Kā atpazīt un ārstēt pacientu ar recidivējošu polihondrītu

1923. gadā Jaksch-Wartenhorst aprakstīja pacientu, kam 18 mēnešu laikā attīstījās pakāpeniska perifēru locītavu, ārējās auss, deguna starpsienas, ārējā dzirdes kanāla, iekšējās auss, epiglottis deģenerācija. Viņš tādu stāvokli nosauca par polihondropātiju [1].

1960. gadā Pearson, Kline un Newcomer pārskatīja 12 pacientu slimības gadījumus un recidivējoša polihondrīta klīniskai ainai pievienoja arī sirds priekškambaru austiņas, deguna stapsienas, perifēru locītavu un balsenes, iekšējās un vidussauss, acu, kaulu skrimšļu, trahejas un epiglottis skrimšļa bojājumus. Zinātnieki norādīja, ka pēc dažām iekaisuma epizodēm, skrimslī ieaug sķiedrainie saistaudi. Recidivejošā polihondrīta termins tika ieviests balstoties uz šī pārskata rezutātiem [2,3].

Etioloģija

Recidivējoša polihondrīta etioloģija nav zināma. Predispozīciju uz RP novēro HLA – DR4 haplotipiem. Trīs atsevišķi ziņojumi liecina, ka nozīme varētu būt hormonālai ietekmei: RP attīstījās diviem vīriešiem, kuri saņēma luteinizējoša hormona atbrīvotajfaktora injekcijas un sievietei ar artritis mutilans pēc horiona gonadotropīna injekcijam pēkšņi paasinājas stāvoklis un parādījas auss skriemeļa un deguna starpsienas atrofijas, svara zudums un kurlums [4]. Daži autori saista RP ar citām saistaudu, endokrīnām un iekaisīgām zarnu slimībām, jo minēto slimību imunoloģiskie mehānismi iesaistīti RP patoģenēzē.

Epidemioloģija

RP bieži sastopams visiem rases pārstāvjiem un jebkura vecuma cilvēkiem, abiem dzimumiem to sastop vienādi bieži. RP ir reta patoloģija, līdz ar to pacientu nav daudz. Recidivējošs polihondrīts biežāk sastopams Kaukāzā.  Minēto patoloģiju sastop galvenokārt vecumā no 40 līdz 60 gadiem, bet tas var manifestēties arī bērnībā. Piecu gadu dzīvildze pacientiem ar RP sasniedz 66 – 74 % (45% gadījumu RP manifestējas kopā ar sistēmisku vaskulītu). Desmit gadu dzīvildze sasniedz 55% [6]. Biežākie nāves cēloņi pie RP saistīti ar kortikosteroīdu terapiju, jo sekundāri pievienojas infekcija.

10 – 15 % nāves gadījumu rodas elpceļu komplikāciju dēļ. Pacientiem, kuri ir jaunāki par 51 gadu, kuriem ir arī “sedlveida” deguna deformācija, sistēmiskais vaskulīts, laringotraheobronhiālas striktūras, artrīts un anēmijas, ir sliktāka prognoze nekā tāda paša vecuma pacientiem bez komplikācijām. Pacientiem, kuri ir vecāki par 51 gadu, tikai anēmija saistīta ar sliktāku prognozi. Nieru iesaistīšanās ir slikts prognostisks faktors visās vecuma grupās.

Biežākās komplikācijas ir vertigo, troksnis ausīs, balss aizsmakums, locītavu deformācijas, epiglotīts, sklerīts, konjunktivīts, irīts, smagas plaušu infekcijas, aklums, elpošanas mazspēja, aortas regurgitācija, mitrāla regurgitācija, aortas dissekcija, glomerulonefrīts. Smagos gadījumos nepieciešamas pastāvīgas traheotomijas.

