Medikamentu mijiedarbība psihiatrijā

Kas ir medikamentu mijiedarbība?

Medikamentu mijiedarbība uz dažādiem indivīdiem var būt atšķirīga. Zāles var mijiedarboties ar:

• slimību, ar kuru slimo konkrētais pacients (zāļu-slimības mijiedarbība). Zāles, kas var būt terapeitiskas vienai saslimšanai, negatīvi var ietekmēt citu slimību, ar ko pacients slimo. Piemēram, beta blokatorus bieži lieto arteriālās hipertensijas vai sirds mazspējas ārstēšanā, taču tie var izraisīt bronhiālās astmas paasinājumu. Savukārt daži antipsihotiskie medikamenti, kas ir efektīvi psihozes ārstēšanā, var paaugstināt glikozes līmeni asinīs un tādējādi pasliktināt cukura diabēta pacienta stāvokli;
• pārtiku, ko pacients lieto (zāļu-pārtikas mijiedarbība). Piemēram, greipfrūtu sula var inhibēt atsevišķu zāļu metabolisma enzīmu darbību, tādējādi pastiprinot lietoto zāļu iedarbību. Toties produkti, kuru sastāvā ir daudz kālija (brokoļi, spināti, Briseles kāpostiu.c.), var samazināt antikoagulantu, piemēram, varfarīna, iedarbību.
• citiem medikamentiem, ko pacients lieto (zāļu-zāļu mijiedarbība).

Zāļu mijiedarbība ir situācijā, kad, līdztekus lietojot vairākus medikamentus, viens no tiem maina otra medikamenta raksturu, līmeni plazmā vai darbības ilgumu. [2]

Medikamenta "rakstura maiņa"

Medikamenta "rakstura maiņa" nozīmē to, ka mijiedarbības dēļ zāļu efekts kvalitatīvi ir citāds, nekā to varētu sagaidīt, lietojot medikamentu vienu pašu. Piemēram, nozīmējot klozapīnu kopā ar "nevainīgu" dienas trankvilizatoru alprazolāmu, var rasties negaidīti smagas blakusparādības, jo iedarbība uz elpošanas un kardiovaskulārajām funkcijām ir savstarpēji papildinoša. Šāda kombinācija var radīt spēcīgu hipersalivāciju un at aksiju, bet smagākos gadījumos hipotensiju, kolapsu, elpošanas un sirdsdarbības apstāšanos. [3] Savukārt risperidona un fluoksetīnu līdztekus nozīmēšana saistīta ar sliktāku terapijas līdzestību akūtu ekstrapiramidālo blakņu dēļ, salīdzinot ar indivīdiem, kas risperidonu adekvātās devās lieto vienu pašu. [51]

Medikamenta izmainīts līmenis plazmā

Medikamenta izmainīts līmenis plazmā nozīmē kvantitatīvi atšķirīgu medikamenta terapeitisko efektu, nekā to varētu sagaidīt, lietojot medikamentu vienu pašu. Piemēram, karbamazepīna un buprenorfīna līdztekus nozīmēšana var izraisīt pat opioīdu atcelšanas sindromu pacientiem, kam buprenorfīns ordinēts abstinences kupēšanai. Tas skaidrojams ar to, ka karbamazepīns būtiski pazemina buprenorfīna līmeni plazmā. [4] Savukārt ibuprofēna nozīmēšana pacientam, kas lieto garastāvokļa stabilizatoru litiju, var izsaukt pat dzīvībai bīstamu litija plazmas līmeņa paaugstināšanos. [5]

Medikamenta darbības ilguma maiņa

Medikamenta darbības ilguma maiņa nozīmē, ka medikamenta terapeitiskais darbības efekts nemainās, taču mainās terapeitiskās darbības ilgums. Tas pagarinās vai saīsinās, nekā būtu sagaidāms, lietojot parastu terapeitisko devu. Piemēram, propranolols pagarina insulīna hipoglikēmisko efektu un var provocēt hipoglikēmijas epizodi. [6] Savukārt smēķēšana nozīmīgi paātrina klozapīna un olanzapīna metobolismu, saīsinot šo zāļu pusizvades laiku. [7]

Medikamentu "konkurējoša cīņa"

Galvenais zāļu mijiedarbības iemesls ir medikamentu "konkurējoša cīņa" par saistīšanās vietu pie metabolizējošā enzīma. Tāpēc viens vai abi medikamenti netiek metabolizēti, to līmenis plazmā paaugstinās. Ja preparātam, kura metabolisms tiek aizkavēts, ir šaurs terapeitiskās darbības indekss (piemēram, haloperidols), tā līmeņa paaugstināšanās plazmā var būt saistīta ar ievērojamu toksicitātes risku. Medikamentu mijiedarbība var imitēt jebkuras klīniskas izpausmes - gan nenozīmīgu simptomu parādīšanos, gan nopietnas blakusparādības: pēkšņu nāvi, krampjus, sirds ritma traucējumus, serotonīna sindromu, ļaundabīgu hipertensiju, neiroleptisko sindromu, delīriju.

