Mikrovaskulāra koronāra disfunkcija

Uzskata, ka 50—65 % šo pacientu ir mikrovaskulāra koronāra disfunkcija (MKD). [1] Rakstu veidojām divās daļās: šoreiz vairāk par mikrovaskulāru patoloģiju un koronāro X sindromu, bet nākamajā pievērsīsimies vazospastiskai un Princmetala stenokardijai. Vadlīniju izveidi par ne–aterosklerotiskas izcelsmes koronāro asinsvadu patoloģiju ārstēšanu apgrūtina skaidru definīciju trūkums, jo pētījumos jēdzieni “koronārais X sindroms” un “mikrovaskulāra stenokardija” lietoti ļoti plašā nozīmē, atšķiras pat uzskati par to, kāda izmēra asinsvadi pieskaitāmi mikrocirkulācijai.

Definīcijas

Pašreiz jaunākajās Eiropas Kardiologu biedrības (ESC) stabilas koronāro artēriju slimības vadlīnijās (2013.) par primāru MKD teikts, ka “primāra disfunkcija mazajās koronārajās artērijās (mazākās par 500 μm) ir mikrovaskulāras stenokardijas (MVS) cēlonis. Šajā gadījumā koronārās plūsmas rezerve (CFR — coronary flow reserve) ir traucēta, lai gan epikardiālās artērijās nav obstrukcijas. Tas var notikt, gan sašaurinot mazos asinsvadus, gan paplašinot tos, piemēram, notiekot vazodilatācijai, var kritiski palēnināties asins plūsma (apzagšanas fenomens).” [2] European Heart Journal (EHJ) 2016. gada februārī par mikrovaskulāriem nosaukti asinsvadi, kuru diametrs mazāks par 300 μm [3], bet 2015. gada novembrī European Journal of Clinical Investigation (EJCI) runāts par asinsvadiem, kas diametrā mazāki par 200 μm. [4]

Primāra mikrovaskulāra stenokardija

EHJ primāra mikrovaskulāra stenokardija definēta kā mikrovaskulāras disfunkcijas izsauktas miokarda išēmijas sāpes, ja nav citu sirds slimību. [5] EJCI piedāvāta pilnīgāka definīcija, tā sastāv no sešiem kritērijiem:

• tipiskas vai stenokardijai līdzīgas sāpes;
• var būt miera stāvoklī vai slodzes provocētas;
• išēmijai raksturīgas EKG izmaiņas spontānas vai slodzes testa provocētas lēkmes laikā;
• nav epikardiālo artēriju stenozes, vazospazmas vai miokarda tiltiņa;
• normāla sirds funkcija;
• nav citu specifisku sirds slimību, tādu kā kardiomiopātijas, hipertensīvā sirds slimība, miokardīts, iedzimtas sirds patoloģijas, valvulāras sirds slimības, pilna Hisa kūlīša kreisās kājiņas blokāde, kolagenozes. [4]

Vienlaikus jāpiemin, ka arvien vairāk pierādījumu liecina par mikrovaskulāras disfunkcijas (tātad vismaz daļā gadījumu arī mikrovaskulāras stenokardijas) saistību ar hronisku sirds mazspēju ar saglabātu izsviedes frakciju [6], piemēram, jaunajās sirds mazspējas vadlīnijās traucēta mikrocirkulācija minēta kā viens no išēmiskas sirds slimības cēloņiem, kas var komplicēties ar sirds mazspējas attīstību, [7] tātad vismaz kritērijs par normālu sirds funkciju varētu būt neprecīzs.

Iepriekšminētie jēdzieni attiecas uz primāru mikrovaskulāru stenokardiju, bet vairākas sirds slimības, piemēram, hipertrofiskā kardiomiopātija, aortas stenoze, var kļūt par iemeslu sekundāras mikrovaskulāras stenokardijas attīstībai [8], bet tai šajā rakstā nepievērsīsimies.

