Vai tā atklāj neapturamo neirodeģeneratīvas slimības progresēšanu? Vai tomēr liecina par levodopas, Parkinsona slimības terapijas “zelta standarta”, neizbēgamo blakusparādību nozīmi? Neliels ieskats levodopas metabolismā un klīniskajos pētījumos, iespējams, sniegs atbildi uz šiem jautājumiem.
Kur darbojas levodopa?
Levodopa ir liela neitrāla aminoskābe, kas tievajās zarnās absorbējas ar aktīvo transporta mehānismu. Šī transporta sistēma ir piesātināta, tāpēc levodopa konkurē ar citām lielām neitrālām aminoskābēm. Levodopas uzsūkšanos var samazināt liels olbaltumvielu daudzums uzturā.
Asins plazmā levodopa metabolizējas par dopamīnu un 3‑O‑metildopu. Pirmo reakciju katalizē enzīms — aromātisko aminoskābju dekarboksilāze (AADK), otro — katehol‑o‑metiltransferāze (KOMT). Levodopas eliminācijas pusperiods ir 90 minūtes. Tikai 1 % no perorāli lietotas levodopas sasniedz galvas smadzenes, tāpēc praksē to lieto kopā ar perifēro AADK inhibitoru (benserazīdu vai karbidopu), tādējādi ievērojami palielinot levodopas biopieejamību.
Pēc hematoencefāliskās barjeras šķērsošanas levodopa uzkrājas galvas smadzeņu bazālo kodolu striatālajos neironos un ar intraneironālas AADK palīdzību pārveidojas par dopamīnu, kas, savukārt, izdalās sinapsē. Dopamīna noārdīšanā piedalās enzīmi KOMT un monoaminooksidāze (MAO), bet galvenie galaprodukti ir 3,4‑dioksi‑feniletiķskābe un homovanilīnskābe.
Kāpēc levodopa izraisa motoriskās komplikācijas?
Varētu domāt, ka levodopas metabolisms ir ideāls, tomēr jau 1967. gadā parādījās pirmie ziņojumi par blakusparādībām pēc levodopas ilgstošas lietošanas. Vairāk nekā pusei slimnieku, kas levodopu lietojuši vismaz piecus gadus, novēro motoriskās komplikācijas. Jāpiebilst, ka motoriskās komplikācijas prevalē pacientiem, kas jaunāki par 40 gadiem (96 %), iepretī slimniekiem pēc 40 gadu vecuma (64 %). [1 ]
Parkinsona slimības agrīnā stadijā levodopas efekts ir pietiekami ilgs, lai nodrošinātu adekvātu simptomu kontroli. Balstterapija ir trīs levodopas devas dienā, turklāt katra nākamā deva “pārklājas” ar iepriekšējo devu, pasargājot no pārmērīgām levodopas koncentrācijas svārstībām asins plazmā. Nigrostriatālā sistēma spēj levodopu pārveidot par dopamīnu, uzkrāt presinaptiskajās vezikulās un izdalīt neiromediatoru sinapsē. Tāda stabila reakcija novērota pacientiem terapijas sākumā un ilgst tikai dažus gadus. [2 ] Slimībai progresējot un attīstoties tolerancei pret levodopu, dopamīna receptori vairāk pakļaujas levodopas koncentrācijas izmaiņām plazmā. Tiek traucēta impulsu pārvade kortikostriatālajos un citos galvas smadzeņu rajonos. Mainās neironu plasticitāte un nenotiek līdzsvarota dopamīna receptoru (īpaši D1) aktivācija. Honeymoon jeb “medusmēneša” periods beidzas un parādās motoriskās komplikācijas. Izmaiņas levodopas terapeitiskajā efektā, Parkinsona slimībai progresējot, parādītas 1. attēlā. [1 ; 2 ; 3 ] Levodopas inducētām diskinēzijām (LID) ir vairākas klīniskās izpausmes.