Citohroma enzīmi

Lielākā daļa medikamentu ir lipofili savienojumi. Lai zāles varētu izvadīt no organisma, tās jāpārveido savienojumos, ko var ekskretēt ar urīnu vai žulti. Medikamentu pārveidošana ūdenī šķīstošos savienojumos notiek metabolisma rezultātā. [9] Medikamenti tiek metabolizēti, piedaloties citohroma 450 (CYP450) enzīmiem. Tie ir liela cilvēka organisma enzīmu ģimene ar universālu mehānismu un, darbojoties kopā ar P-glikoproteīnu, atbild ne tikai par medikamentu, bet arī par ksenobiotiķu (jebkura organismam sveša viela vai savienojumu) metabolismu.

CYP450 enzīmu sistēmu atklāja 1950. gadu beigās. Termins "citohroms P450" nozīmē: cito - mikrosomālas šūnu vezikulas, chrome - krāsa, ar kuru nokrāsojas šūnu vezikulas preparātā, P - pigmentācijas veids, 450 - spektrometriskās nanometrijas uzsūkšanas pīķis. [8] Dažādi CYP450 enzīmi tiek apzīmēti ar cipariem un burtiem, kas norāda enzīma kodējoša gēna numuru un aminoskābju secības identitāti. Specifiskas alēles atzīmē ar zvaigznīti pēc arābu cipariem (piemēram, CYP2C8*3). [10]

Cilvēka organismā identificēti 57 CYP enzīmi no 18 CYP enzīmu ģimenēm. [13] CYP enzīmi cilvēka organismā ir gandrīz visos audos, taču vislielākā to koncentrācija ir aknu šūnu endoplazmatiskajā tīklā, kā arī gremošanas traktā.

Katram CYP enzīmam ir noteikti substrāti, ko tie spēj metabolizēt, taču viens substrāts var metabolizēties ar vairāku CYP enzīmu palīdzību. Vairāki antidepresanti, antipsihotiskie, prettrauksmes un miega līdzekļi ir CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 substrāti. Gadījumos, kad līdztekus nozīmē divus medikamentus, kas ir kāda enzīma substrāti, šie medikamenti sāk konkurēt par piesaistīšanās vietu pie enzīma. Rezultātā viena vai pat abu medikamentu metabolisms var aizkavēties un šā medikamenta līmenis plazmā var paaugstināties. Savukārt tas var izraisīt dažādas klīniskas izpausmes - no ikdienišķām, pierastām konkrētā medikamenta blaknēm līdz nopietnām blakusparādībām. Tam īpaši jāpievērš uzmanība, nozīmējot medikamentus ar šauru terapeitiskās darbības spektru.

CYP450 izoformu substrātus, inhibitorus un darbības pastiprinātājus skat. tabulā.

CYP enzīmu indukcija

CYP enzīmu indukcijas rezultātā paaugstinās metabolītu produkcijas ātrums, paātrinās biotransformācija aknās, mazinās medikamenta pusizvade no plazmas, mazinās terapeitiskā atbilde uz šo preparātu pat līdz terapeitiskai rezistencei. [21] Indukcijas sākums un ilgums ir atkarīgs no preparāta kinētikas un CYP enzīma pusizvades laika, kas svārstās no 1 līdz 6 dienām. [22] Maksimālā enzīma indukcija parasti tiek sasniegta 4-14 dienās. Lai enzīma aktivitāte atgrieztos sākotnējā līmenī, vajag 1-3 nedēļas. [23] Jāatzīmē, ka induktors var veicināt ne tikai citu zāļu metabolismu, bet arī pats savu metabolismu.