Koronārais X sindroms

Visvairāk neskaidrību, šķiet, ir par jēdzienu “koronārais X sindroms” (KXS). Plašāk tas definēts kā stenokardijai līdzīgas sāpes krūtīs un išēmijas pazīmes, lai gan koronārajos asinsvados nevizualizē nozīmīgu stenozi [9], tomēr tas nav pietiekami konkrēti, un par to liecina arī 2010. gadā veikts literatūras apskats: 57 dažādos pētījumos bijušas deviņas dažādas definīcijas un 43 dažādi izslēgšanas kritēriji, kuru biežums dažādos pētījumos variējis no 33 līdz tikai vienam: populārākie bija vārstuļu sirds slimības, cukura diabēts, kreisā kambara hipertrofija, arteriāla hipertensija, jebkāda veida kardiomiopātijas, nieru slimības. [10]

Pacientiem ar MKD bieži intravaskulāras ultrasonogrāfijas izmeklējuma laikā konstatē aterosklerozi, ikgadējā nelabvēlīgu kardiālu notikumu sastopamība ir 2,5 %, starp tiem ir miokarda infarkts, insults, hospitalizācija sastrēguma sirds mazspējas dēļ un pēkšņa kardiāla nāve.

2006. gadā, sadarbojoties vairāku valstu sirds, plaušu un asins institūtiem, veikts pētījums WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation — išēmijas sindroma izvērtējums sievietēm), un dati rādīja, ka 50 % pacienšu, kam ir koronārais X sindroms, varētu būt arī MKD, kas apgāza līdz tam valdījušo uzskatu, ka KXS, lai gan pasliktina dzīves kvalitāti, tomēr nav ar nelabvēlīgu prognozi (vismaz MKD apakšgrupai). [11]

Īsumā

• Koronārais X sindroms un mikrovaskulāra stenokardija ir atšķirīgi jēdzieni.
• Visiem mikrovaskulāras stenokardijas pacientiem ir koronāra mikrovaskulāra disfunkcija.
• Līdz 50 % KXS pacientu ir koronāra mikrovaskulāra disfunkcija (1. attēls).

  

Patoģenēze

Sāpes mikrovaskulāras patoloģijas gadījumā var rasties, jo mazajos asinsvados, mainoties to rezistencei (tiem paplašinoties vai sašaurinoties), tiek ietekmēta asins plūsma, radot skābekļa un barības vielu trūkumu un traucējot šlakvielu izvadi. [2; 3]

Šā gada Eiropas sirds slimību žurnālā (European Heart Journal) apkopotas mikrovaskulāras disfunkcijas patoģenēzes teorijas (1. tabulā).

Kā cits mehānisms KXS simptomu attīstībai bez MKD minēta pastiprināta sāpju (arī neesošu) uztvere. [12]

Klīniskā aina

Apmēram pusei KXS pacientu ir tipiskas stenokardītiskas sāpes, pārējiem sāpes krūtīs ir atipiskas (2. tabulā). Lēkmes var būt ilgstošākas, bieži vien nitroglicerīns sublingvāli nepalīdz. [13]

Arī MVS pacientiem raksturīgs tas pats: biežas sāpes krūtīs, ko parasti provocē vienas un tās pašas intensitātes un ilguma slodze (tātad ļoti līdzīgi klasiskai slodzes stenokardijai), tomēr, ja sāpes nepāriet uzreiz pēc slodzes pārtraukšanas un/vai ir vāja vai palēnināta reakcija uz nitroglicerīnu, tad mikrovaskulāras ģenēzes lēkme ir ticamāka. Kopumā pacientiem ar mikrovaskulāru disfunkciju klīniskā aina ir visai atšķirīga, kombinācijā slodzes stenokardijai var būt arī sāpju epizodes miera stāvoklī. [8] Varētu būt, ka mikrovaskulāra disfunkcija ir nozīmīga sirds mazspējas ar saglabātu izsviedes frakciju attīstībā (2. attēls). [6] Šajā gadījumā klīnikā var pievienoties arī sirds mazspējai tipiskās sūdzības: elpas trūkums, nogurums nelielas slodzes gadījumā, perifēra tūska.

Diagnostika

“Zelta standarts” koronāras mikrovaskulāras disfunkcijas noteikšanā ir invazīvi noteiktais CFR. Tā ir absolūtā koronārā asins plūsma maksimālas koronāras dilatācijas laikā pret plūsmu miera stāvoklī un ir integrēts mērījums, kurā tiek ņemta vērā gan maksimālā plūsma epikardiālajās artērijās, gan mikrocirkulācijas līmenī. Procedūras laikā koronārajos asinsvados tiek ievadīts adenozīns, acetilholīns un nitroglicerīns, lai pārbaudītu asinsvadu reaģētspēju. [11]