Patofizioloģija

RP patoģenēzes pamatā ir autoimūns mehānisms. Par autoimūnu etioloģiju liecina T – šūnu infiltrācija, antivielu – antigēna kompleksa izgulsnēšanās skartajā skrimslī, celulāra un humorāla imūnā atbilde pret II tipa kolagēnu un pret citiem kolagēna antigēniem, kā arī imūnsupresīvās terapijas pozitīvie efekti. Specifisks skrimšļaudu autoimūns bojājums bija pamatā hipotēzei, ka skrimšļa – specifiskas autoantivielas ir galvenās RP patoģenēzē. Dažādi pētījumi liecina, ka 30 % - 70 % RP gadījumiem cirkulācijā atrastas skrimšļa specifiskas antivielas pret II, IX, XI kolagēna tipiem. Noskaidrots, ka akūta RP gadījumā atrod antivielas pret II tipa kolagēnu, to līmenis korelē ar slimības smaguma pakāpi [7]. Terapija ar prednizolonu samazina antivielu titru. Pēc pirmās RP epizodes un skrimšļa destrukcijas rezultatā veidojas antivielas pret I, II, III tipa kolagēnu [7]. Tomēr II tipa anti-kolagēna antivielas nav RP specifiskas un var būt arī pie citiem artrīta veidiem, piemēram reimatoīdā artrīta. Antivielu epitopu specifitāte RP gadījumā atšķiras no reimatoīda artrīta.

Literatūrā aprakstītas autoantivielas arī pret IX un XI kolagēna tipiem, visbiežāk pacientiem ar RP tās atrod vienlaikus ar II tipa kolagēna autoantivielam. Turklāt, antivielu līmenis pret matrilīnu – 1, tas ir ekstracelulārās matrices proteīns, kas pārsvarā ekspresēts trahejas skrimslī, bija ievērojami paaugstināts pacientiem ar recidēvejošo polihondrītu, īpaši tiem, kuriem novēroja respiratoru simptomātiku.

Lielākai daļai pacientu ar recidivējošu polihondrītu ir augsts antifetālo skrimšļa antivielu titrs slimības akūtā fazē. Minētās autoantivielas konstatē 6 no 9 pacientiem un tikai 4 (1,5%) no 260 pacientiem ilgstoša reimatoīda artrīta gadījumā [9]. Ziņojumi par recidivejoša polihondrīta incidenci jaundzimušiem liecina par to, ka antivielas šķērso placentu un ir pietiekamā daudzumā, lai izraisītu klīnisku sindromu.

Konstatēti pieci olbaltumi, kas varētu būt RP autoantigēni. Tie ir:

1. Tubulīns – alfa ubikvitīns/6, kas ir galvenais mikrotubuļu komponents;
2. Vimentīns – vidēja lieluma pavedienveida proteīns;
3. Alfa – enolāze – glikolītisks enzīms, kas atrodams gandrīz visos audos;
4. Kalretikulīns - kalciju saistošs proteīns, kas nepieciešams sirds attīstībai;
5. Koligīns 1 /2 – kolagēnu saistošs glikoproteīns.

Tubulīns – alfa kā autoantigēns aprakstīts citu autoimūno slimību gadījumā (reimatoīdais artrīts, jauktās saistaudu slimības, Behčeta slimība). Savukārt IgG antivielas pret tubulīnu – alfa ir reti sastopamas un var tikt izmantotas RP diagnostikā [10].

RP gadījumā galvenā patohistoloģiskā iezīme ir limfocītu un neitrofilo leikocītu iekaisuma infiltrāts, tomēr novēro RP saistību ar HLA - DR4. HLA – DR4 pozitīviem indivīdiem ir 2 reizes lielāks risks attīstīties RP.

Latenta un aktīva RP gadījumā, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, konstatē mazāk CD4 - / CD8- un CD4+ V- alfa + V- beta 11 +  naturālo killeru šūnas [11]. Bez tam, pacientiem paaugstināti interleikīns – 8; makrofagu iekaisuma proteīns – 1 alfa; monocītu hemoatraktantu proteīns -1. Tie visi ir proinflammatoriskie citokīni, to uzkrāšanās rezultātā aktivizējas iekaisuma šūnas (neitrofili un eozinifili leikocīti, monocīti/makrofāgi).

Pētnieku grupa konstatēja, ka T – šūnas ir vērstas pret II tipa kolagēnu vienam izmēklētam pacientam. T – šūnu  klons tika identificēts un konstatēts, ka tas ir specifisks pret noteiktu II tipa kolagēna peptīda reģionu. Šis pētījums liecina, ka T – šūnu reakcijai pret II tipa kolagēnu var būt nozīme patoģenezē [12].                            