CYP enzīmu inhibīcija

CYP enzīmu inhibīcija izraisa medikamentu biotransformācijas samazināšanos aknās, tāpēc būtiski paaugstinās medikamenta koncentrācija plazmā. Fermentatīvā mehānisma dēļ CYP enzīmu inhibīcija var būt atgriezeniska un neatgriezeniska. [24] Atgriezeniska inhibīcija ir visbiežākais mehānisms un notiek kā tieša konkurence starp kāda enzīma substrātu un šā paša enzīma inhibitoru par saistīšanās vietu CYP enzīmā. Neatgriezenisku inhibīciju novēro gadījumos, kad veidojas metaboliski neaktīvs starpprodukts, kas tik cieši piesaistās enzīma aktīvajai daļai, ka veido stabilu kompleksu, kas ir neaktīvs un neļauj nobloķētajam enzīmam darboties tālāk.

CYP enzīmu ģenētiskais polimorfisms

Dažādās populācijās indivīdiem CYP enzīmu aktivitāte atšķiras. Enzīmus kodējošo gēnu ģenētiskās variācijas populācijā sauc par polimorfismu. Ģenētiskais polimorfisms var ietekmēt to, kā organisms reaģē uz zālēm. Pēc gēnu alēļu variantiem noteikti četri indivīdu fenotipi:

• vāji medikamentu metabolizētāji- tie ir indivīdi, kam zemas enzīmu aktivitātes dēļ medikamentu līmenis plazmā var paaugstināties. Šādiem indivīdiem parastas medikamentu devas var negaidīti izraisīt blakusparādības. Izpētīts, ka 5-10% kaukāziešu rases indivīdu (pie tās pieder tautas, kas dzīvo Eiropā, Ziemeļāfrikā, Vi du saustrumos, Āzijā un Krievijā) novēro pazeminātu CYP enzīmu aktivitāti;
• indivīdi ar ierobežotu enzīmu aktivitāti- 10-15% kaukāziešu rases indivīdu;
• indivīdi ar normālu enzīmu aktivitāti- 65-80% kaukāziešu rases indivīdu;
• ātrie medikamentu metabolizētāji- indivīdi, kam ir vairākas gēnu kopijas. Šajā gadījumā paaugstinātas enzīmu aktivitātes dēļ medikamenta līmenis plazmā var nesasniegt terapeitisko līmeni. Starp kaukāziešu rases indivīdiem tādu ir 5-10%.[14]

Ir farmakogenomisks tests enzīmu ģenētiskā polimorfisma noteikšanai. Šādus testus varētu izmantot, lai optimizētu medikamentu izvēli, izvairītos no nopietnām zāļu blakusparādībām un samazinātu ārstēšanas izmaksas. Taču pagaidām medicīnā tos plaši neizmanto. [17]

Jāņem vērā, ka medikamenti, ietekmējot enzīmu aktivitāti, var pārveidot, piemēram, ģenētiski predisponētu lēnu medikamentu metabolizētāju par indivīdu ar funkcionāli normālu enzīmu aktivitāti, metabolizējot kādu konkrētu medikamentu vai pretēji. Piemēram, paroksetīns un fluoksetīns var fenotipiski izmainīt normāli funkcionējošu CYP2D6 enzīmu par lēni metabolizējošu enzīmu. Šo faktu labi ilustrē pētījums, kur tika pārbaudīta fluoksetīna ietekme uz CYP2D6 substrātu - triciklisko antidepresantu dezipramīnu. Geno­tipiski normāli CYP2D6 enzīma metabolizētāji 7 dienas tika ārstēti ar 50 mg dezipramīna. Astotajā terapijas dienā tika pievienots fluoksetīns (20 mg/dnn), nemainot dezipramīna devu. Trīs nedēļu laikā dezipramīna koncentrācija šiem indivīdiem palielinājās vairāk nekā 4 reizes. Fluoksetīns un tā aktīvais metabolīts bija akumulējušies plazmā un inhibējuši CYP2D6 enzīmu, tādējādi tas vairs nespēja adekvāti metabolizēt triciklisko antidepresantu dezipramīnu. [18]

Citi medikamentu terapeitisko efektu ietekmējošie faktori

Medikamentu terapeitisko efektu var ietekmēt arī citi faktori - smēķēšana, diēta, alkohola lietošana, citas paralēli lietotas vielas, piemēram, ārstniecības augi, kā arī dzimums, vecums, rase, nieru un aknu funkcija. Piemēram, smēķēšana izsauc CYP1A2 enzīma indukciju, tādējādi pazeminot klo­zapīna līmeni plazmā. Savukārt, pēkšņi pārtraucot smēķēšanu, pacientam, kas lieto klozapīnu, var parādīties līdz tam nebijušas blakusparādības.

