Latents autoimūns diabēts pieaugušajiem

Tipisks stāsts par LADA jeb Kā tam nevajadzētu būt

Fiziski aktīvam 41 gadu vecam vīrietim bez liekā svara un ar negatīvu 2. tipa cukura diabēta ģimenes anamnēzi pārsteidzošā kārtā tiek konstatēts paaugstināts cukura līmenis asinīs. Pamatojoties uz pacienta vecumu, tiek uzstādīta diagnoze - 2. tipa cukura diabēts, kura ārstēšanai tiek nozīmēta terapija ar metformīnu, kas nedod gaidīto rezultātu. Stingri ievērojot diētu, drastiski samazinot uzņemto ogļhidrātu daudzumu, uz kādu laiku tiek panākta glikēmijas uzlabošanās, tomēr dažu gadu laikā rodas nepieciešamība sākt insulīnterapiju.

Lai gan 2. tipa cukura diabēta pacientiem insulīnterapija visbiežāk tiek uzsākta, nozīmējot garas darbības insulīnu pirms gulētiešanas, šajā gadījumā tas nedod vēlamo rezultātu, un pacientam tiek nozīmēta intensificēta insulīnterapija.

Iespējams, šāds stāsts daudzus no mums ne ar ko nepārsteidz un biežās terapijas maiņas kāds skaidros ar visiem labi zināmo progresējošo cukura diabēta gaitu. Varbūt kāds cits spekulēs uz pacienta līdzestības trūkumu, ko šajā gadījumā nevar izslēgt. Tomēr vispirms būtu jāpārdomā, vai ārstēšanas neveiksmes šajā situācijā nav saistītas ar neprecīzas diagnozes noteikšanu, proti, latento autoimūno diabētu pieaugušajiem kļūdaini pieņemot par 2. tipa cukura diabētu.

Jāatzīst, ka šādi un līdzīgi kļūdainas diagnostikas gadījumi salīdzinoši bieži ir sastopami ne tikai pie mums, bet visā pasaulē. Lai gan pašlaik nav pieejami konkrēti statistikas dati par LADA izplatību, tomēr aptuvenie aprēķini liecina, ka apmēram 10-20% pacientu ar diagnosticētu 2. tipa cukura diabētu patiesībā ir LADA. Šis skaitlis ir lielāks (pat līdz 50%) to 2. tipa cukura diabēta pacientu vidū, kuriem ir normāls svars. [1]

Visticamāk, pietrūkst zināšanu par cukura diabētu kā dažādu visnotaļ atšķirīgu patoloģiju kopumu. Pat eksperti diabēta jomā daudzus gadu desmitus ir neveiksmīgi mēģinājuši sagrupēt šīs daudzās patoloģijas vienotā klasifikācijā.

Zinātnieku mēģinājumi klasificēt cukura diabētu pēc noteicošajiem faktoriem

Pagājušā gadsimta 70. gados vecums bija viens no galvenajiem noteicošajiem faktoriem. Tomēr drīz vien no šīs klasifikācijas atteicās, jo, kā zināms, atsevišķas diabēta formas var manifestēties jebkurā vecumā. Tam sekoja mēģinājums klasificēt cukura diabētu klīniski pēc insulīnterapijas nepieciešamības.

Lai gan šī klasifikācija ir ērti pielietojuma ikdienas praksē, tomēr tā tika atzīta par nepilnīgu, jo neatspoguļo cukura diabēta dažādos patoģenēzes mehānismus. Uzskatāms piemērs: tas, ko mēs saprotam ar 2. tipa cukura diabētu un kas šajā klasifikācijā tika definēts kā insulīna neatkarīgs cukura diabēts, nereti tiek ārstēts ar insulīnu un ir atkarīgs no šīs terapijas.

Šā iemesla dēļ mūsdienās par piemērotāko tiek uzskatīta etioloģiska cukura diabēta klasifikācija. Šajā klasifikācijā tiek izdalīts 1. tipa cukura diabēts, kuru rakstu ro au toimūna bēta šūnu destrukcija, kā re zul tātā iz veidojas absolūts insulīna deficīts, kura ko ri ģē ša nai vitāli svarīga ir substitūcijas terapija ar insulīnu. Savukārt 2. tipa cukura diabētam raksturīga insulīna rezistences kombinācija ar insulīna sekrēcijas traucējumiem, kuru pamatā nav autoimūna procesa. Atsevišķi tiek izdalīts gestācijas diabēts un citi diabēta tipi, kas attīstās citu slimību vai medikamentu lietošanas fonā.

