Lupus nefrīts

Kā jebkuru autoimūnu procesu LED raksturo tolerances zudums pret paša organisma antigēniem, kas rezultējas ar autoantivielu produkciju, specifisku imūno kompleksu formāciju, cirkulāciju un izgulsnēšanos audos un šo audu bojājumu. Imūndepozīti veidojas ādā, serozajos apvalkos, nierēs, plaušās, nervu sistēmā un citos mērķa audos/orgānos, izraisot aktīvu procesu un hroniskas izmaiņas.

Asociācijā ar LED un tās sindromiem ir aprakstīts vairāk nekā 100 autoantivielu (1. tabula). Prevalē antinukleārās antivielas - paaugstinātu titru (>1:80

) konstatē līdz 96% LED pacientu, no tām dubultspirāles DNS antivielas - 70% (Mittal et al., 2007).

Etioloģija

Līdzīgi kā citu autoimūnu slimību, arī LED etioloģija nav īsti skaidra. Ģimenes pētījumos ir atklāti gēni (daudzi no kuriem kodē imūnās sistēmas komponentus), kas pacientiem ar LED sastopami biežāk nekā viņu veselajiem radiniekiem. Starp monozigotiem dvīņiem novēro 30-50% konkordanci [2], kas norāda uz iedzimtības nozīmi, bet ne pietiekamu, lai pamatotu slimības ģenētisko bāzi. Visvairāk ir aprakstīta LED asociācija ar MHC kompleksu - MHC II (HLA-DR3, TNF-308) un MHC III klases gēniem. MHC III kodē komplementa sistēmu - mutācijas šajā reģionā nosaka komplementa komponentu (C1q, C2 u. c.) deficītu un ir viens no galvenajiem ģenētiskajiem LED riska faktoriem.

Uzskata, ka ar vienu predisponējošo faktoru patoloģiskā procesa manifestācijai nepietiek un ir nepieciešama otra vai trešā faktora pievienošanās. Respektīvi, LED etioloģija ietver ģenētisko faktoru kombinēšanos ar citiem - endogēniem un/vai apkārtējās vides - faktoriem.

Ar LED līdz 90% slimo sievietes reproduktīvajā vecumā, kas liek domāt par hormonālo faktoru lomu; zināms, ka estrogēni stimulē CD4+ un CD8+ limfocītus, B limfocītus un makrofāgus.

Eksogēni LED provocējoši faktori ir vīrusu infekcijas (Epšteina-Bara vīruss), ultravioletais starojums (fotosnesitīva reakcija uz saules gaismu ir iekļauta apstiprinātajos LED diagnostiskajos kritērijos), atsevišķi medikamenti - biežāk prokaīnamīds, hidralazīns, kvinidīns (pacientiem ar medikamentu inducētu LED prevalē ādas un locītavu manifestācijas, bet nieru un CNS bojājumi ir reti). [1]

Imūnatbildes traucējumi

Normālās imūnatbildes traucējumi LED gadījumā skar gan T, gan B limfocītus. Efektorie mehānismi, kas iesaistīti LED patoģenēzē, ir autoreaktīvi T limfocīti, cirkulējošas autoantivielas, cirkulējoši imūnkompleksi un aktivēta komplementa sistēma. Raksturīgs samazināts CD4+ šūnu skaits ar nepietiekamu CD8+ supresiju. CD8+ šūnu un NK šūnu funkcijas ir izmainītas un B šūnas tiek drīzāk aktivētas, nevis nomāktas, kas liek tām ražot dažāda veida autoantivielas. Paaugstināts hiperaktīvo B šūnu skaits arī pārmērīgi stimulē T šūnu agresiju.

Komplementa sistēma un šūnu apoptozes traucējumi

Komplementa sistēmas aktivācija LED gadījumā rezultējas ar komplementa izgulsnēšanos audu bojājuma vietās un seruma hipokomplementēmiju (2. tabula).