Klīnika un diagnostiskie kritēriji

McAdam kritēriji (jāatbilst 3 no 6 pazīmēm):

1. Bilaterālais auriculas hondrīts;
2. Ne – erozīvais seronegatīvais iekaisīgais poliartrīts;
3. Nazālais hondrīts;
4. Acs iekaisuma pazīmes;
5. Elpceļu hondrīts;
6. Audiovestibulārais bojājums.

Michet kritēriji (1 no 2 pazīmēm):

1. Pieradīts auss skrimšļa, deguna skrimšļa, laringotraheālā skrimšļa iekaisums (2 no 3 skrimšļiem jābūt bojātiem)
2. Pieradīts auriculas skrimšļa, deguna skrimšļa, laringotraheālā skrimšļa iekaisums 1 no 3 skrimšļiem) un 2 parējās pazīmes: okulārs iekaisums, vestibulāra disfunkcija, dzirdes zudums, seronegatīvs iekaisīgs artrīts.

Auss hondrīts – attīstās 85% - 95% pacientiem ar recidivējošu polihondrītu. Raksturīgs pēkšņs auss gliemežnīcas unilaterāls vai bilaterāls apsārtums, pietūkums, sāpīgums (1.attēls). Sāpīgums un pietūkums parasti pāriet 24 stundu laikā.  Auss skrimslis kļūst mīksts un sabrūk, līdz ar to ārējais dzirdes kanāls var sabrukt pēc pirmās vai vairākām recidivējoša polihondrīta epizodēm. Auss gliemežnīcas nodularitāti un pārķalķošanos jeb kalcifikāciju novēro 40% pacientu.                       

Ne-erozīvs seronegatīvs poliartrīts - parasti asimetrisks, oligoatrikulārs vai poliartikulārs, nav deformējošs un nav erozīvs. Parasti artrīts sastopams vienai trešdaļai pacientu ar RPC, bet perifēro locītavu iesaistīšanos sastop 50% - 70% pacietiem [15]. Potītes, elkoņa, plaukstu, proksimālās interfalangeālās un metakarpofalangeālās locītavas tiek bojātas, bet var būt skartas arī citas locītavas, piemēram, kostohondrālās, sternoklavikulārās un sternomandibulārās locītavas. Sinoviālā šķidruma punktātā parasti nav iekaisuma šūnu. Artrīts var spontāni regresēt dažu dienu vai nedēļu laikā un parasti reaģē uz pretiekaisuma terapiju. Novērots asimptomātiskais posms starp artrīta uzliesmojumiem ar variablu uzliesmojumu ilgumu. Reizēm var novērot mugurkaula locītavu iesaistīšanos un tendosinovītu.

Deguna hondrīts – manifestējas 48% - 72% pacientiem ar recidivējošo polihondrītu. Nazālais hondrīts ir akūts stāvoklis, raksturīgās pazīmes ir pilnuma sajūta deguna starpsienas apvidū un izteiktas sāpes un epistaksis. Hroniska, ilgstoša deguna hondrīta komplikācija ir “sedlveida” deguna deformācija (2.attēls).

Okulārs iekaisums - II, IX, XI tipa kolagēns ietilpst sklēras un radzenes sastāvā. Autoantivielas pret minētiem kolagēna tipiem izraisa tiešus acs bojājumus un 39% gadījumos attīstās episklerīts un 14% sklerīts. 9% pacientu raksturīga plakstiņu tūska, irīts, retinopātijas un 5% pacientiem ir acs muskuļu parēzes un optiskais neirīts [13]. Perifēru čūlainu keratītu sastop 4% pacientiem un tas saistīts ar perforāciju, endoftalmītu un bilaterālu enukleāciju. Izmeklēšanas laikā var novērot papiledēmu, redzes lauku defektus, ptozi, plakstiņu retrakciju, proptozi un kataraktas [14].

Elpceļu hondrīts – elpceļu iesaistīšanu novēro 40% - 56% gadījumu, var skart jebkuru elpceļu segmentu, ieskaitot distālos bronhus. Ir jutīgums, palpējot trahejas priekšējo daļu un vairogdziedzeri, jo hondrīts novājina trahejas skrimšļus, rezultātā var būt sēkšana, elpas trūkums, klepus, aizsmakums. Rodas augšējo elpceļu stenoze un aizvietošana ar fibrotiskiem audiem. Elpceļi, kas atrodas virs apertura thoracis, ieelpas laikā saplok (vai sabrūk), bet elpceļi, kas atrodas zem apertura thoracis saplok izelpas laikā, tāpēc auskultācijas laikā var dzirdēt stridoru ieelpā un sēkšanu izelpā‏. Balss spraugas, balsenes, zem balss spraugas audu iekaisums un tūska var būt indikācija traheostomas ievietošanai. Distālu elpceļu akūts iekaisums var izraisīt to obstrukciju un atkārtotas pneimoniju epizodes.