Atsevišķi citrusaugļi - īpaši greipfrūti - var inhibēt CYP3A4 enzīmu, būtiski paaugstinot, piemēram, līdztekus lietota sertralīna vai buspirona līmeni plazmā.

Asinszāle, ko nereti lieto depresijas simptomu mazināšanā, inhibē virkni CYP enzīmu (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4). Lietojot asinszāli saturošus medikamentus kopā ar serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), var paaugstināties šo antidepresantu līmenis plazmā un pat izsaukt serotonīna sindromu, ko raksturo apjukums, ažitācija, trīce, slikta dūša, drudzis, smagākos gadījumos pat koma. [19]

Uz kokoglēm ceptā gaļā ir policikliski aromātiskie ogļūdeņraži, kas ir augsti potenciāli nefarmakoloģiski CYP1A2 enzīma induktori. Piemēram, ceptas gaļas lietošana, kopā ar klozapīnu var izraisīt CYP1A2 enzīma substrāta - klozapīna - līmeņa paaugstināšanos. [20]

CYP1A2

CYP1A2 ir tikai aknās un veido 10-20% no visiem aknu CYP enzīmiem [25], iedarbojas uz 5-10% no visām klīniskajā praksē izmantojamām zālēm. No psihiatrijā biežāk lietojamiem medikamentiem metabolizē klozapīnu, olanzapīnu, mirtazapinu, duloksetinu u.c. Ja šos medikamentus lieto līdztekus ar kādu CYP1A2 enzīma inhibitoru, piemēram, fluvoksamīnu, greipfrūtu sulu vai antibakteriālo līdzekli ciprofloksacīnu, tad šo medikamentu līmenis plazmā var būtiski paaugstināties un efekts var būt pat toksisks. Augsti potenciāli CYP1A2 induktori ir tādi mūsdienu praksē plaši lietoti medikamenti kā karbamazepīns un omeprazols. Taču CYP1A2 indukciju var izraisīt arī Briseles kāposti, brokoļi, kāposti un citi krustziežu dzimtas dārzeņi, kā arī vielas, kas ir uz oglēm ceptā gaļā vai tabakas dūmos. [26] CYP1A2 ir augsti polimorfisks, zemas afinitātes un augstas kapacitātes enzīms, tāpēc var iesaistīties vairāku medikamentu metabolismā.

CYP2C9

CYP2C9 enzīms veido aptuveni 17% no kopējā aknu CYP enzīmu satura, aknās arī notiek galvenā enzīma darbība, taču tas ir arī nierēs, sēkliniekos, prostatā, olnīcās, divpadsmitpirkstu zarnā. [27] Ir identificēti vismaz 30 CYP2C9 ģenētisko alēļu varianti. Ģenētiskas atšķirības izpaužas medikamentu metabolisma intensitātē. [29] Visspēcīgākais CYP2C9 inhibitors no psihotropajiem medikamentiem ir SSAI antidepresants fluvoksamīns. [30]

 CYP2C19

CYP2C19 ir dažādos audos, bet pārsvarā aknās, kur veido apmērām 3% no kopējās CYP450 enzīmu aktivitātes. [31] Šā enzīma ģenētiskā polimorfisma izplatība etniskām grupām atšķiras. Piemēram, ātro metabolizētāju fenotips ir 2-6% indivīdu no kaukāziešu rases, bet aziātiem tas ir 15-30% gadījumu. [32] CYP2C19 daļēji piedalās amitriptilīna metabolismā (līdz ar citiem CYP450 enzīmiem - CYP1A2, CYP3A4 un CYP2C9). CYP2C19 inhibitori ir fluvoksamīns, fluoksetīns, omeprazols, aniretrovirālais medikaments ritonavirs u.c. [33] Piemēram, ritonavira un diazepāma līdztekus lietošana var izraisīt diazepāma eliminācijas pusizvades laika pagarināšanos par 81%. [36]

 CYP2C8

CYP2C8 nozīme zāļu metabolismā atzīta tikai nesen. CYP2C8 veido aptuveni 6% no kopējā aknu CYP enzīmiem. [31] CYP2C8 atklāts arī siekalu izvados, zarnās, nierēs un adrenokortikālajās šūnās. [37] Enzīma aktīvā piesaistīšanās daļa līdzīga CYP3A4 enzīma aktīvai piesaistīšanās vietai. Tāpēc CYP3A4 un CYP2C8 enzīmiem ir daudz kopīgu substrātu, no psihiatriskām zālēm buprenorfīns, karbamazepīns, metadons, zopiclons. [52]