1. attēls
Izmaiņas levodopas terapeitiskajā iedarbībā, progresējot Parkinsona slimībai [2]
Wearing off efekts
Wearing off jeb “novalkāšanas” efekts parādās, kad medikamenta efektivitāte samazinās pirms nākamās devas. Šajā gadījumā slimniekam novēro bradikinēziju vai akinēziju, īpaši no rīta, ja levodopa pēdējo reizi lietota vakarā. [1 ; 2 ]
On—off fenomens
Šis fenomens nozīmē svārstības starp patoloģiskām gribai nepakļautām kustībām (diskinēziju) un nekustīgu stāvokli (sastingumu). On epizodē levodopa mazina slimības simptomus un nodrošina pretparkinsonisma efektu. Off epizodē simptomu kontrole ir vāja un reakcija uz medikamentu samazināta. Jāpiemin, ka off efekts var iestāties tik pēkšņi, ka ejošs pacients apstājas un jūtas sastindzis vai, pirms brīža apsēdies krēslā, vairs nespēj no tā piecelties.
On epizodes diskinēzija
On epizodes diskinēziju jeb devas pīķa diskinēziju raksturo horejas tipa neapzinātas kustības. Tā saistīta ar stipru levodopas koncentrāciju asins plazmā un vienlaikus ar labāku pretparkinsonisma efektu. Bifāziska diskinēzija korelē ar levodopas parādīšanos un sabrukšanu asins plazmā, tā rodas devas cikla sākumā un beigās. Slimniekam novēro lēnas (< 4 Hz), vienveidīgas kustības.
Off epizodes distonija
Off epizodes distoniju raksturo fiksētas un nekustīgas pozas. Levodopas koncentrācija asins plazmā ir niecīga. Levodopas izraisītās motoriskās komplikācijas parādītas 2. attēlā. [3 ; 4 ; 5 ]
2. attēls
Levodopas izraisītās motoriskās komplikācijas [5]
Kā mazināt LID?
Levodopas izraisītās motoriskās komplikācijas traucē pacientiem ikdienas aktivitātēs un ievērojami pasliktina dzīves kvalitāti. Vai šo problēmu iespējams risināt?
Levodopas trūkumi ir īss eliminācijas pusperiods un nestabila absorbcija no kuņģa—zarnu trakta, tāpēc saprātīgs risinājums, kā mazināt motoriskās komplikācijas, — pilnveidot levodopu un tās zāļu formas. Galvenais mērķis — nodrošināt medikamenta ilgstošu piegādi galvas smadzenēs, vienlaikus novēršot koncentrācijas svārstības asins plazmā. [1 ]
Perorālās formas
Raksturojot levodopas perorālās zāļu formas, jāpiemin levodopas/karbidopas ilgstošas darbības (CR — controlled–release ) tabletes, levodopas/benserazīda ilgstošas darbības cietās kapsulas ar hidrodinamiski līdzsvarotu sistēmu (HBS — Hydrodynamically Balanced System ), kā arī disperģējamās tabletes suspensiju pagatavošanai. [1 ] “Medusmēneša” periodā zāļu galēniskai formai nav tik lielas nozīmes, taču, parādoties motoriskām komplikācijām jeb LID, katrai no levodopas zāļformām ir savas priekšrocības. Piemēram, no disperģējamām tabletēm pagatavotās suspensijas iedarbības sākums konstatējams pēc 15—30 minūtēm, šī zāļu forma var derēt pacientiem, kam nepieciešama ātrāka zāļu iedarbība, t. i., pacientiem ar agrīnu rīta akinēziju. Savukārt ilgstošās darbības cieto kapsulu darbības sākums ir pēc 60—150 minūtēm, tāpēc tās var palīdzēt pacientiem ar “devas beigu pasliktināšanos” kā nokturnālas imobilitātes gadījumos. Iepriekšminētais nodrošina ārstam izvēles iespējas terapijas shēmā mērķtiecīgi iekļaut dažādas levodopas galēniskās formas un tādā veidā maksimāli mazināt LID. [6 ]