Fizioloģiski išēmijas gadījumā tiek atbrīvoti metabolīti, piemēram, adenozīns, kas nepietiekami apasiņotajā miokardā nokļūst līdz stenotiskajai artērijai un dilatē distālās prearteriolas un arteriolas. Rezultātā uzlabojas lokālā perfūzija, bet tas notiek par maksu — tiek patērēta daļa no normāli pieejamās plūsmas rezerves. Veseliem indivīdiem absolūtais CFR ir 3,5—5,15, bet pacientiem, kam ir nozīmīga epikardiālo artēriju stenoze, 2—2,5. CFR < 2 normālu epikardiālo artēriju gadījumā liecina par smagiem mikrocirkulācijas traucējumiem un sliktu prognozi. CFR 2,5—3,5 interpretējams grūtāk, bet var liecināt par CMD vieglāku formu ar vai bez saistītas epikardiālo artēriju patoloģijas. [2]

Miera EKG var būt normāla, tomēr bieži vien novēro nespecifiskas ST–T zoba izmaiņas, kas mēdz korelēt ar sāpēm krūtīs.

Apmēram 20 % KXS pacientu ir pozitīvi slodzes testi, bet daudzi pacienti testu nepabeidz noguruma dēļ vai tāpēc, ka krūtīs rodas viegls diskomforts.

Kreisā kambara funkcija parasti ir neizmainīta gan miera, gan slodzes laikā (atšķirībā no obstruktīvas koronāro artēriju slimības, kad KK funkcija pasliktinās slodzes laikā). [9]

Pēdējos gados par uzticamu neinvazīvu diagnostikas metodi, kas efektivitātes ziņā pielīdzināma “zelta standartam”, atzīta miokarda perfūzijas rezerves noteikšana ar pozitronu emisijas tomogrāfiju vai sirds magnētisko rezonansi. [1]

Ārstēšana

Terapijai ir divi galvenie virzieni:

• antiaterosklerotiska un antiišēmiska terapija nelabvēlīgu kardiovaskulāro notikumu novēršanai;
• sāpju mazināšana dzīves kvalitātes uzlabošanai. [11]

Dzīvesveida pārmaiņas

Pats galvenais mikrovaskulāras disfunkcijas ārstēšanā ir fiziskas aktivitātes, piemēram, Amerikas Sirds slimību asociācija iesaka vismaz 30 minūtes vidējas intensitātes slodzes aerobas aktivitātes vismaz piecas dienas nedēļā vai vismaz 25 minūtes ļoti intensīvas aerobas aktivitātes vismaz trīs dienas nedēļā, vai abu kombināciju un vidējas līdz augstas aktivitātes muskuļu nostiprināšanas nodarbības vismaz divas dienas nedēļā. Ja mērķis ir arī arteriālā asinsspiediena un holesterīna līmeņa pazemināšana, tad vidēji 40 minūtes vidējas līdz augstas intensitātes slodzes aerobas aktivitātes 3—4 reizes nedēļā. [14]

Nedrīkst aizmirst arī par citām dzīvesveida izmaiņām: jāatmet smēķēšana un jānormalizē ķermeņa masa. [5]

Farmakoloģiska ārstēšana

Izvēloties medikamentus MVS vai KXS pacientam, ieteikumi un pētījumu rezultāti jāvērtē ļoti kritiski, jo gandrīz visos pacientu skaits nepārsniedz 30. ESC 2013. gada stabilas stenokardijas vadlīnijās ieteikts visiem MVS vai KXS pacientiem lietot aspirīnu.[8]

Statīni

Arī statīni 2013. gada ESC stabilas stenokardijas vadlīnijās ieteikti visiem MVS vai KXS pacientiem. [8] Tie ne tikai pazemina holesterīna līmeni asinīs, inhibējot HMG–CoA reduktāzi, bet arī uzlabo no endotēlija atkarīgo vazoaktivitāti un līdz ar to varētu būt noderīgi KXS pacientiem. Simvastatīns un pravastatīns, lietojot četrus mēnešus, uzrādījuši nozīmīgu efektu slodzes izsauktas stenokardijas aizkavēšanā. Statīni kombinācijā ar KKB arī uzrādījuši labus rezultātus: pacientiem ar KXS 90 dienu kurss ar fluvastatīnu un diltiazemu uzlaboja CFR, uzlaboja slodzes toleranci, nozīmīgi paaugstināja NO līmeni un samazināja endotelīna–1 līmeni asinīs, salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja tikai vienu no medikamentiem. [12]

Bēta adrenoblokatori

Bēta adrenoblokatoru (BAB) antianginālais efekts skaidrojams ar kateholamīnu izraisīto efektu (pozitīvu hronotropu un inotropu, asinsspiedienu paaugstināšanās) bloķēšanu, tādējādi mazinot miokarda prasību pēc skābekļa. [12]

