sistēmiskās embolijas profilakses nolūkā pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru PM un vienu vai vairākiem riska faktoriem izmantot dabigatrāna eteksilātu 20 mg diennaktī. 

Antitrombotiskās terapijas galvenās problēmas

Bieža ģimenes ārstu problēmsituācija: ko darīt, ja pacients nav līdzesīgs, lietojot varfarīnu, vai ja gadās kāda no nelabvēlīgajām mijiedarbībām ar kādu no pārtikas produktiem vai medikamentiem. Kā alternatīva iesakāma šāda izvēle - ordinēt kādu no JPOAK vai sākt rekomendācijās minēto kombināciju "aspirīns + klopidogrels", ACTIVE-A pētījumā ir pierādīts, ka šī kombinācija samazina insulta risku PM pacientiem, kas kaut kādu iemeslu dēļ nevar lietot varfarīnu, par 28%, salīdzinot ar aspirīna monoterapiju. [16]

Arī tad, ja koronāru intervenci plāno pacientiem ar PM, pirms plānotās procedūras tiek atcelts varfarīns un sākta kombinācija "aspirīns + klopidogrels", kas jāturpina arī pēc procedūras.

Noteikti būtu jāatceras, ka gadījumos, kad nepieciešama pretsāpju terapija, pacienti jābrīdina par iespējamo asiņošanas risku. Pacienti bieži vien lieto pretsāpju un nesteroīdos pret-iekaisuma līdzekļus (NPL), kas pieejami bez receptes, neinformējot par to savu ārstu. Tā sekas var būt smaga asiņošana. NPL ilgstošas lietošanas gadījumā asiņošanas risks saistībā gan ar JPOAK, gan varfarīna lietošanu pieaug par aptuveni 50%. Tāpēc īslaicīgai sāpju vai drudža novēršanai var lietot preparātus, kas satur vienu aktīvo vielu - paracetamolu.

Bēdīgākais, ka praksē ir daudz augsta un vidēja riska līmeņa pacientu, kam ir PM un kas trombembolisko notikumu profilaksei nesaņem nekādu antitrombotisko terapiju (vai lieto tikai aspirīnu).

Antikoagulantu jaunākā paaudze

Ilgus gadu desmitus praktiskajā medicīnā bija tikai viens netiešais perorālais antikoagulants - varfarīns. Nosaukuma izcelsme: akronīms WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) + "-arin" norāda uz saikni ar kumarīnu (coumarin). Šis skaidrojums nepieciešams, lai nerastos absurdā situācija, ka ir ārsti, kas joprojām uzskata, ka "tas īstais medikaments" ir tikai orfarīns. Orfarīns ir viens no daudzajiem medikamenta "varfarīns" tirgus nosaukumiem. Ar šo atkāpi par šo preparātu būs gana, lai gan nenoliedzami, ka pozīcijas tirgū, jo īpaši pie mums, tas tik ātri vēl nezaudēs - kaut vai tā iemesla dēļ, ka tas ir relatīvi lēts. Bet it kā pievilcīgā cena nekādi nespēj atsvērt izmaksas, kas saistītas gan ar INR kontroli, gan izdevumiem stacionārā, kad ir vai nu asiņošana, vai tieši pretēji - trombozes. 

Pēdējos divdesmit gados pasaulē pētījumi par koagulācijas procesiem - ārējo, iekšējo un kopējo - ļāvuši izstrādāt arī jaunus medikamentus. Viens no pasaules atzītākajiem speciālistiem klīniskajā kardioloģijā un hemostāzes jautājumos profesors Gregory YH Lip no Birmingemas Universitātes formulējis prasības, kas apmierinātu visus. Prasības jaunajam (ideālajam?) antikoagulantam [13]:

• vismaz tikpat efektīvs kā varfarīns;
• paredzama farmakoloģiskā darbība; plašs terapeitiskais "logs";
• retas un maz izteiktas blaknes;
• fiksēta perorāla deva;
• nav nepieciešama laboratora pārraudzība;
• neliels pārtikas un medikamenta mijiedarbības potenciāls;
• straujš darbības sākums;
• cenas efektīvs.

