Mielomas slimība

Epidemioloģija

Mielomas slimība sastopama 1% no visiem ļaundabīgu audzēju gadījumiem un ir otrā biežākā malignitāte onkohematoloģijā. Saslimstība ir 3-4 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju gadā. Vairāk nekā 80% slimnieku ir vecāki par 60 gadiem, 2% ir jaunāki par 40 gadiem. Attiecība starp saslimušajiem vīriešiem un sievietēm ir 3:2. [1]

Patofizioloģija

Mielomas slimības gadījumā var tikt skartas vairākas orgānu sistēmas reizē:

• vairojoties patoloģiskām plazmatiskām šūnām kaulu smadzenēs, var tikt nomākta normāla asisrade, tāpēc iespējama leikopēnijas, anēmijas un trombocitopēnijas attīstība;
• plazmatisko šūnu konglomerāti var būt gan mīkstajos audos, gan arī skeleta sistēmā. Biežāk osteolītiski tiek bojāti plakanie kauli, izraisot hiperkalciēmiju asinīs un sāpes kaulos;
• patoloģisko šūnu producētais monoklonālais paraproteīns var radīt dažādu smaguma pakāpju nieru bojājumu, asiņu hiperviskozitāti, amiloidozi, kā arī izmainīt humorālo imunitāti.[2]

Klīnika

Biežākie slimības simptomi ir sāpes kaulos, vājums, nespēks, nieru nepietiekamība, anēmija, hiperkalciēmija, biežas infekcijas, patoloģiski kaulu lūzumi, spinālā kanāla kompresija. Atsevišķos gadījumos šo simptomu var arī nebūt (snaudošas mielomas gadījumā), kad slimība tiek atklāta, veicot rutīnas analīzes.

Biežāk izplatītie simptomi mielomas slimības gadījumā:

• sāpes kaulos- 70% gadījumu pacientiem, kas slimo ar mielomas slimību, ir sūdzības par sāpēm kaulos. Visbiežāk ir sāpes muguras jostas daļā, kas saistītas ar kaulu lītisku bojājumu vai patoloģisku lūzumu. 93% gadījumu kaulu bojājums ir vairāk nekā 2vietās. Kaulu bojājums var būt par iemeslu spinālā kanāla kompresijai, kas šīs slimības laikā ir 10-20% slimnieku. Biežākie spinālā kanāla kompresijas simptomi ir sāpes mugurā, tirpšanas sajūta, vājums, nejutīgums vai pat paralīze ekstremitātēs;[1; 2]
• nieru bojājumi- to attīstība ir saistīta ar vairākiem mehānismiem[2]:
  • 70% gadījumu monoklonālais paraproteīns izraisa nieru kanāliņu bojājumu,
  • 20% gadījumu nierē diagnosticē amiloidozi,
  • 5-10% gadījumu ir vieglo ķēžu izgul­snēšanās nieru parenhīmā (depozītu slimība);
• asiņošana var būt saistīta ar trombocitopēniju vai trombocitopātiju, kā arī ar monoklonālā paraproteīna izmainīto dažādu koagulācijas faktoru darbību;[1; 2]
• hiperkalciēmija var radīt miegainību, apjukumu, sāpes kaulos, aizcietējumus, sliktu dūšu;[2; 7]
• infekcijas saistītas ar izmainīto humorālo imunitāti un/vai leikopēniju. Biežākie infekciju ierosinātāji ir pneimokoki, Herpes zoster, Haemaphilus;[2]
• asiņu hiperviskozitāte biežāk ir liela audzēja masas gadījumā, kad nekontrolēti pieaug monoklonālais paraproteīns, radot insulta, miokarda išēmijas vai pat infarkta draudus. Slimniekiem biežākās sūdzības ir galvassāpes, miegainība, redzes traucējumi, sāpes sirds rajonā, žņaugšanas sajūta krūtīs, roku un kāju tirpšana un salšana;[2; 7]
• amiloidoze parasti ir sekundāra, un tās depozīti var izgulsnēties jebkurā orgānu sistēmā un radīt tās funkcijas traucējumus. Bīstamākās amiloīda izgulsnēšanās vietas ir nierēs, sirdī, asinsvados, plaušās. Retāk un mazāk bīstamas vietas ir āda, zemāda, plaukstas karpālais kanāls un perifērie nervi;[2]
• ārpuskaulu metastazēšanās var notikt jebkurā orgānu sistēmā. Biežākās lokalizācijas ir ādā, zemādā, orbītās, kuņģī, auss ejā, retroperitonālajā telpā.[1; 2]