Pasaules Veselības organizācijas ieteiktajā klasifikācijā LADA diabēts tiek definēts kā 1. tipa cukura diabēta apakšgrupa. [2] No iepriekš aprakstītā varam secināt, ka arī mūsdienu klasifikācijā LADA netiek izdalīts kā viens no galvenajiem diabēta tipiem, tomēr tas nekādā veidā nemazina tā klīnisko nozīmi.

LADA jēdziens

Jēdzienu "latents autoimūns diabēts pieaugušajiem" pirmo reizi 1994. gadā minēja Pauls Zimmets, lai aprakstītu pacientu grupu ar lēni progresējošu autoimūnu diabētu, kuriem sākotnēji pēc diagnozes uzstādīšanas nav vitālu vajadzību uzsākt ārstēšanu ar insulīnu.

Pēdējā laikā arvien biežāk tiek apšaubīta šā jēdziena piemērotība šai pacientu grupai. Kā zināms, ar vārdu "latents" apzīmē slēptus procesus, savukārt pacientiem ar LADA autoimūnais process ir seroloģiski pierādāms. Tas ir viens no iemesliem, kāpēc literatūrā ir atrodami vairāki alternatīvi šīs patoloģijas nosaukumi, no kuriem biežāk lietotie ir šādi:

• vēlu sācies autoimūns diabēts pieaugušajiem (late-onset autoimmune diabetes of adulthood);
• lēni sācies 1. tipa cukura diabēts (slow onset type 1 diabetes);
• 1,5 tipa diabēts (type 1,5 (type one-and-a-half) diabetes).

Neraugoties uz lielo entuziasmu jaunu nosaukumu radīšanā, šķiet, ka neviens no piedāvātajiem alternatīvajiem variantiem neatspoguļo šā diabēta veida būtību absolūti korekti. Piemēram, termins "vēlu sācies autoimūns diabēts pieaugušajiem" tika piedāvāts, lai uzsvērtu faktu, ka šai pacientu grupai diabēts tiek diagnosticēts salīdzinoši vēlāk nekā pacientiem ar klasisku 1. tipa cukura diabētu.

Joprojām nav uzkrāts pietiekami daudz datu par LADA preklīniskajiem patoģenētiskajiem mehānismiem. Visticamāk, autoimūnais process sākas daudzus gadus pirms slimības manifestācijas, tāpēc tiek veicināta lēna bēta šūnu destrukcija. Lai gan nav tiešu pierādījumu, mēs varam spekulēt, ka LADA raksturīgs ģenētiski predisponētiem indivīdiem. Šā iemesla dēļ minētais termins nebūtu piemērojams šai pacientu grupai (skat. attēlu).

Savas autoimūnās dabas dēļ LADA bieži tiek uzskatīts par 1. tipa cukura diabēta veidu. Par to liecina arī identiskās predisponējošās HLA klases DR3 un DR4 allēles, kas atrodamas gan pacientiem ar LADA, gan arī pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu. Tomēr pēdējā laikā arvien biežāk parādās dati, ka LADA ir kopīgas klīniskas un ģenētiskas iezīmes arī ar 2. tipa cukura diabētu. Piemēram, veicot atsevišķu nukleotīdu polimorfisma genotipēšanu, ir noskaidrots, ka gan LADA pacientiem, gan pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir vairākas kopīgas iezīmes. Turklāt pacientiem ar LADA salīdzinoši biežāk nekā pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu sastopamas metabolā sindroma pazīmes, kas ne vienmēr ir skaidrojamas ar šo LADA pacientu lielāko vecumu. Jau iepriekš minēts, ka pēc klīniskajiem simptomiem - vismaz sākotnēji - LADA neapšaubāmi atgādina 2. tipa cukura diabētu.