Tādi arī ir pašlaik jau pieejamie jaunie antikoagulanti.

Orālie tiešie trombīna inhibitori

Ksimelagatrāns

Ksimelagatrāns (ximelagatran) bija pirmais jaunās paaudzes antikoagulants, kas nonāca līdz tirgum, jo nejaušinātos III fāzes pētījumos tika iegūti pierādījumi par to, ka preparāts ir tikpat efektīvs venozo trombemboliju profilaksei un PM gadījumos kā varfarīns. Bet tad sekoja virkne ziņojumu par hepatotoksisku iedarbību ar smagiem aknu bojājumiem, līdz 2006. gadā preparātu no tirgus izņēma.

Dabigatrāna eteksilāts

Dabigatrāna eteksilāts (dabigatran etexilate) ir orāli lietojams premedikaments (angl. prodrug). Pašreiz preparāts pieejams 75 mg, 110 mg un 150 mg kapsulās. Tas ir jau guvis apliecinājumu flebologu vidū un ĀM insultu profilaksē, kad pētījumā RE-LY pierādīja, ka 110 mg devā dabigatrāns nav mazāk efektīvs par varfarīnu, bet ar zemāku asiņošanas risku, savukārt 150 mg deva ir ievērojami pārāka par varfarīnu insultu riska samazināšanā pie līdzīga asiņošanas biežuma kā varfarīnam. [14] Pētījums aptvēra ap 18 000 pacientu (jāpiemin, ka arī Latvijā). 2010. gada 19. septembrī ASV Pārtikas un medikamentu pārvalde (FDA - Food and Drug Administration) sēdē ar 9:0 nobalsoja par dabigatrāna klīniskās izmantošanas atļauju pacientiem ar PM ar šādu indikāciju: insultu un trombembolisko notikumu profilakse. Pašreiz preparāta reģistrētās lietošanas indikācijas ir:

• insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru PM un vienu vai vairākiem riska faktoriem;
• venozo trombemboliju profilakse plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas gadījumā.

Orālie X a faktora inhibitori

Rivaroksabāns

Preparāts pieejams 10 mg, 15 mg un 20 mg tabletēs. Preparāts ir tiešs, specifisks koagulācijas kaskādes X a faktora inhibitors. Ja iepriekš rivaroksabāns devā 10 mg tika lietots ar FDA apstiprinātu indikāciju "trombozes profilakse pēc ortopēdiskām operācijām" [15], tad tagad jau ir reģistrētas trīs indikācijas, kas saistītas ar venozo un arteriālo trombemboliju:

• venozās trombembolijas profilaksei pēc ortopēdiskām operācijām gūžas un ceļa locītavas endoprotezēšanā;
• dziļo vēnu trombozes (DVT) ārstēšanai recidivējošu DVT un plaušu embolijas profilaksei pēc akūtas epizodes;
• insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar nevalvulāru PM un vienu vai vairākiem riska faktoriem.

Rivaroksabāna klīniskā izpēte turpinās ļoti aktīvi: akūta koronāra sindroma pētījums ATLAS ACS TIMI 51, dziļo vēnu trombozes pētījums EINSTEIN DVT, MAGELLAN un nejaušināta iedalījuma pētījums insultu/TIL/trombemboliju profilaksē pacientiem ar ĀM - ROCKET-AF. Šo pētījumu labie rezultāti ļāvuši paplašināt indikāciju loku. Jāpiebilst, ka ROCKET-AF pacientiem ir augstāks insultu risks pēc CHADS2 nekā RE-LY pacientiem.