Eiropas vadlīnijās BAB nosaukti par pirmās rindas līdzekļiem. [8] Nelielā pētījumā par 20 pacientiem, atkārtojot stresa ehokardiogrāfijas izmeklējumu gada laikā pēc dažādu BAB (metoprolols, atenolols, propranolols un bisoprolols) lietošanas sākšanas, 75 % dalībnieku uzrādīja ievērojamu slodzes panesības uzlabošanos. [18] Tiesa, citos avotos uzsvērts, ka lietot BAB monoterapijā MVS gadījumā neiesaka, jo tie var provocēt vazospazmas, kas ir viens no iespējamiem lēkmes attīstības mehānismiem. [4]

Līdzīga izmēra pētījumos propranolols nozīmīgi samazināja vidējo lēkmju skaitu 24 h, salīdzinot ar placebo, un atenolols nozīmīgi samazināja sūdzības, uzlaboja slodzes toleranci un diastolisko funkciju, salīdzinot ar placebo. [15; 16]

Nebivolols un karvedilols, kas ir trešās paaudzes jeb kardioselektīvie BAB, ietekmē endotēliju, tiem ir papildu vazodilatējošas īpašības, tāpēc tie varētu būt efektīvāki nekā tradicionālie BAB un pirmajos nelielajos pētījumos tiem bijis labs efekts. [12]

Nitrāti

Nitrātu iedarbība KXS ārstēšanā nav izvērtēta lielos klīniskos pētījumos ar dalībnieku iedalījumu pēc nejaušības principa, tomēr novērota ierobežota nitrātu spēja pārtraukt sāpes. Novērojumā par 99 pacientiem nitrāti gan sublingvāli, gan perorāli kopā ar KKB lēkmes atviegloja 42 % pacientu. Nitrāti vēl joprojām ir viens no KXS terapijas stūrakmeņiem, lai gan efektivitāte nav pārliecinoša. [12]

Citā nelielā pētījumā novērots: stabilas slodzes stenokardijas pacientiem īsas darbības nitrāti nozīmīgi uzlabo slodzes testu rezultātus, bet tāda efekta nav MVS pacientiem, tādējādi atbalstot hipotēzi, ka nitrātu efekts uz mazajiem asinsvadiem ir vājš. [17]

Kalcija kanālu blokatori

ESC kalcija kanālu blokatorus (KKB) iesaka gadījumos, ja BAB lietošana nav efektīva vai ir to nepanesība. [8]

Šī grupa vairākos pētījumos uzrādīta kā viena no biežāk lietotajām MVS pacientiem. [4; 18]

KKB bloķē L tipa kalcija kanālus, tādējādi mazinot intracelulārā kalcija koncentrāciju, veicinot negatīvu hronotropu un inotropu efektu, mazinot perifēro asinsvadu rezistenci. [12] Vēl viens iemesls lēkmju mazināšanai varētu būt spazmolītiskā darbība, ja lēkmes patoģenēze saistīta ar vazospazmu, [4] tomēr KKB efektivitāte vēl joprojām nav droši zināma.

Verapamils un nifedipīns uzrādījuši spēju mazināt sāpju epizožu biežumu un paildzināt slodzes toleranci, salīdzinot ar placebo, tomēr intravenozi ievadīts diltiazems neuzlaboja CFR pacientiem ar stenokardiju, normālām epikardiālām artērijām un samazinātu CFR. Kopumā jāteic, ka BAB pašlaik izrādījušies efektīvāki nekā KKB — propranolols izrādījies pārāks nekā verapamils, atenolols pārāks nekā amlodipīns, samazinot stenokardijas lēkmju skaitu. [12]

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori

Ir divi galvenie darbības mehānismi: pirmkārt, angiotensīna II produkcijas mazināšana (tam piemīt vazokontrahējošas īpašības, tāpēc angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) pazemina arteriālo asinsspiedienu), otrkārt, endotēlija izdalītā bradikinīna degradācijas mazināšana (bradikinīns stimulē NO un citu vazodilatatoru produkciju, tam ir antiapoptotiskas īpašības). Cilazaprils un enalaprils veiksmīgi uzlabojuši slodzes toleranci, enalaprils arī endotēlija funkciju, bet kvinaprils uzlabojis asins plūsmu koronārajās artērijās un mazinājis stenokardijas epizožu skaitu KXS pacientiem. [12] AKEI lietošanai ESC sniegusi II b klases rekomendāciju. [8]