Pēdējā piecgadē ASV veikti vairāki klīniskie pētījumi (APEX–PD , ADVANCE–PD , ASCEND–PD ), lai novērtētu jaunas pagarinātas darbības (ER — extended–release ) levodopas/karbidopas kapsulas. Pacientiem ar motoriskām fluktuācijām ER levodopa/karbidopa diennakts off laiku saīsināja vidēji par 1,17 stundām (37 %), salīdzinot ar tūlītējas iedarbības (IR — immediate–release ) levodopas/karbidopas zāļu formu (17 %). [7 ; 8 ] Savukārt on laiks pagarinājās par 1,4 stundām iepretī pacientiem, kas lietoja levodopu/karbidopu/entakaponu (0,14 stundas). Šie rezultāti norāda uz jaunās zāļu formas efektivitāti, jo terapeitiskā levodopas koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta ātri un saglabājas 6 stundas. Pētījumā visbiežāk novērotās blakusparādības bija slikta dūša, reibonis un galvassāpes. [7 ; 8 ; 9 ] 2015. gada janvārī ASV Pārtikas un medikamentu pārvalde (FDA ) apstiprināja ER levodopas/karbidopas galvenās indikācijas: Parkinsona slimība, postencefalītisks parkinsonisms un oglekļa monoksīda vai mangāna intoksikācijas izraisīts parkinsonisms.
Duodenāla infūzija
Ilgstoša intestināla (duodenāla) infūzija levodopas/karbidopas gela veidā ir efektīva pacientiem ar progresējošu Parkinsona slimību un smagām motoriskām svārstībām. [1 ; 10 ] Vienlaikus šai metodei ir sliktāks lietošanas drošuma vērtējums, kas saistīts ar tehniskām niansēm, pacienta uzraudzību un lokālas infekcijas risku. [6 ] Levodopas/karbidopas ilgstošas intestinālas infūzijas sistēma parādīta 3. attēlā. Eiropas valstīs levodopas/karbidopas intestināla infūzija atzīta jau vairākus gadus, ASV — tikai šogad kā reto slimību zāles (orphan drugs ).
3. attēls
Levodopas/karbidopas ilgstošas intestinālas infūzijas sistēma [10]
Parenterālās zāļu formas
No levodopas parenterālām zāļu formāmgandrīz ideāla farmakokinētika ir nepārtrauktai levodopas intravenozai infūzijai. Tas ir efektīvs, bet īslaicīgs risinājums. Ūdens šķīdumā levodopa ātri oksidējas, tāpēc nepieciešams šķīdinātājs ar zemu pH līmeni. Savukārt ilg-stoša infūzija ar skābu vidi nav iespējama, jo kairina vēnas un mīkstos audus. [1 ]
Meklējot risinājumu, pētnieki izstrādājuši jaunu levodopas/karbidopas subkutāni ievadāmu formu, kas ūdens šķīdumā ir stabila. Klīniskā pētījumā (II fāzes, divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā, ar iedalījumu pēc nejaušības principa) par pacientiem ar Parkinsona slimību tika sasniegta levodopas līdzsvara koncentrācija plazmā, off laiks saīsinājās vidēji par 2,42 stundām un uzlabojās dzīves kvalitāte. [11 ]
Citā II fāzes klīniskajā pētījumā ar inhalējamo levodopu pierādīts, ka medikamenta ātra iedarbība 5 minūtēs varētu palīdzēt slimniekiem off epizodē, neizraisot diskinēzijas. [12 ] Turpmāk paredzēts izvērtēt jauno parenterālo levodopas zāļu formu efektivitāti un drošumu. LID izcelsmē iesaistīta ne tikai dopamīnerģiskā, bet arī daudzas citu neirotransmiteru — serotonīna, noradrenalīna, glutamāta, adenozīna — sistēmas galvas smadzenēs. Tādējādi šo signālvielu receptori neironu sinapsēs ir stimuls jaunu medikamentu izstrādei, lai mazinātu LID un uzlabotu levodopas farmakoterapeitisko efektu [13 ] .