Ir noskaidrots, ka autoimūnu reakciju var izsaukt traucējumi apoptozes un/vai apoptiskā materiāla evakuācijas procesā. C1q ir pirmais posms klasiskajā komplementa aktivācijas ceļā, un tam ir izšķiroša nozīme imūno kompleksu un apoptiskā materiāla evakuācijā (protektīva loma). LED raksturīga apoptozes procesa disregulācija, kas kombinācijā ar komplementa deficītu rada apoptiskā materiāla persistenci un sistēmisku autoagresiju.

Hipokomplementēmija var būt primāra, bet parasti tā ir sekundāra un ir saistīta ar anti-C1q antivielām. Anti-C1q antivielas atrastas daudzu autoimūnu slimību gadījumā, bet vislabāk aprakstītas tieši saistībā ar LED (40-50% pacientu) un lupus nefrītu, kur tās korelē ar nieru iesaisti un nefrīta aktivitāti (1. attēls).

Nieru bojājuma raksturojums

Pacientiem ar LED var attīstīties dažāda veida nieru bojājums, kas skar ne vien nieru kamoliņus, bet arī nieru asinsvadus, interstīciju, kanāliņus (tāpēc tiek lietots nosaukums nefrīts nevis tikai glomerulonefrīts):

• imūnkompleksu glomerulonefrīts;
• tubulointersticiāls nefrīts;
• vaskulārs bojājums (imūno kompleksu izgulsnēšanās, antifosfolipīdu sindroms ar trombotisku mikroangiopātiju, nieru vēnu trombozi);
• nekrotizējošs glomerulonefrīts bez vērā ņemamiem imūndepozītiem kamoliņos (pauci-imūns glomerulonefrīts).

Pārsvarā aplūko LED izraisīto nieru kamoliņu bojājumu, kurš variē no mezangiāla līdz fokāli un difūzi proliferatīvam un membranozam procesam. Histopatoloģiski aktīvu nieru kamoliņu bojājumu raksturo endokapilāra proliferācija ar lumena sašaurināšanos, kariorekse, fibrinoīda nekroze; bazālās membrānas ruptūras; celulāri/fibrocelulāri pusmēneši, subendoteliāli imūndepozīti (wire-loops), intralumināli imūnagregāti (hialīni trombi). Hronisks bojājums ietver segmentāru vai difūzu glomerulosklerozi un fibrozes (fibrozas adhēzijas, fibrozi pusmēneši, intersticiāla fibroze). 3. tabulā parādīta vienkāršota lupus nefrīta (LN) klasifikācija pēc glomerulu bojājuma gaismas, elektronmikroskopā un imūnfluorescencē. 

Lupus nefrīts un antifosfolipīdu sindroms

Antifosfolipīdu sindroms var būt primāra slimība vai veidoties asociācijā ar saistaudu sistēmas slimībām - galvenokārt ar LED. Antifosfolipīdu antivielas - antiokardiolipīna IgG un IgM un lupus antikoagulantu - atrod atbilstoši vidēji 25%, 10% un 16% LED pacientu (Mittal et al., 2007). Antifosfolipīdu sindroms LN pacientiem asociējas ar biežāku un smagāku renālu hipertensiju, izteiktāku azotēmiju un intresticiālu fibrozi un sliktāku prognozi nekā pacientiem ar lupus nefrītu bez antifosfolipīdu sindroma. Nieru iesaiste antifosfolipīdu sindromā parādīta 4. tabulā.

Īpaša riska grupa ir grūtnieces ar LN (LED) un antifosfolipīdu sindromu (nozīmīgs spontāna aborta risks, trombožu risks mātei un auglim), kam jārealizē profesionāla novērošana un specifiska profilakse.

Diagnoze

Lupus nefrīta diagnostikai izmantojamās klīniskās un bioķīmiskās analīzes parādītas 5. tabulā. Ņemot vērā, ka hematūrijas un proteinūrijas pakāpe ne vienmēr korelē ar nieru bojājumu (pacientiem ar izteiktu LN var būt relatīvi zemā līmenī), parasti pacientiem ar LED un izmaiņām urīna analīzē indicēta nieru biopsija. Biopsija nepieciešama arī, lai definētu LN grupu.