Diagnostika

Nepieciešamie izmeklējumi un to iespējamā atrade

• Pilna asinsaina- anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija dažādās smaguma pakāpēs, izteikti palielināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ).
• Bioķīmiskās analīzes:
  • kopējais olbaltums- paaugstināts patoloģiskā paraproteīna dēļ;
  • albumīns- norma vai pazeminināts;
  • globulīns- parasti paaugstināts;
  • olbaltumvielu frakcija (elektro fo rē ze)- atklāj un nosaka mono­klonālā pa ra proteīna klātbūtni un koncentrāciju (palīdz diagnosticēt un kontrolēt mielomas slimību);
  • imūnglobulīni- samazinātas normālas imūnglobulīna frakcijas un palielināta patoloģiskā imūnglobulīna frakcija (palīdz izvērtēt humorālo imunitāti, hiperviskozitāti, mielomas slimības gaitu);
  • urīnviela- paaugstināta vai norma (parāda nieru funkciju);
  • kreatinīns- paaugstināts vai norma (parāda nieru funkciju);
  • b2 mikroglobulīns- paaugstināts vai norma (onkomarķieris, kas ir kā prognostiskais faktors);
  • C reaktīvais olbaltums (CRO)- parasti paaugstināts (prognostiskais faktors);
  • laktātadehidrogenāze (LDH)- parasti paaugstināta (norāda par slimības aktivitāti);
  • kālijs- paaugstināts vai norma (parāda nieru funkciju);
  • kalcijs- paaugstināts vai norma (norāda par kaulu bojājumu).

    

• Urīna analīzes:
  • olbaltums urīnā - paaugstināts vai norma (parāda nieru funkciju);
  • urīna paraproteīna elektroforēze - paaugstināts vai norma (palīdz diagnosticēt un kontrolēt mielomas slimību).

• Citoloģija- kaulu smadzeņu aspirāta izvērtēšana, plazmas šūnu koncentrācija izmeklējamajā materiālā.
• Histoloģija- trepāna biopsijas izmeklēšana. Visprecīzākā un diagnozi apstiprinošā metode (skat. 1.attēlu).[2]
• Citoģenētiskā analīze- Latvijā nosaka gados jauniem, pirmreizējiem pacientiem, lai izvērtētu slimības prognozi un laikus sāktu agresīvu ārstēšanu, tostarp asins cilmes šūnu transplantāciju.

  

• Radioloģiskās izmeklēšanas metodes:
  • rentgena izmeklējumi - "zelta standarts", lai precizētu kaulu bojājumu vietas mielomas slimības diagnosticēšanas brīdī, kā arī izvērtētu slimības gaitu. Mielomas slimības gadījumā visbiežāk tiek skarti plakanie kauli (galvaskauss, ribas, krūšu kauls, iegurņa kauli, mugurkauls), retāk garie stobru kauli. Rentgenoloģiskie izmeklējumi jāveic vismaz 3 atsevišķām lokalizācijām, no kurām biežākās ir galva, krūškurvis (ribas, krūšu kauls) un iegurnis; ja slimniekam ir sāpes mugurā, tad veic rentgenu arī muguras skriemeļiem (skat. 2. un 3. attēlu); [2]
  • datortomogrāfiju veic, ja ir aizdomas par mugurkaula skriemeļu patoloģisku lūzumu, spinālā kanāla kompresiju;

    

  • magnētiskās rezonanses izmeklējumu (MRI) veic, ja ir neiroloģiska simptomātika, aizdomas par spinālā kanāla kompresiju vai specifisku mielomas infiltrāciju muguras smadzenēs;
  • pozitrona emisijas datortomogrāfijā (PET) izvērtē patoloģiskos mielomas perēkļus visā ķermenī pirms un pēc ārstēšanas, nosakot ārstēšanas efektivitāti (skat. 4. attēlu). [3] Latvijā šī izmeklēšanas metode nav pieejama.

Diagnostiskie kritēriji pēc Starptautiskās mielomas darba grupas vadlīnijām

Simptomātiskā mieloma

Lai diagnozi apstiprinātu, nepieciešams 1 lielais un 1 mazais kritērijs vai 3 mazie kritēriji, starp kuriem ir 1. un 2. kritērijs. [4] Simptomātiskās mielomas diagnostikas kritēriji apkopoti 1. tabulā.

 Snaudošā mielomas slimība (asimptomātiskā)

Lai diagnosticētu snaudošo mielomas slimību, jābūt šādiem nosacījumiem:

• serumā monoklonālais paraproteīns >30 g/l un/vai
• kaulu smadzenēs plazmatiskās šūnas >10%, un
• nav mielomas slimībai raksturīgo orgānu sistēmu vai audu bojājumu.