Ranolazīns

Medikamenta efektus molekulārā līmenī vēl joprojām pēta, tomēr šobrīd uzskata, ka ranolazīns inhibē vēlīnos nātrija kanālus, tādējādi novēršot augstu intracelulārā nātrija līmeni, kas traucētu miokarda funkciju izpildei. Novērots, ka ranolazīns ietekmē arī no neironu voltāžas atkarīgos nātrija kanālus, kas iesaistīti neiropātiju izraisīto sāpju patoģenēzē, tāpēc varētu būt īpaši izdevīgi KXS pacientiem. [12]

Trimetazidīns

3-ketoacil-koenzīma-A tiolāzes inhibitors ir vēl viens miokarda metabolisma uzlabotājs, kas mazina oksidatīvo fosforilāciju, samazina brīvo taukskābju oksidāciju, paaugstina glikozes izmantošanu un ATF produkciju, tādējādi mazinot adenozīna produkciju un tā nokļūšanu ekstracelulāri. Divos nelielos pētījumos pacientiem ar slodzes stenokardiju bet nestenotiskām koronārajām artērijām trimet-azidīns uzlaboja slodzes toleranci un mazināja sāpju epizožu skaitu.

Ivabradīns

Specifisks If kanālu blokators, kas tieši iedarbojas uz sinusa mezglu, mazinot tā aktivitāti, tātad pacientiem ar sinusa ritmu palēnina sirdsdarbību. 2013. gadā veiktā pētījumā četras nedēļas parastai terapijai pievienojot ivabradīnu, pacientiem ar mikrovaskulāru stenokardiju mazinājās simptomi, lai gan CFR un endotēlija funkcija neizmainījās, tātad tas uzlaboja pacientu pašsajūtu bez labvēlīga efekta uz mikrovaskulāro funkciju. [18]

Citi

Kā citi medikamenti piedāvāti ksantīna derivāti, piemēram, aminofilīns, tricikliskie antidepresanti, piemēram, imipramīns, un citas medikamentu grupas.

Nefarmakoloģiska ārstēšana

Nefarmakoloģiskā terapijā pētīti dažādi paņēmieni, piemēram, neirostimulācija un kognitīvi biheiviorālā terapija. [12]

KOPSAVILKUMS

• 10—30 % stenokardijas pacientu, vizualizējot asinsvadus, nozīmīgus sašaurinājumus epikardiālajās artērijās neatrod. Uzskata, ka 50—65 % šo pacientu ir MKD.
• Koronārais X sindroms un mikrovaskulāra stenokardija ir atšķirīgi jēdzieni.
• Visiem mikrovaskulāras stenokardijas pacientiem ir koronāra mikrovaskulāra disfunkcija.
• Līdz 50 % koronārā X sindroma pacientu ir koronāra mikrovaskulāra disfunkcija.
• Stenokardija var attīstīties gan pārāk sašaurinātu mazo asinsvadu dēļ, gan pārāk paplašinātu, piemēram, notiekot nehomogēnai vazodilatācijai, tādējādi kritiski palēninot asins plūsmu (apzagšanas fenomens).
• Kā alternatīvs mehānisms KXS simptomu attīstībai bez MKD tiek minēta arī miokarda hipersensitivitāte un pārspīlēta sāpju uztvere.
• Klīniskā aina var būt ļoti līdzīga klasiskai slodzes stenokardijai, bet, ja lēkmes ir ilgākas un nepāriet uzreiz pēc nomierināšanās vai nitroglicerīna ieņemšanas, tad ir lielāka MVS vai KXS iespēja.
• “Zelta standarts” diagnostikā ir invazīvi noteikts CFR; par līdzvērtīgām atzītas miokarda perfūzijas rezerves noteikšana ar pozitronu emisijas tomogrāfiju un sirds magnētiskā rezonanse.
• ESC visiem MVS un KXS pacientiem iesaka lietot aspirīnu un statīnus.
• Nitrātu efekts pacientiem ar mikrocirkulācijas patoloģiju ir nepārliecinošs.
• ESC vadlīnijās bēta blokatori ir pirmās izvēles līdzekļi, tomēr jāņem vērā: ja patoģenēzē ir arī vazospazma, tad tie var provocēt lēkmes.
• KKB ir visbiežāk lietotais KXS un MVS pacientu medikaments.
• AKEI un ranolazīnam nelielos pētījumos uzrādīti labi rezultāti.