Apiksabāns

Apiksabāns (apixaban) arī ir X a faktora inhibitors, kas saistās pie šā faktora. Latvijā vēl nav pieejams. Kopš šā gada maiju preparāts ir pieejams Eiropas Savienībā. Gaidāms, ka FDA tuvākajā laikā pieņems lēmumu.

Šobrīd apiksabāna efektivitāti apliecina AVERROES pētījums, kas tika pārtraukts priekšlaikus pārliecinoši labāko datu dēļapiksabāna grupā, salīdzinot ar aspirīnu, pacientiem ar PM. Apiksabāna efektivitāti pret varfarīnu izvērtē pētījumā ARISTOTLE, ko paredz pabeigt šogad.

Edoksabāns

Arī edoksabāns (edoxaban), koda nosaukums DU-176b, darbībā ir kā tiešs X a faktora inhibitors. Tas tika izstrādāts Japānas kompānijā Daiichi Sankyo. Pētījumos ar dzīvniekiem edoksabāns pierādījies kā spēcīgs, selektīvs X a faktora inhibitors ar labu biopieejamību. [16] 2011. gada jūlijā Japānā tas apstiprināts venozo trombemboliju profilaksei pēc ekstremitāšu ortopēdiskām operācijām. Vairāki II un III fāzes klīniskie pētījumi pašreiz vēl turpinās.

Betriksibāns

Betriksibāns (betrixiban) ir jauns perorāls preparāts, ko izstrādājusi ASV kompānija Portola Pharmaceuticals, Inc. Arī šis preparāts ir tiešs X a faktora inhibitors, un tā plānotā indikācija ir venozo trombemboliju profilakse situācijās, kad pacientam īsāku vai ilgāku posmu ir kustību ierobežojumi. Lai izvērtētu šo preparātu, pašlaik vēl notiek III fāzes pētījumi ar plašu pacientu skaitu.

Otamiksobāns

Preparāts otomiksobāns (otomixoban) paredzēts parenterālai lietošanai.

Noslēgumā

Šis pārskats par jaunajiem perorālajiem antikoagulantiem ir ļoti konspektīvs un nepretendē uz dziļu analīzi un augstu salīdzināšanas pakāpi. Tam visam nepieciešams laiks un pietiekama zināšanu bagāža kopā ar klīnisko pieredzi. Jau šā rak-sta tapšanas laikā informācijas apjoms par JPOAK strauji audzis. Ir skaidrs, ka šī farmakoloģisko līdzekļu tirgus daļa strauji attīstās, šo preparātu izstrādē un ieviešanā tiks ieguldīti ievērojami līdzekļi.

Domāju, ka galvenais ārsta darbā ir nepalikt ar augstskolā doto zināšanu bagāžu. Neapšaubāmi - pētījumi, datu analīze, salīdzināšana un izvērtēšana aktīvi turpinās, līdz ar to arī terapeitisko indikāciju loks laika gaitā mainīsies. 

Noteikti plašāk jārunā un jāraksta par citām progresīvām un inovatīvām PM ārstēšanas metodēm - katetrablāciju un kreisā ātrija austiņas perkutānu slēgšanu, kas ir nopietna alternatīva medikamentozai terapijai.

Pēc PVO ekspertu slēdziena iedzīvotāju veselības stāvoklis ir atkarīgs no šādiem faktoriem:

• 10% - medicīnas zinātne un praktiskā medicīna (diagnostika un ārstēšana);
• 20% - iedzimtība;
• 20% - apkārtējās vides stāvoklis (ekoloģija, radiācija, augsne, gaiss, ūdens);
• 50% - dzīvesveids (uzvedība, pārtika, kaitīgie ieradumu, fiziskā aktivitāte).

Tāpēc aicinātu kolēģus vairāk padomāt, kā novērst cēloņus, nevis visus spēkus veltīt seku likvidēšanai. Domāju, ka mūsu medicīnas sistēma pēdējos 20 gadus smagi sirgst ar šo sindromu, visu enerģiju un līdzekļus veltot cīņai ar sekām.