Palīgterapija
Visbiežāk klīniskajā praksē pacientiem ar motoriskām komplikācijām terapijā ar levodopu pievieno citus pretparkinsonisma līdzekļus. Šādu terapiju sauc par palīgterapiju (add–on ), līdz šim biežākie levodopas kombinētās terapijas partneri bijuši MAO vai KOMT inhibitori. Taču šobrīd pētījumi apliecina, ka trešajai add–on grupai — dopamīna receptoru agonistiem — priekšrocību ir vairāk. Aktuālākajā Cochrane Library sistemātiskajā pārskatā izvērtēta visu dopamīnerģisko medikamentu efektivitāte un drošums kombinācijā ar ilgstoši lietojamu levodopu. Meta–analīzē tika iekļauti 44 pētījumi (kopā 8436 pacienti). Statistiski ticami rezultāti liecina, ka, salīdzinot ar placebo, palīgterapija saīsina off laiku, samazina levodopas devu un uzlabo UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ) rezultātus. Vēl atzīts, ka medikamenta pievienošana var pastiprināt diskinēziju un izraisīt virkni blakusparādību: aizcietējumi, reiboņi, sausa mute, halucinācijas, hipotensija, bezmiegs, somnolence, slikta dūša, vemšana. Autoru secinājums: dopamīna agonistu pievienošana terapijā varētu būt efektīvāka par KOMT inhibitoru un MAOB inhibitoru lietošanu. Dažādu pretparkinsonisma līdzekļu add–on efektivitāte pacientiem ar motoriskām komplikācijām parādīta tabulā. [14 ]
Tabula
Pretparkinsonisma līdzekļu add–on terapijas efektivitāte pacientiem ar motoriskām komplikācijām
Vai levodopa izraisa neiropātijas?
Pēdējos gados pētījumos arvien biežāk parādās ziņojumi par perifērās neiropātijas (PN) gadījumiem pacientiem ar Parkinsona slimību. PN sastopamība levodopas lietotājiem ir 38—55 %, tās attīstība ir atkarīga no daudziem faktoriem. [15 ]
PN attīstības un zāļu formas saistība
Būtiska ir terapijas shēmas un zāļu formas izvēle. Piemēram, PN attīstās ikvienā no trim pacientu grupām: 28 % pacientu, kam levodopu ievada intestinālās infūzijas veidā, 20 % pacientu, kas levodopu lieto perorāli, 6 % pacientu, kas lieto citus dopamīnerģiskos līdzekļus (dopamīna receptoru agonisti monoterapijā vai kombinācijā ar MAOB inhibitoriem). Ievērojami lielāks PN risks ir intestinālās levodopas infūziju (p = 0,01) un perorāli lietotas levodopas (p = 0,03) grupā salīdzinājumā ar citu dopamīnerģisko līdzekļu lietotājiem. [16 ]
Lietošanas ilgums
Neiropātiju attīstības galvenie riska faktori ir levodopas lietošanas ilgums un lielas devas. Daudzcentru pētījumā Itālijā piedalījās 330 pacienti ar Parkinsona slimību un 137 veseli brīvprātīgie (kontrolgrupa). Neiropātijas tika atklātas 19,4 % pacientu, kas levodopu lietojuši ilgāk par trim gadiem, 6,8 % pacientu, kas levodopu lietojuši nepilnus trīs gadus, 4,82 % pacientu, kas levodopu nav lietojuši, un 8,76 % veselo brīvprātīgo [17 ] . Līdzīgi rezultāti iegūti perspektīvos kohortu pētījumos ASV ar kontrolgrupām, kad PN novēroja 55 % pacientu ar idiopātisku Parkinsona slimību un 9 % veselo brīvprātīgo. PN