Pamatojoties uz šīm LADA kopīgajām iezīmēm gan ar 1. tipa, gan 2. tipa cukura diabētu, daži eksperti iesaka LADA definēt kā starpstāvokli starp abiem galvenajiem diabēta tipiem, tāpēc kā piemērotāko variantu tā aprakstīšanai piedāvā terminu 1,5 tipa diabēts. [3]

Šķiet, šis ir viens no neveiksmīgākajiem mēģinājumiem, jo ne visiem LADA pacientiem ir novērojamas iepriekšminētās 2. tipa cukura diabēta iezīmes. Turklāt, ja pašlaik esam pieņēmuši etiopatoģenētisko klasifikāciju kā vispiemērotāko, tad nevaram noliegt LADA patoģenētisko mehānismu līdzību tieši ar 1. tipa cukura diabētu.

No visiem piedāvātajiem variantiem man vispiemērotākais šķiet termins "lēni sācies 1. tipa cukura diabēts", kas norāda gan uz to, ka LADA ir 1. tipa cukura diabēta apakšgrupa, gan arī raksturo tā pakāpenisko sākumu, kas to atšķir no 1. tipa cukura diabēta.

LADA diagnostika

1998. gadā Tuomi nāca klajā ar LADA definīciju, kas tika balstīta uz trim kritērijiem: pacienta vecums, kad tiek diagnosticēts cukura diabēts; autoantivielu klātbūtne; sākotnēja insulīna neatkarība, kas ilgst vismaz sešus mēnešus pēc diagnozes uzstādīšanas. [4]

Tuomi ieteica uz šiem kritērijiem bal-stīt arī LADA diagnozi, tomēr jāatzīst, ka šie kritēriji ir pārāk nenoteikti un bieži vien arī subjektīvi. Piemēram, literatūrā var atrast dažādus minimālā vecuma limitus, pēc kuru pārsniegšanas būtu jādomā par LADA. Parasti tie svārstās 25 līdz 40 gadu vecuma robežās. Tomēr jāatceras, ka literatūrā aprakstīti atsevišķi LADA gadījumi cilvēkiem, kas jaunāki par 25 gadiem. [5]

Tajā pašā laikā klasisks 1. tipa cukura diabēts nereti var manifestēties arī pēc 25 gadu vecuma. Iespējams, piemērotākais vecuma limits varētu būt 35 gadi.

Autoantivielu klātbūtne norāda uz bēta šūnu autoimunitāti, kas ļauj atšķirt LADA pacientus no pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Klīniskajā praksē visbiežāk tiek noteiktas antivielas pret glutamīnskābes dekarboksilāzi (GAD), tomēr jāatceras, ka iespējams noteikt arī insulīna autoantivielas (IAA) un antivielas pret tirozīna fosfotāzei līdzīgo insulinomas antigēnu 2 (IA2).

Analizējot antivielas pret GAD, jāņem vērā, ka tās var būt viltus pozitīvas klīniski veseliem cilvēkiem un negatīvas aptuveni 20% autoimūna diabēta gadījumu, tāpēc dažkārt ir nepieciešama GAD antivielu atkārtota noteikšana vai kādu alternatīvu antivielu analizēšana. [1]

Laiks līdz insulīnterapijas uzsākšanai

Sākotnējā spēja kompensēt glikēmiju bez insulīnterapijas ļauj atšķirt LADA pacientus no pacientiem ar 1. tipa cukura dia bēta. Šis ir visnekonkrētākais kritērijs, kuru turklāt var ietekmēt gan ārsta, gan arī paša pacienta subjektīvais viedoklis, jo laiku līdz insulīnterapijas uzsākšanai nosaka vismaz trīs faktori.