Audiovestibulārs bojājums - sastopams pacientiem 46%-50% ar auss hondrītu; pēkšņs, pastāvīgs dzirdes zudums, bet troksnis ausīs, slikta dūša, vemšana, nistagms, un vertigo var samazināties. Dažiem pacientiem, dzirdes zudums ir saistāms ar vaskulīta izraisītu astoto kraniālo nervu bojājumu.

Kardiovaskulārā sistēma – RP gadījumā sirds bojājumu sastop 24% pacientu. Aortāla un mitrāla regurgitācija, aortas aneirisma, aortas iekaisums, aortas tromboze, perikarda lapiņu iekaisums, pirmās līdz trešās pakāpes sirds blokādes un miokarda infarkti sastopamie bojājumi minētas patoloģijas ietvaros. Recidivējošs polihondrīts rada iekaisumu aortas vidējā slānī, kā rezultātā rada glikozaminglikānu un elastīgo audu zudumu. Parasti var tikt skarts jebkurš aortas posms un vairāk nekā viens reģions: ascendējošā aorta, aortas gredzens, descendējošā aortas krūškurvja daļa un abdominālā aorta. Visbiežākās klīniskās izpausmes ir aortas arku sindroms, vēdera aortas aneirisma, aortas atvilnis. Var attīstīties kreisā kambara mazspēja (sakarā ar augšupejošās aortas iesaistīšanos).

Āda. Ādas bojājumus sastop 17% -39% pacientu ar recidivējošu polihondrītu. Specifiski bojājumi ir tikai eritēma un tūska virs skrimšļu struktūrām. Nespecifiski bojājumi: aftozas čūlas ir visizplatītākais ādas bojājuma veids. Raksturīgi arī ekstremitāšu mezgliņi, purpura, mezgliņi, sterilas pustulas, virspusējs flebīts, livedo reticularis, ekstremitāšu čūlas, un distālā nekroze. Ādas biopsijas pierāda, ka sīkos asinsvados 10% gadījumos prevalē leikocītoklastiskais vaskulīts; bet sistēmiskā izplatībā - vidējo un lielo asinsvadu vaskulīti svārstās no 11% - 56 %. Ādas poliarteritis nodosa novēro pie polihondrīta, tas manifestējas ar atralģijām un mialģijām, raksturīgi recidivējoši sāpīgi sarkanas krāsas mezgli ādā 1 – 3 cm diametrā. Citi ādas bojājumi: taustāma purpura, akūta febrila neitrofīla dermatoze, zemādas iekaisuma mezgli, kas atgādina mezglainu eritēmu, paniculitis, pustulāra psoriāze, hiperpigmentācija, nātrene, angioneirotiska tūska, livedo reticularis.

Centralā nervu sistēma. Biežāk skarts otrais kraniālais nervs, bet sestais, astotais, septītais nervs tiek skarti reti [16]. Novēro dažādas neiroloģiskas komplikācijas: krampji, hemiplēģijas, organiski smadzeņu bojājumi [17], mielīts, perifēra neiropātija, aseptisks meningīts, limfocītiskais meningoencefalīts [18], romboencefalīts[19]. CNS iesaistīšanas novēro reti, tas rodas sistēmiska vaskulīta dēļ.

Nieres. Nieru biopsijā segmentārs nekrotizējošs glomerulonefrīts, intersticiāli limfocītu infiltrāti, intersticiāla fibroze, glomeruloskleroze.

