Kas ir kalprotektīns? Tā loma iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanā

Kalprotektīns fēcēs ir zarnu iekaisuma marķieris, ko bieži izmanto iespējamu zarnu slimību diferenciāldiagnostikā pieaugušajiem un bērniem. Kalprotektīna līmeņa noteikšana fēcēs palīdz gan atšķirt IZS no neiekaisīgām zarnu slimībām, piemēram, kairinātu zarnu sindroma, gan arī novērot IZS pacientu ar jau apstiprinātu diagnozi. [9]

Kas ir iekaisīgas zarnu slimības?

Pasaules statistikas dati liecina, ka IZS sastopamība pieaug. Sistemātiskā pārskatā redzama tendence, ka čūlaina kolīta un Krona slimības sastopamība no 1990. gada līdz 2019. gadam pieauga par 47,45 %, resp., no 3,32 miljoniem gadījumu līdz 4,9 miljoniem gadījumu. [1]

Ar IZS Eiropas valstīs slimo 2,5—3 miljoni cilvēku jeb 0,4 % iedzīvotāju. [2]

Krona slimība un čūlains kolīts ir daudzfaktoru autoimūnas slimības ar augstu invaliditātes un malignitātes risku. Šīm slimībām raksturīgs hronisks zarnu gļotādas iekaisums, kas izpaužas ar sāpēm vēderā, caureju, asiņainām fēcēm, svara zudumu, anēmiju. Šūnās pieaug neitrofilo leikocītu un makrofāgu līmenis, veicinot citokīnu, proteolītisko enzīmu un brīvo radikāļu izdali, kas rada gļotādas iekaisumu un čūlas. Slimības gaita var būt recidivējoša ar ārpuszarnu izpausmēm. [3]

Krona slimībai raksturīgs transmurāls bojājums, kas var ietekmēt jebkuru kuņģa—zarnu trakta daļu. Savukārt čūlains kolīts ir gļotādas iekaisums, kas skar tikai resnās zarnas gļotādu. IZS cēlonis precīzi nav zināms. Šīs slimības attīstību var ietekmēt vairāki faktori: izmaiņas mikrobiomā, izmaiņas imūnsistēmā, ģenētiska predispozīcija. [3; 4] Risku attīstīties IZS par 4—8 × palielina pozitīva ģimenes anamnēze pirmās pakāpes radiniekiem, tomēr risks IZS attīstībai dzīves laikā pēcnācējiem saglabājas joprojām zems — līdz 3 %. [3; 5]

IZS diagnostikas iespējas

Savlaicīga diagnozes noteikšana un terapijas sākšana ir atslēgas faktori prognozes ziņā labvēlīgākam IZS iznākumam un ārstēšanas rezultātiem. Primāri uzmanība jāpievērš slimības simptomiem. [4; 6]

Ārpuszarnu izpausmes

Bieži pacientiem ar IZS ir skarts ne tikai kuņģa—zarnu trakts (KZT), bet arī citas orgānu sistēmas. Svarīgi ir laicīgi diagnosticēt iespējamās IZS ārpuszarnu izpausmes. Tās var parādīties gan pirms, gan pēc IZS diagnosticēšanas un attīstās vairāk nekā 25 % pacientu. Ārpuszarnu izpausmes var būtiski ietekmēt IZS pacientu dzīves kvalitāti, dažkārt pat vairāk nekā sūdzības, kas saistītas ar pašu slimību. Anēmija ir viena no visbiežākajām IZS izpausmēm. Trešdaļai pacientu ar IZS hemoglobīna līmenis ir zem 12 g/dl.