Nezināmas izcelsmes monoklonālā

gammapātija (MGUS)

Lai diagnosticētu nezināmas izcelsmes monoklonālo gammapātiju, jābūt šādiem kritērijiem:

• serumā monoklonālais paraproteīns
• kaulu smadzenēs plazmatiskās šūnas
• nav mielomas slimībai raksturīgo orgānu sistēmu vai audu bojājumu.

Mielomas slimības stadiju iedalījums

Mielomas slimības stadiju iedalījums pēc Durie-Salmon klasifikācijas (1975. gads) un pacientu vidējā dzīvildze attēlota 2. tabulā. [1] Katrai stadijai ir subklasifikācija atbilstīgi kreatinīna līmenim, kas nosaka nieru funkciju:

• A- normāls kreatinīna līmenis,
• B- paaugstināts kreatinīna līmenis.

Mielomas slimības stadiju iedalījums pēc Starptautiskās stadiju sistēmas (2005. gads) un pacientu vidējā dzīvildze attēlota 3. tabulā. [1]

Diferenciāldiagnostika

• Slimības, kam var būt monoklonālais paraproteīns (parasti nelielos titros),- hroniskas infekcijas, hronisks iekaisums, ļaundabīgi audzēji.

• Līdzīgi kaula bojājumi var būt pie meta­stāzēm kaulos. Biežākās primārās audzēju izcelsmju vietas ir krūšu dziedzeri, prostata, plaušas, vairogdziedzeris, gremošanas trakts.
• Solitāra plazmacitoma.
• Valdenstrēma slimība.[1; 2]

  

Ārstēšana

Mielomas slimība nav izārstējama pilnībā, bet terapijas mērķis ir panākt slimības remisiju vai stabilizāciju, pagarinot slimnieka dzīvildzi, uzlabojot dzīves kvalitāti, mazinot sāpes un komplikāciju attīstības risku.

Snaudošās mielomas slimības un MGUS gadījumā specifiska ārstēšana netiek sākta, bet tiek ievērots watch and wait ("vēro un gaidi") princips. Tikai tad, kad pieaug monoklonālais paraproteīns serumā vai urīnā vai parādās lītiski bojājumi kaulos vai nieru bojājums, tiek sākta specifiska terapija. [2]

Ķīmijterapija

Lai gan mielomas slimību pilnībā izārstēt nevar un vienmēr ir recidīva risks pēc remisijas sasniegšanas, galvenā specifiskā ārstēšana ir ķīmijterapija. Parasti tiek izmantota poliķīmijterapija ar vairākiem ķīmijpreparātiem un lielu devu glikokortikoīdiem. Retāk izmanto monoķīmijterapiju.

Latvijā kā pirmās līnijas terapija ir ciklofosfāns, alkerāns kombinācijā ar lielu devu glikokortikoīdiem. Gadījumos, ja šī terapija ir neefektīva, izmanto M2 protokolu (alkerāns, ciklofosfāns, karmustīns, vinkristīns, prednizolons) vai VAD shēmu (vinkristīns, doksarubicīns, deksametazons), vai arī jaunākās paaudzes medikamentus - bortezomibu, talidomīdu, lenalidomīdu. Ķīmijterapiju slimnieks var saņemt gan ambulatori, gan stacionāri, bet tas atkarīgs no izvēlētā ārstēšanas protokola, ķīmijterapijas gaidāmajām blakusparādībām un pacienta blakusslimībām. [1]

Transplantācija

Transplantāciju parasti izmanto pacientiem līdz 60 gadu vecumam, iepriekš izvērtējot prognostiskos faktorus, blakus saslimšanas, lai vidējā dzīvildze pēc transplantācijas būtu lielāka nekā tad, ja slimnieku ārstē ar ķīmijterapiju. Parasti tiek veikta autologa perifēro asins cilmes šūnu transplantācija (cilmes šūnas tiek ņemtas no slimnieka), jo mirstības risks ir mazāks nekā ar alogēnu perifēro asins cilmes šūnu transplantāciju, kad tiek izmantotas donora cilmes šūnas. Pēdējos gados transplantācijas efektivitātes labad tiek veikta tandēmtransplantācija, kas ir atkārtota transplantācija 4-12 mēnešu laikā, negaidot slimības progresiju. [5]

Staru terapija

Staru terapiju izmanto retāk nekā ķīmijterapiju, proti, gadījumos, ja:

• ir spinālā kanāla kompresija,
• pēc ķīmijterapijas saglabājas kaulu bojājums un ir izteikts sāpju sindroms,
• pēc ķīmijterapijas PET vai MRI ir tikai vienas lokalizācijas specifisks bojājums. Atsevišķos gadījumos staru terapiju izmanto, ja ir kaulu bojājums, kas draud ar patoloģisku lūzumu.[3; 6]