risks nav saistīts ar Parkinsona slimības smaguma pakāpi un ilgumu, taču ar katru slimības gadu risks palielinās par aptuveni 8 % (p < 0,001). Pacientiem ar Parkinsona slimību un neiropātijām novēro pazeminātu B12 vitamīna un paaugstinātu homocisteīna un metilmalonskābes līmeni asins plazmā, kas, savukārt, saistīts ar insulta, koronāro artēriju slimības un demences attīstības risku. [17 ; 18 ; 19 ] Tāpēc regulāri jākontrolē B12 vitamīna un folskābes koncentrācija asinīs, īpaši pacientiem, kam levodopu/karbidopu ievada intestinālas infūzijas veidā. Turklāt šiem pacientiem papildu terapijā ieteicami KOMT inhibitori, kas ļauj samazināt levodopas devas. [15 ]
Saistība starp levodopu un aterosklerozes riska faktoru homocisteīnu
Aizdomas par levodopas spēju paaugstināt homocisteīna līmeni radās pagājušā gadsimta 90. gados. Toreiz Londonas Bērnu veselības institūtā levodopu izmantoja, ārstējot bērnus ar iedzimtu enzīmu sintēzes defektu un dopamīna trūkumu. Pēc levodopas lietošanas mazajiem pacientiem konstatēja vājāku S adenozilmetionīna (SAM) koncentrāciju smadzeņu šķidrumā (p = 0,007). [20 ]
Turpmākajos pētījumos konstatēts, ka ar levodopu ārstētiem Parkinsona slimības pacientiem ir par 30—80 % augstāks homocisteīna līmenis nekā pacientiem, kas to nelietoja. [21 ; 22 ; 23 ; 24 ] Lai izskaidrotu šo nepatīkamo faktu, jāaplūko levodopas metabolisma īpatnības.
Ārstējoties ar levodopu, homocisteīna līmenis var paaugstināties vairāku mehānismu dēļ:
pārmērīga S adenozilhomocisteīna produkcija ar KOMT starpniecību;
samazināta homocisteīna remetilēšana, kas var būt saistīta ar metilgrupu rezervju izsīkumu, relatīvu tetrahidrofolskābes (THF) un B12 vitamīna deficītu, ģenētiski noteiktu metionīnsintāzes vai metilēntetrahidrofolātreduktāzes (MTHFR) defektu;
transsulfurēšanas ceļa traucējumi B6 vitamīna deficīta vai cistationīna bēta sintāzes neefektivitātes dēļ. [21 ]
Pēc pētījumu rezultātiem jāsecina, ka pacienta vecums, levodopas lietošanas ilgums (ilgāk par pieciem gadiem) un vāja B12 vitamīna koncentrācija korelē ar paaugstinātu homocisteīna līmeni. Tā kā homocisteīns ir koronārās sirds slimības (īpaši subkortikāla mikrovaskulāra infarkta) attīstības riska faktors, tas uzskatāms par nopietnu iemeslu, kas var pastiprināt parkinsonisma simptomus. [22 ] Pastiprināta homocisteīna koncentrācija pacientiem ar Parkinsona slimību pasliktina kognitīvās funkcijas (p = 0,01), nelabvēlīgi ietekmē garastāvokli, izraisa depresiju (p = 0,02) un tādējādi sarežģī pamatslimību. [23 ] Izjaukts homocisteīna metabolisms mazina jušanas neironu darbības potenciālu (p = 0,002) un izmaina impulsu vadīšanas ātrumu (p = 0,008), kas var būt iemesls neiropātiju attīstībai. [15 ; 24 ]
Pacientiem, kam levodopas ietekmē homocisteīna līmenis paaugstinās, ieteicams papildus lietot folskābi, B12 un B6 vitamīnu, kombinēt terapiju ar KOMT inhibitoriem. [21 ; 25 ]