Gan Krona slimības, gan čūlaina kolīta gadījumā ārpuszarnu izpausmes saistītas arī ar muskuļu—skeleta sistēmu, piemēram, perifēro un aksiālo artrītu, entezītu, ādu, piemēram, gangrenozu piodermiju, mezglainu eritēmu, Svīta (Sweet) sindromu un aftozu stomatītu, aknu un žultsceļu patoloģijām, piemēram, primāru sklerozējošu holangītu, izmaiņām acīs, piemēram, episklerītu, uveītu un irītu. Tomēr ietekmi var just gandrīz jebkurš orgāns. Šīs orgānu izpausmes bieži vien nosakāmas grūtāk, jo nav tipisko klīnisko simptomu. Tabulā atspoguļotas biežākās ārpuszarnu izpausmes IZS pacientiem un to sastopamības sadalījums pacientiem ar čūlainu kolītu un Krona slimību. [7]

Infekcijas

Diagnosticēšanas brīdī un katra paasinājuma gadījumā obligāti izslēdzamas biežākās patogēnās baktērijas, kas var izraisīt IZS paasinājumu: salmonella, šigella, jersīnija, kampilobaktērijas, aeromonas, klostrīdijas, E. coli un tuberkuloze. Tāpēc ir svarīgi gan slimības sākumā pirms terapijas sākšanas, gan paasinājuma laikā izslēgt potenciālu Epšteina—Barras vīrusa (EBV), citomegalovīrusa (CMV) un herpes infekciju. Infekciju esība ietekmē terapijas taktiku. [4; 6]

Endoskopija

“Zelta standarts” diagnozes verificēšanai ir endoskopija — ileokolonoskopija ar biopsijas materiāla iegūšanu un histoloģisku tā izmeklēšanu. Šis izmeklējums palīdz precīzi noteikt diagnozi, kā arī turpmāk tiek izmantots pacienta uzraudzībai. [4; 6; 8]

Attēldiagnostika

Agrīnā IZS diagnostikā svarīga ir attēlveidošana. Visplašāk izmanto magnētiskās rezonanses attēldiagnostiku (MRI), datortomogrāfiju (DT), vēdera dobuma ultrasonogrāfiju (US) un zarnu ultrasonogrāfiju (IUS). Jāpiebilst, ka MRI un DT ir vairāki trūkumi: MRI ir laikietilpīga un dārga, bet DT rada radiācijas iedarbības risku. [6; 8]

Pēdējā laikā IZS diagnostikā, uzraudzībā un vadīšanā arvien vairāk tiek izmantota zarnu ultrasonogrāfija, kas ir tikpat efektīva kā DT un MRI. Ar IUS palīdzību iespējams ātri pieņemt klīniskus lēmumus un pielāgot ārstēšanu, kas palīdz mainīt slimības gaitu. IUS ir neinvazīva (un lētāka) attēlveidošana reāllaikā. Būtiskākās šīs izmeklēšanas priekšrocības — ārstējošais ārsts to var veikt pie pacienta gultas, tā ir droša grūtniecības laikā, nav nepieciešama kontrastviela vai speciāla gatavošanās. Šī metode palīdz savlaicīgi diagnosticēt IZS paasinājumu un bez kavēšanās sākt terapiju vai to koriģēt.

Laboratoriskie izmeklējumi

IZS diagnostikai un uzraudzībai tiek izmantoti arī laboratoriskie biomarķieri: asins aina, hemoglobīns; seroloģijā — C reaktīvais olbaltums (CRO), feritīns, eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), ASCA, p–ANCA, IL6, fēču izmeklējumos — kalprotektīns. Viens no biomarķieriem, ko pacienti var noteikt laboratorijā vai ar paštestu mājas apstākļos, ir kalprotektīns fēcēs. [8]

Kādā nolūkā izmanto kalprotektīnu?

Klīniskajā praksē pie daudzu specialitāšu ārstiem palīdzību meklē pacienti ar sūdzībām, kas saistītas ar KZT, piemēram, sāpēm vēderā vai caureju. Pēc PVO definīcijas caureja ir šķidra vai ūdeņaina vēdera izeja vismaz trīs reizes 24 stundās. Akūtas caurejas simptomi ilgst mazāk nekā divas nedēļas. Caureja, kas ilgst 14—30 dienas, tiek uzskatīta par pastāvīgu, bet hroniska caureja ilgst vairāk nekā mēnesi. [11]

IZS diagnozes izslēgšana šajos gadījumos ir īpaši svarīga, un šeit var palīdzēt kalprotektīna līmeņa noteikšana fēcēs. Galvenokārt šo metodi izmanto kā sākotnējo skrīningu, lai palīdzētu IZS atšķirt no, piemēram, kairinātu zarnu sindroma.