• Autoimūnā procesa aktivitāte. Lai gan LADA pēc būtības var raksturot ar lēni noritošu autoimūno procesu, tomēr tā aktivitāte dažādiem indivīdiem būtiski atšķiras. Tāpēc bēta šūnu destrukcija, kas ir par iemeslu atkarībai no eksogēnā insulīna, vienam pacientam var attīstīties ievērojami ātrāk nekā otram.
• Diagnozes uzstādīšanas laiks attiecībā pret slimības sākumu. Asimptomātiskiem pacientiem, kam hiperglikēmija konstatēta nejaušā mērījumā, laiks līdz insulīnterapijas uzsākšanai, visticamāk, būs ievērojami ilgāks nekā tiem, kam glikoze noteikta mērķtiecīgi cukura diabētam raksturīgo simptomu dēļ.
• Konkrētā ārsta subjektīvais viedoklis attiecībā pret insulīnterapiju. Kā zināms, ārstu vidū viedoklis par to, kad būtu jāuzsāk terapija ar insulīnu, var būtiski atšķirties. Šeit gan jāatgādina, ka cukura diabēta pacientu vadlīnijas diezgan precīzi definē insulīnterapijas uzsākšanas kritērijus, kas ikdienas praksē nereti tiek ignorēti. Pie šā punkta būtu minama arī pacienta attieksme pret insulīnterapiju. Mūsdienās, kad pacients arvien vairāk tiek iesaistīts lēmumu pieņemšanā attiecībā uz savu ārstēšanu, diemžēl aizvien biežāk parādās novēloti insulīnterapijas uzsākšanas gadījumi, kas saistīti ar pacienta negatīvo attieksmi pret to.

Līdz ar to laika periods no diagnozes uzstādīšanas brīža līdz insulīnterapijas uzsākšanai var būt variabls un būtiski atšķirties dažādiem pacientiem.

Izvērtējot šo kritēriju, jāņem vērā arī konkrētā situācija Latvijā. No vienas puses, pie mums joprojām cukura diabēts bieži vien tiek diagnosticēts vēlīni, tāpēc ārsta redzeslokā pacients ar LADA var nonākt jau dekompensējies ar izteiktu hiperglikēmiju, kuras ārstēšanai jāuzsāk tūlītēja insulīnterapija. No otras - noraidošā attieksme pret insulīnu atsevišķos gadījumos var būtiski aizkavēt insulīnterapijas uzsākšanu. Jācer, ka nākotnē šādu gadījumu būs arvien mazāk.

LADA diferenciāldiagnostika

Lielākās problēmas LADA var sagādāt, ja, pamatojoties uz pacienta vecumu, tas tiek kļūdaini uzskatīts par 2. tipa cukura diabētu. Diferenciāldiagnostiku apgrūtina fakts, ka LADA pacienti sākotnēji var arī adekvāti reaģēt uz dzīvesveida modifikācijas terapiju un orāliem antidiabētiskiem medikamentiem (īpaši sulfonilurīnvielas atvasinājumiem).

LADA atšķiršanai no 2. tipa cukura diabēta noder arī vairāki laboratoriskie testi:

• C-peptīds, kas raksturo bēta šūnu reziduālo funkciju, LADA gadījumā būs samazināts, bet 2. tipa cukura diabēta pacientiem insulīna rezistences dēļ tas parasti ir palielināts. Tomēr jāņem vērā, ka arī 2. tipa cukura diabēta gadījumā vēlīnās slimības stadijās var izsīkt bēta šūnu spēja producēt insulīnu, kā rezultātā C-peptīds šiem pacientiem būs zems.
• Jau iepriekš minēts, ka antivielu noteikšana vis pre cī zāk palīdz atšķirt LADA pacientus no pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Literatūras dati liecina, ka antivielu noteikšanai varētu būt prognostiska nozīme. Piemēram, 80% pacientu, kam ir pozitīvas tikai glutamīnskābes GAD antivielas, sešu gadu laikā kļūst insulīna atkarīgi. Savukārt tie, kam ir pozitīvas gan GAD, gan arī IA2 antivielas, līdz insulīnterapijai nonāk salīdzinoši ātrāk. [6]

Ārstēšanas stratēģijas

Joprojām diskutabls jautājums ir par vispiemērotāko LADA pacientu sākotnējo ārstēšanu. Primārais mērķis, ņemot vērā hiperglikēmiju, ir laba metabolā kontrole, kas sasniedzama arī ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem. Tomēr, ņemot vērā reziduālo insulīna produkciju, būtiski ir izvēlēties terapiju, kas spētu aizsargāt bēta šūnas no ātras destrukcijas.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi stimulē insulīna produkciju bēta šūnās, un tas var veicināt agrīnāku to bojāeju. Turklāt pastāv teorētisks risks, ka šīs grupas medikamenti varētu veicināt antigēnu atbrīvošanos no sekretorajām granulām, tādējādi stimulējot autoimūnā procesa aktivitāti. Tātad - par spīti faktam, ka ar šiem medikamentiem sākotnēji iespējams panākt glikēmijas uzlabošanos - tie tomēr nebūtu lietojami LADA pacientiem. Tas pats attiecas uz citiem insulīna sekrēciju stimulējošiem medikamentiem - tādiem kā repaglinīds un nateglinīds.