Lupus nefrīta ārstēšanas iespējas un prognoze

Lupus nefrīta norise ir ļoti variabla un grūti prognozējama. Nefrītam kā LED manifestācijai nenoliedzami ir tieša ietekme uz vispārējo slimības prognozi. Lielā mērā LN iznākums ir atkarīgs no nieru stāvokļa per se (citu nieru slimību persistences). Līdz terminālai nieru slimībai (dialīzes vai nieres transplantācijas nepieciešamībai) LN mūsdienās progresē relatīvi mazai pacientu daļai - šodien terminālas nieru mazspējas incidence LN pacientiem ir 5-10%, kas ir daudz mazāk, ja salīdzina ar iepriekšējām dekādēm. Joprojām nav vienprātības jautājumā par nieru biopsijas patofizioloģiskās atrades prognostisko vērtību. No klīniskajiem rādītājiem ar nelabvēlīgu prognozi korelē sākotnēji paaugstināts kreatinīna līmenis, proteinūrija nefrotiskos skaitļos, anēmija.

Pateicoties progresam veselības aprūpē un farmakoloģijā, mirstība pacientiem ar LED pēdējās desmitgadēs ir būtiski mazinājusies (3. attēls). Vidējā dzīvildze ir pieaugusi no četriem gadiem 50% pacientu pagājušā gadsimta piecdesmitajos gados līdz 15 gadiem 80% pacientu šodien. [1] Tomēr aprēķināts, ka, piemēram, pacientiem, kam LED diagnosticēta 20 gadu vecumā, mirstības risks līdz 35 gadu vecumam ir viens no seši - visbiežāk lupus komplikāciju, infekcijas rezultātā. [1] Vēlāk kā būtisks riska faktors manifestējas kardiovaskulārās un cerebrovaskulārās slimības.

Ņemot vērā, ka pilnīga izārstēšana pašlaik vēl nav iespējama, LED (LN) terapijas mērķis ir remisijas sasniegšana (slimības aktivitātes kontrole, lai minimizētu nieru bojājumu) un uzturēšana (saasinājumu novēršana un hroniskas nieru slimības riska reducēšana) ar minimālu blakusefektu daudzumu. Praksē izmanto medikamentozo terapiju, plazmafarēzi, nieru aizstājterapijas metodes, uztura rekomendācijas, papildus prevencijas (galvenokārt kardiovaskulārā riska). Terapijas taktika būtiski variē atkarībā no procesa stadijas, aktivitātes un citiem faktoriem.

Pēdējos gados tradicionālajiem medikamentiem - kortikosteroīdiem, ciklofosfamīdam un azatioprīnam - terapijā pievienojušies vairāki jaunāki preparāti (6. tabula). Būtībā LN medikamentozā ārstēšana ir balansēšana starp diviem riskiem: progresējošas nieru slimības risku un ilgtermiņa risku, ko rada imūnsupresīvā un kortikosteroīdu terapija (infekcija, sepse, kardiovaskulāras slimības, avaskulāra osteonekroze, trombozes). Tāpēc praksē aktīvas terapijas argumenti tiek izvērtēti ļoti rūpīgi.

Jāatzīmē, ka sistēmiskās sarkanās vilkēdes pacienta aprūpe nekad nav izolēts process. Tas ir komplekss darbs, kurā laika gaitā, mainoties un dažādojoties slimības klīniskajām manifestācijām, parasti tiek iesaistīts arvien plašāks speciālistu loks. 

Kopsavilkums

• LED ir kompleksa autoimūna slimība ar variablu klīnisko manifestāciju, norisi un iznākumu.
• Raksturīgas autoantivielas (sevišķi anti-dsDNS) un pastiprināta T un B limfocītu aktivitāte.
• Patoģenētiskais process ietver šūnu apoptozes izmaiņas un apoptiskā materiāla evakuācijas traucējumus (komplementa sistēmas defekts).
• Klīnisku nieru bojājumu novēro vismaz 50% pacientu ar LED.
• Nieru slimība ir viens no galvenajiem mirstības iemesliem pacientiem ar LED.
• Pacientu ar LED dzīvildze pēdējās desmitgadēs ir būtiski pieaugusi, bet ilgtermiņa prognoze nav laba slimības komplikāciju un/vai terapijas blakusefektu dēļ.