Sistēmiskais vaskulīts: histoloģiski vaskulīts tiek pierādīts 14 līdz 25% pacientu [20]. Vaskulīta pazīmes var parādīties jebkurā RP stadijā. Vaskulīts skar lielos asinsvadus, aortu un tās asinsvadu atzarojumus galvā, kaklā, ekstrimitātēs, vidēja izmēra koronārās, mezenteriālās, aknu, nieres artērijās un maza izmēra post – kapilārās vēnulās [21]. Ascendējošās, krūškurvja, abdominālās aortas un subklavikulāru artēriju ruptūras un aneirismas var novēst pie pacienta nāves [22]. Sistēmiska vaskulīta pazīmes saistītas ar sliktāku prognozi. Saslimstība vienlaicīgi ar RP un vaskulītu, iespējams, parāda pacienta noslieci uz autoimūnām slimībām, tādām kā: poliarteritis nodosa [24], granulomatoze ar poliangītu (Vēgenera granulomatoze), mikroskopiskais poliangīts [25], Behčeta slimība, Henoha – Šēnleina purpura (imunglobulīna A vaskulīts). Vēgenera granulomatozi un RP reizēm grūti atdiferencēt pacientiem, kuriem nav antineitrofilu citoplazmas antivielu (ANCA). Novēro arī t.s. MAGIC sindromu, kad pacientam klīniskā aina līdzīga RP un Behčeta slimībai un konstatē čūlas mutē un dzimumorgānos, un iekaisumu locītavās [26].

Citas autoimūnas slimības:  novērota arī RP saistība ar reimatoīdo artrītu, sistēmas sarkano vilkēdi [27]. Orgānu specifiskas autoimūnas saslimšanas: Greivsa slimība, Hašimoto tireoidīts, čūlains kolīts, Krona slimība. Novērota arī RPC saistība ar hepatīta C vīrusu infekciju ar jauktu krioglobulinēmiju [28].

Malignitāte: 200 pacientiem ar RP mielodisplastiskais sindroms (MDS) tiek diagnosticēts 22 pacientiem (11%) [29]. MDS var manifestēties pirms, kopā, vai pēc RP.

Izmeklēšana

Slimības paasinājuma laikā novēro paaustinātus iekaisuma rādītājus:

• Eritrocītu grimšanas ātrums vai C reaktīvais olbaltums, mērena leikocitoze vai trombocitoze;
• Anēmija tipiski normocitāra un normohroma. Kumbsa reaktīvā hemolīze nav raksturīga.
• Eozinofīliju novēro apmēram 10% pacientu.

Nespecifiskas autoantivielas:

• Seroloģiskās analīzēs atrod antinukleārās antivielas (ANA) 22 % - 66% pacientiem ar RP. Citi seroloģiski marķieri kā reimatoīdais faktors (RF), viltus pozitīvs seroloģiskais tests uz sifilisu, antifosfolipīdu antivielas pozitīvas vienā no astoņiem gadījumiem un manifestējas ar akūtu trombozi.
• Anti-kolagēna II antivielas atrodamas vienai trešdaļai pacientu ar RP agrīnā aktīvā slimības fāzē [28]. Antivielas pret natīvo un denaturēto IX un XI tipa kolagēnu nosakāmas ar imunblotu vai ELISA metodi [30].

Antineitrofilās citoplazmas antivielas:

• 14% pacientu ar vaskulītu atrod ANCA [31]. ANCA prevalē pacientiem ar granulomatozi ar poliangītu (Vēgenera granulomatoze).

Citas: kopējais hemolītiskā komplementa un C3, C4 komplementa līmenis pie RP parasti ir normāls [32]. Bieži novēro paaugstinātu imūnglobulīnu IgG, IgA vai IgM līmeni. Seruma proteīnu elektroforēze uzrāda nespecifiskas izmaiņas: albumīns samazināts un alfa – 1 globulīns un gamma – globulīns paaugstināti.

Cerebrospinālā šķidruma izmeklēšana uzrāda pleocitozi ar limfocītu predominanci, proteīna līmenis ir palielināts vai normāls, normāla glikozes koncentrācija [33].

Plaušu funkcionālais tests: uzrāda variablas ieelpas un izelpas obstrukcijas pakāpes.

Krūšu kurvja RTG: var redzēt trahejas sašaurināšanos; palielināta plaušu vaskularizācija vai plaušu tūska; kakla laterālā projekcijā trahejas vai balsenes locītavu kalcifikācija.

Datortomogrāfija (CT): veic visiem pacientiem ar RP, bet fibrozi no iekaisuma CT izmeklēšanas laikā nevar atšķirt. Ar CT izmeklē liela kalibra elpceļus (traheju, proksimālus bronhus, utt.) ieelpas un izelpas laikā.