Biguanīda atvasinājumi

Biguanīda atvasinājums metformīns, kas ir pirmās izvēles medikaments 2. tipa cukura diabēta gadījumā, inhibē glikoneoģenēzi aknās un palielina glikozes izmantošanu perifērijā. Eksperimentālos autoimūna diabēta dzīvnieku modeļos nav pierādīts, ka metformīns samazinātu limfocitāro infiltrāciju vai kā citādi ietekmētu autoimūnā procesa gaitu. [7]

Ņemot vērā iepriekš minēto, ir grūti iedomāties, ka šis medikaments varētu būt efektīvs LADA pacientiem. Tomēr, pēc jaunākajiem pētījumu datiem par biežāku metabolā sindroma un insulīna rezistences sastopamību LADA pacientiem, salīdzinot ar 1. tipa cukura diabēta pacientiem, iespējams, ka atsevišķos gadījumos metformīns varētu būt noderīgs kā pamatārstēšanu papildinošs līdzeklis.

Tiazolidīndioni

Tiazolidīndioni ir medikamenti, kas uzlabo insulīna receptoru jutību perifērijā, bet LADA sakarā daudz interesantāka šķiet to spēja pasargāt bēta šūnu funkciju 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Lai gan pašlaik nav pietiekami daudz datu par šo medikamentu ietekmi uz bēta šūnām LADA pacientiem, tomēr iespējams, ka nākotnē šiem medikamentiem būs sava vieta LADA ārstēšanas algoritmā. [8; 9]

Substitūcijas terapija ar insulīnu

Ņemot vērā progresīvo bēta šūnu destrukciju, ko novēro LADA gadījumā, visloģiskākā ārstēšana šķiet substitūcijas terapija ar insulīnu. Nereti tiek diskutēts par to, vai ārstēšana ar insulīnu LADA pacientiem būtu uzsākama uzreiz pēc diagnozes uzstādīšanas, kad nereti glikozes līmenis ir tikai nedaudz paaugstināts.

Jāatceras, ka pētījumos ar dzīvniekiem jau tagad ir pārliecinoši apstiprināta insulīna spēja aizkavēt bēta šūnu bojāeju. [10] Tā pamatā ir insulīna ietekme gan uz metabolajiem, gan autoimūnajiem mehānismiem.

Netieši dati par to ir iegūti arī plašos pētījumos ar 1. tipa cukura diabēta pacientiem, kam vēl ir saglabāta bēta šūnu reziduālā sekrēcija. Ņemot vērā profilaktisko insulīnterapijas faktoru, daudzu Eiropas valstu nacionālās vadlīnijas rekomendē uzsākt insulīnterapiju pacientiem ar LADA neatkarīgi no aktuālās glikēmijas.

Netipisks stāsts par LADA jeb Kā tam vajadzētu būt

Fiziski aktīvam 41 gadu vecam vīrietim bez liekā svara un ar negatīvu 2. tipa cukura diabēta ģimenes anamnēzi pārsteidzošā kārtā tiek konstatēts paaugstināts cukura līmenis asinīs. Ņemot vērā pacienta svaru un negatīvo 2. tipa cukura diabēta ģimenes anamnēzi, rodas aizdomas par LADA. Pacientam tiek nozīmēti papildu izmeklējumi, kuros tiek konstatēts samazināts C-peptīda līmenis un pozitīvs GAD antivielu titrs. Pamatojoties uz izmeklējumu rezultātiem, tiek noteikta LADA diagnoze un nozīmēta ārstēšana ar insulīnu. Turpmāk pacienta glikēmijas kompensācija nesagādā lielas problēmas, jo, pateicoties insulīnterapijai, ilgstoši tiek saglabāta bēta šūnu reziduālā funkcija.