Tests palīdz izvērtēt nepieciešamību veikt papildu invazīvus izmeklējumus, piemēram, ileokolonoskopiju. [12]

Rezultātu interpretācija

Kalprotektīns sastāv no divām proteīnu apakšvienībām (S100A8 un S100A9), ko zarnu lūmenā izdala zarnu gļotādas imūnās šūnas, īpaši neitrofilie leikocīti, tāpēc kalprotektīna līmeni fēcēs iespējams izmērīt. Kaut gan tas ir salīdzinoši stabils biomarķieris, tā noārdīšanās notiek dažās dienās, mērījumu rezultāti var būt kļūdaini zemi, ja fēces netiek uzglabātas pietiekami zemā temperatūrā, proti, ~ 4 °C. Taču ir pieļaujama arī fēču parauga uzglabāšana istabas temperatūrā ne ilgāk kā trīs dienas. [10; 12]

Normāla kalprotektīna līmeņa vērtība ir zem 50 µg/g. Taču šo normas spektru var ietekmēt vecums, uzturs, diennakts laiks un zarnu pasāžas laiks.

Īpaši piesardzīgi būtu jāinterpretē rezultāti bērniem līdz sešu gadu vecumam, kuriem normāli ir paaugstināts kalprotektīns fēcēs līdz 500 µg/g, kas saistīts ar zarnu imūno nobriešanu. Runājot par diennakts ietekmi uz kalprotektīna līmeni fēcēs, nav pieņemts kopīgs lēmums par to, kurā dienas pusē labāk ieteicams nodot fēču paraugu. Taču precīzākai līmeņa svārstību noteikšanai un kontrolei pacientiem rekomendē fēču paraugus nodot vienā un tajā pašā diennakts laikā. [10; 12]

Jāpiemin, ka paaugstināts kalprotektīna līmenis fēcēs novērots arī citām slimībām, kas saistītas ar KZT iekaisumu, piemēram, akūtas KZT infekcijas, celiakija, KZT asiņošana, onkoloģiskas KZT slimības, hemoroidālā slimība vai resnās zarnas divertikuloze. Tāpēc kalprotektīna līmeni nav ieteicams noteikt akūtas īslaicīgas caurejas vai asiņainas vēdera izejas gadījumā, kas ilgst mazāk par 14 dienām, un papildu fēču izmeklējumus ieteicams veikt kopā ar baktēriju un vīrusu skrīningu fēcēs. [10; 12]

Jāatceras, ka augsta kalprotektīna vērtība novērojama ne tikai zarnu patoloģiju gadījumā, bet arī pacientiem ar citām slimībām, piemēram, ar dekompensētu aknu cirozi, pneimoniju, kas, visticamāk, saistīts ar izmaiņām zarnu mikrobiotā un baktēriju translokāciju. [13] Kalprotektīna līmeni fēcēs var paaugstināt arī tādi medikamenti kā nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, aspirīns, protonu sūkņu inhibitori. Parasti kalprotektīns ir mēreni paaugstināts, tāpēc šādos gadījumos iespējamas IZS diagnozes izslēgšanai rekomendēts testu pēc 2—4 nedēļām atkārtot. [13]

Pacientam ar hronisku caureju ir izstrādāts detalizēts IZS diagnostikas algoritms, kur viens no izmeklēšanas posmiem ir kalprotektīna līmeņa noteikšana (1.attēls). Taču svarīgi atcerēties, ka paaugstināts kalprotektīna līmenis neapstiprina IZS diagnozi. IZS diagnozi apstiprina endoskopijas laikā ņemtas biopsijas histoloģiskā izmeklēšana. [10; 12]