Ķirurģiska ārstēšana

Ķirurģiska ārstēšana ir saistīta ar mugurkaula specifiskām izmaiņām, kas prasa operatīvu iejaukšanos. Visbiežāk tiek veikta vertebroplastija. [9]

Simptomātiskā ārstēšana

• Ķīmijterapijas blaknes un to ārstēšanas līdzekļi:
  • slikta dūša, vemšana - antiemētiskie medikamenti, adekvāta šķidruma uzņemšana, diēta;
  • neitropēnija - koloniju stimulējošie faktori;
  • anēmija - eritropoetīni. Jāatceras, ka anēmiju var radīt ne tikai ķīmijterapija, bet arī nieru bojājums un specifiskā kaulu smadzeņu infiltrācija. Lai sāktu ārstēšanu, nepieciešams noteikt feritīna līmeni, un tam jābūt vairāk nekā 100 ng/ml; [1]
  • glikokortikoīdu radītās blaknes - sekundārs cukura diabēts, sekundāra osteoporoze, sekundāra arteriāla hipertensija, infekcijas, kušingisms, abdomināla aptaukošanās, psiholoģiski traucējumi (depresija, uzbudināmība, suicidālas domas), vazopātijas. Šajā gadījumā katrs simptoms jāvērtē kā atse viš ķa nozo loģiska vienība ar šādu terapiju; [2]
  • kardiotoksicitāte - var attīstīties akūti kā akūts koronārs sindroms vai ritma traucējumi, vai arī pēc vairākiem gadiem kā kardiosklerozes sekas;
  • dziļo vēnu tromboze, plaušu artērijas trombembolija - biežāk iespējama, ja slimnieks lieto talidomīdu vai lenalidomīdu, tāpēc profilaktiski jālieto netiešas darbības perorālie antikoagulanti (piemēram, varfarīns), regulāri veicot INR kontroli;
  • perifēras neiropātijas (pēc cimdu-zeķu tipa) - biežāk izraisa glikokortikoīdi, bortezomibs. Profilaktiski vai 1.-2. pakāpes neiropātijas gadījumā var lietot gabapentīnu. 3.-4. pakāpes neiropātijas gadījumā jāizvērtē šo medikamentu deva un turpmākā lietošana. [10]

• Osteolītiskas izmaiņas, osteoporoze- ar kalciju bagāta diēta, gados vecākiem cilvēkiem kalcija preparāti, D3vitamīns, bifosfonāti adekvātā devā. Bifosfonātu pārdozēšanas gadījumā iespējama apakšžokļa aseptiskā nekroze.[11]
• Nieru nepietiekamība- tās cēlonis var gan būt mielomas slimība (akūta vai hroniska nieru nepietiekamība), gan arī ķīmijpreparātu radīta (parasti akūta)[7]:
  • diēta- samazināts olbaltumvielu daudzums uzturā, sāls patēriņš, adekvāts šķidruma patēriņš;[1; 2]
  • anūrijas gadījumā- diurētiķi lielās devās; ja netiek panākta diurēze, jāsāk hemodialīze;[2]
  • hemodialīze- hroniskas un akūtas nieru nepietiekamības gadījumā, hiperkaliēmijas un anūrijas gadījumā, ja strauji pieaug kreatinīna līmenis.[1; 2; 7]
• Hiperkalciēmija- adekvāta šķidruma daudzuma ievade 2-4ml/kg/stundā, diurētiķi ik pēc 6stundām, lielu devu glikokortikoīdu (40-60mg/m2) un intravenoza bifosfonātu ievade.[1; 7]
• Hiperviskozitāte- nepieciešama plazmoferēze, adekvāta šķidrumu ievade.[1; 7]
• Imūndeficīts- var būt saistīts ar mielomas slimību, ko izraisa normālo Ig samazināšanās. Ārstēšanā izmanto cilvēka imūnglobulīnu, bet profilaktiski iesaka pneimokoku, gripas vakcīnas. Agresīvas ķīmijterapijas laikā Pneumocistas carinii profilaksei rekomendē sulfamethoxazol/trimethoprim, bet Herpes zoster profilaksei acikloviru vai valgancikloviru.[10]
• Asiņošana- jāizvērtē asiņošanas iemesli:
  • trombocitopēnija- trombocītu masu transfūzijas,
  • koagulācijas traucējumi- svaigi saldētas plazmas transfūzijas, krioprecipitāta ievadīšana.

Ir svarīgi laikus diagnosticēt mielomas slimību un izvērtēt slimības progresiju, lai iespējami drīz varētu sākt ārstēšanu, mazinot komplikāciju attīstības un mirstības risku. Jo vēlāk slimība vai tās recidīvs atklāts, jo ierobežotāka ir slimības ārstēšana, mazinās terapijas efektivitāte un pacientu dzīvildze.