Magnētiskā rezonanse (MRI): var atšķirt fibrozes procesus no iekaisuma un iekaisuma procesus no tūskas subklīniskā slimības fāzē.                           

Ārstēšana

Sistēmiskā ārstēšana ir empīriska, tā jāpielāgo slimības aktivitātei un smagumam. Vieglākos gadījumos var lietot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kolhicīnu vai dapsonu.

Ja slimības gaitā netiek bojāti dzīvībai svarīgie orgāni, bet novēro auss vai deguna hondrītu un perifēru vai aksiālo artrītu, tad terapijā pielieto dapsonu, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai steroīdus vai kombinētu terapija ar otrās līnijas preparātiem.

Pacientiem ar dzīvībai svarīgo orgānu bojājumiem (balsenes, trahejas, bronhu, sirds un asinsvadu, nieru, redzes vai  nervu sistēmas bojājumiem), uzsāk terapiju ar prednizolonu 60 līdz 100 mg dienā dalītās devās, kam seko mērķa devas sasniegšana 7,5 līdz 10 mg/dienā. Savukārt, ja ir traucēta orgānu funkcija – otrās līnijas preparāti.

1. Prednizolons 20 – 60 mg/dn, tam ir nozīme slimības akūtā fāzē. Medikamenta lietošanu uzsāk ar lielām devām, pakāpeniski devu mazinot līdz mērķa devai 5 – 25 mg/dn. Smagu uzliesmojumu gadījumā deva 80 – 100 mg/d. Lietojot prednizolonu, samazinās uzliesmojumu smagums, frekvence un ilgums. Savukārt, atceļot prednizolonu, rodas recidīvi.
2. Citi medikamenti simptomu kontrolei: dapsons 25 – 200 mg/d  (sākuma deva dapsonam ir 50 – 100 mg vienu reizi dienā. Ja nepieciešams, devu palielina par 25 mg katras divas nedēļas, līdz maksimālai devai 200 mg/dienā. Pēc tam, kad sasniegta vēlāmā atbildes reakcija (samazinās klīnikās izpausmes un eritrocītu grimšanas ātrums), devu mazina līdz zemākai uzturošai devai [34]. Ārstam jābūt uzmanīgam, jo dapsonam iespējamas blaknes: hemolītiska anēmija, asins sastāva izmaiņas, hipersensivitātes reakcijas, eksfoliatīvs dermatīts, perifēra neiropātija, aknu bojājumi, izmainās mentālais stāvoklis. Dapsonu nedrīkst lietot, ja pacienta anamnēzē alerģija uz sulfonamīdiem, smaga anēmija, glikozes – 6 – fosfāta dehidrogenāzes nepietiekamība, vai ja iestājusies grūtniecība vai sieviete baro ar krūti. Pacientiem, kuriem lietojot dapsonu vai prednizolonu monoterapijā nenovēro pozitīvu efektu, dapsonu un prednizolonu lieto kombinācijā. Alternatīva terapija: ciklofosfamīds, azatioprīns, metotreksāts.
3. Azatioprīns, metotreksats 7,5 – 22,5 mg/nedeļā, ciklofosfamīds, ciklosporīns A. Metotreksātu nozīmē sākuma devā 7,5 mg/nedeļā, pakāpeniski kāpinot devu līdz 22,5 mg/nedeļā, kombinē ar kortikosteroīdiem.
4. Infliksimabs (anti – tumor nekrozes faktora alfa inhibitors), etanercepts, adalimumabs.
5. Anakinra – interleikīna -1 receptora antagonists, leflunomīds, kas inhibē pirimidīna sintēzi, rituksimabs, ja pozitīvas CD – 20 antivielas.
6. Lokāli lieto kortikosteroīdus saturošus acu pilienus, intraartikulāras kortikosteroīdu injekcijas un inhalējamu kortikosteroīdu medikamentus kombinācijā ar efedrīnu.

Elpceļu obstrukcijas gadījumā var būt nepieciešama:

1. Traheostomija;
2. Mehāniska ventilācija;
3. Trahejas stentēšana;
4. Aortas aneirismas, sirds vārstuļu, sedlveida deguna deformacijas operatīva ārstēšana.