Kalprotektīna izmantošana IZS uzraudzībā

Tā kā IZS ir hroniska slimība, kurai raksturīgi remisijas un paasinājuma periodi, pacienti regulāri jāuzrauga un jākontrolē (2.attēls). Dažreiz, klīniski izvērtējot pacienta simptomus, nevar pārliecinoši noteikt slimības aktivitāti un verificēt paasinājumu. Tāpēc uzraudzībai plaši lieto kalprotektīna līmeņa noteikšanu fēcēs, lai savlaicīgi diagnosticētu vai prognozētu slimības paasinājumu un laikus koriģētu terapiju. Šā biomarķiera līmeņa korelācija ar simptomiem, iekaisuma smaguma pakāpi, endoskopijas un histoloģijas izmeklējumiem palīdz uzraudzīt pacientu un pielāgot terapiju. Pieņemts, ka kalprotektīna robežvērtība virs 250 µg/g ir līmenis, kas norāda uz IZS aktivitāti. [10; 12]

Pirmo reizi kalprotektīna līmeņa paaugstināšanās fēcēs kā prognozes radītājs IZS recidīva gadījumā tika pierādīta 2000. gadā, tāpat tika pierādīta nepieciešamība regulārai kalprotektīna kontrolei IZS pacientiem. Rekomendētais intervāls kalprotektīna noteikšanai fēcēs paasinājuma gadījumā ir 1—4 mēneši, remisijas gadījumā ik pēc sešiem mēnešiem, kad kalprotektīna koncentrācija fēcēs ir bijusi normas robežās. [12; 15]

Pētījumos pierādīts, ka slimības paasinājuma diagnosticēšanai kalprotektīna līmenis fēcēs ir specifiskāks marķieris nekā CRO asinīs. Kalprotektīna līmeņa dinamiku kontrolējot saņemtās terapijas fonā, pacientiem ar izteiktāku kalprotektīna fēcēs samazinājumu vērojama labāka atbildreakcija uz terapiju un potenciāli ātrāka remisija. [13]

Atbilstoši secinājumiem klīniskajos pētījumos mērķis IZS ārstēšanai ir gļotādas sadzīšana, to konstatējot gan endoskopiski, gan histoloģiski, un kalprotektīna līmeņa fēcēs sasniegšana zem 50 µg/g, kas liecina par IZS remisiju. [14; 15]

Noslēgumā

Vērtējot statistikas datus, IZS pacientu skaits pasaulē arvien pieaug. Ir ļoti svarīgi šiem pacientiem savlaicīgi diagnosticēt slimību un sākt atbilstošu ārstēšanu, kā arī rūpīgi uzraudzīt, samazinot iespējamu komplikāciju un invaliditātes risku. Kalprotektīna noteikšana fēcēs ir viegla, ērta un neinvazīvi lietojama skrīninga metode IZS diagnozes izslēgšanai. Nepieciešamības gadījumā, ja testa rezultāts paaugstināts, ieteicams apsvērt ileokolonoskopiju ar biopsijas ņemšanu vai gastroenterologa konsultāciju.

Kopsavilkums

• Iekaisīgu zarnu slimību (IZS) diagnostikai un uzraudzībai tiek izmantoti arī tāds laboratorisks biomarķieris kā kalprotektīna noteikšana fēcēs.
• To izmanto arī IZS pacientiem, lai savlaicīgi diagnosticētu vai prognozētu slimības paasinājumu un laikus koriģētu terapiju.
• Normāla kalprotektīna līmeņa vērtība ir zem 50 µg/g. Taču šo normas spektru var ietekmēt vecums, uzturs, diennakts laiks un zarnu pasāžas laiks.
• Kalprotektīna līmeni nav ieteicams noteikt akūtas īslaicīgas caurejas vai asiņainas vēdera izejas gadījumā, kas ilgst mazāk par 14 dienām, un fēču papildu izmeklējumus ieteicams veikt kopā ar baktēriju un vīrusu skrīningu fēcēs.
• Paaugstināts kalprotektīna līmenis neapstiprina IZS diagnozi. To apstiprina endoskopijas laikā ņemtas biopsijas histoloģiskā izmeklēšana.