CYP2B6

Tikai 3% no kopējā aknu CYP enzīmu sastāva. Šis enzīms ģenētiskā polimorfisma dēļ indivīdiem ļoti atšķiras. [31] Vēl nesen uzskatīja, ka CYP2B6 ir minimāla nozīme zāļu metabolismā, līdz atklāja tā lielo nozīmi tādu medikamentu kā bupropions un propofols metabolismā. Klopidogrels un tiklopidins ir šā enzīma spēcīgi inhibitori. Fenobarbitāls, fenitoīns, ritonavirs ir šo enzīmu induktori. [38]

 CYP2D6

Kaut gan CYP2D6 veido tikai 1-2% no visiem aknu CYP450 izoenzīmiem, tas piedalās apmēram 25% medikamentu metabolismā. [39] CYP2D6 enzīms darbojas galvenokārt aknās, taču tas ir arī smadzenēs, prostatā un sirdī. CYP2D6 aktivitāte nemainās līdz ar vecumu, taču tā var mainīties līdz ar vecuma radītām pārmaiņām orgānos, piemēram, izmaiņām aknu asins plūsmā, samazinātu metabolītu renālo elimināciju. [41] CYP2D6 tiek pieskaitīts augstas afinitātes/zemas kapacitātes enzīmiem, proti, CYP2D6 labprātāk metabolizē zāles zemākā koncentrācijā. [42] Fluoksetīns un tā aktīvais metabolīts norfluoksetīns, kā arī paroksetīns un fluvoksamīns, sertralīns ir efektīvi CYP2D6 inhibitori. [43] Līdz šim nav noskaidrots, vai CYP2D6 ir inducējams.

CYP2E1

Kaut gan CYP2E1 veido aptuveni 15% no kopējā CYP enzīmu daudzuma, tas piedalās relatīvi nedaudzu medikamentu metabolismā. [25] No substrātiem ir zināmi tikai paracetamols, hlorzoksazons un vairāki halogenēti anestēzijas līdzekļi. Etanols ir CYP2E1 substrāts un tajā pašā laikā arī induktors. [45] Šis mehānisms izskaidro tolerances pieaugšanu tiem, kas hroniski lieto alkoholu.

 CYP3A enzīmu grupa

CYP3A enzīmi ir CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 un CYP3A43 enzīmi, kas veido aptuveni 30% no kopējā aknu CYP enzīmu sastāva. [31] CYP3A enzīmu grupa atbild par metabolismu pusei medikamentu. [46]

CYP3A4 ir vissvarīgākais cilvēka metabolisma enzīms. Tas ir gan zarnu traktā, gan aknās. [31] Šā enzīma substrāti ir lielākā daļa benzodiazepīnu, kā arī HIV antivirālie medikamenti, Ca kanālu blokatori un vairāki psihotropie medikamenti, kā alprozolams, amitriptilīns, aripiprazols, buspirons, karbamazepīns. CYP3A4 enzīma inhibitori ir HIV proteāžu inhibitori, eritromicīns, greipfrūtu sula. [47] Šā enzīma darbību inducē karbamazepīns, fenitoīns, rifampicīns, kā arī asinszāli saturoši preparāti. [48] CYP3A4 aktivitātē ir augsts starpindividuālās atšķirības līmenis.

CYP3A5 ir līdzīgs substrātu spektrs kā CYP3A4 enzīmam. Tomēr starp abiem fermentiem ir atšķirības īpašu substrātu afinitātē. [49] CYP3A5 ir ģenētiski polimorfisks, un tikai 20% kaukāziešu rases pārstāvju tas ir aktīvs.

CYP3A7 ir prevalējoša CYP izoforma embriju aknās, taču tas ir arī dažu pieaugušo aknās. [50]

Noslēgums

Klīniskajā praksē salīdzinoši reti novērojam medikamentu savstarpējas mijiedarbības problēmas. Iespējams, mēs tās novērtējam kā medikamentu neefektivitāti vai individuālu nepanesību. Psihiatrijā, kur medikamentu nomaiņa ambulatorajā praksē nav reta parādība, būtu nozīmīgi izvērtēt medikamentu maiņas nepieciešamību un iespējamos riskus. Tas ļaus veiksmīgāk, drošāk un ātrāk palīdzēt pacientam.

Nozīmējot pacientam vairākus medikamentu līdztekus, aicinām noteikt, kā medikamenti mijiedarbosies tādā kombinācijā, kādā plānojat tos nozīmēt. Skat. mājaslapās:

• http://www.genemedrx.com/
• http://www.pharmgkb.org/index.jsp
• http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/