Ilgstošas darbības medikamenti

Mūsdienīgas zāļu tehnoloģijas radījušas ilgstošas darbības zāļu formas, kas palīdz sasniegt labāku terapeitisko efektu, bet lietošanu padara vienkāršāku un līdz ar to uzlabo pacientu līdzestību. Ilgstošas darbības medikamenti ir zāļlīdzekļi, kas jālieto vismaz divreiz retāk, salīdzinot ar tradicionālām medikamentu dozēšanas formām. [1] Zāļu klīniskais efekts korelē ar zāļu koncentrāciju asins plazmā (skat. 1. attēlu).

Zāļu klīniskais efekts izpaužas, sasniedzot minimālo efektīvo koncentrāciju, bet, pārsniedzot maksimālo efektīvo jeb drošo koncentrāciju, sāk izpausties nevēlamie un toksiskie blakusefekti. Intervālu starp šīm robežām sauc par terapeitisko darbības platumu/terapeitisko logu. [1] Ilgstošas darbības medikamentu mērķis ir iespējami ilgāk uzturēt koncentrāciju virs minimālās efektīvās koncentrācijas jeb terapeitiskās darbības platuma robežās (skat. 2. attēlu).

Izšķir vairākus ilgstošas darbības plusus un mīnusus (skat. 1. tabulu).

Definīcijas un terminoloģija

Ir daudz un dažādu ilgstošas darbības zāļu formu, kam atšķiras tehnoloģiskie ražošanas procesi, farmakoloģiskā iedarbība un citi parametri, tāpēc ilgstošas darbības medikamentiem nav vienotas klasifikācijas, klīniski tas attiecas uz nekonvencionāliem medikamentiem, kas jālieto vismaz divreiz retāk; no farmakokinētikas viedokļa tie ir modificēti ārstnieciskie līdzekļi ar kavētu biotransformāciju un elimināciju, kas pagarina to bioloģisko iedarbību. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) visus ilgstošas darbības līdzekļus definējusi kā kontrolētas izdales līdzekļus (controlled release products), proti, visus ārstnieciskos līdzekļus, kam ir īpatnējs aktīvās vielas atbrīvošanās veids, ar ko tie atšķiras no parastiem tūlītējas atbrīvošanās ārstnieciskiem līdzekļiem. Līdzīgs ir arī modificētas darbības līdzekļu raksturojums. Dažkārt ilgstošās darbības formas literatūrā tiek traktētas nedaudz atšķirīgi; īsi apkopojot, tās ir šādas:

• ilgstošās (prolonged; retard) zāļu formas - ilgāks terapeitiskais efekts un retāka lietošana; šaurākā nozīmē tas bieži attiecas uz perorālām zāļu formām (piemēram, ilgstošas darbības diklofenaka kapsulas);
• kontrolētas aktīvās vielas atbrīvošanās zāļu formas (controlled release) - zāļu formas ar iepriekš izdomātu (izstrādātu) aktīvās vielas atbrīvošanās kinētiku (piemēram, transdermālās zāļu formas);
• depo (depot) zāļu formas - raksturīga pastāvīga zāļu izdalīšanās un resorbcija no lokāli ievadīta zāļu depo; bieži tas attiecas uz intravenozām, retāk acu, ādas vai vaginālām zāļu formām (piemēram, metilprednizolona depo suspensija parenterālai ievadei);
• nepārtrauktas darbības (sustained release) zāļu formas - ļoti līdzīgas ilgstošas darbības zāļu formām, bet atšķiras ar to, ka aktīvās vielas atbrīvošanās ātrums darbības laikā paliek nemainīgs vai mainās niecīgi;
• atkārtotas darbības (repeat release, repeat action) zāļu formas - darbība norit divos posmos: vispirms atbrīvojas sākumdeva, vēlāk viena vai vairākas nākamās zāļu devas; atkārtota zāļu atbrīvošanās it kā atgādina atkārtotu zāļu ievadi, bet viss notiek iekšā, proti, vienā tabletē ir vairākas zāļu devas;
• aizkavētas darbības (delayed release) zāļu formas - domātas tam, lai aizkavētu zāļu resorbciju, piemēram, apvalks, kas pasargā no kuņģa skābes, lai zāles nebojātas nokļūtu zarnu traktā (piemēram, antihelmintiskie līdzekļi);
• pagarinātas darbības (extended release) zāļu formas - darbība tiek pagarināta uz aizkavētas atbrīvošanās un eliminācijas rēķina; piemēram, pagarinātas darbības metformīns. [2; 3]

Prolongētu formu izstrādes kritēriji

Lai gan medikamentu klāsts ir plašs, ne vienmēr iespējams izveidot ilgstošas zāļu formas. Lai aktīvā viela varētu kļūt par kandidātvielu, tai jāatbilst noteiktiem kritērijiem: terapijas mērķis, terapeitiskās darbības platums, eliminācijas ātrums, pussabrukšanas periods, dozēšana, zāļu resorbcijas īpašības un virsmas, uz kurām medikaments uzklājams. Ja terapijas mērķis, piemēram, ir ātri pazemināt arteriālo asinsspiedienu, izvēles preparāts drīzāk būs ātras, nevis ilgstošas darbības. Terapeitiskās darbības platums cieši korelē ar ārstniecības līdzekļa toksiskumu, proti, jo lielāks terapeitiskās darbības platums, jo mazāk toksisks ir medikaments; dažiem medikamentiem, tādiem kā sirds glikozīdi, varfarīns, litija karbonāts, šis platums ir ļoti šaurs, tāpēc grūti izveidot formu, kas ļautu medikamenta koncentrāciju pastāvīgi uzturēt drošās robežās.

Nākamais, ar ko jārēķinās, ir vielas pussabrukšanas ātrums; ja medikamenta pussabrukšanas ātrums ir > 10 stundas (piemēram, diazepāmam), tas jau darbojas ilgstoši, tāpēc vēl vairāk pagarināt šo darbību nav jēgas. Ilgstošu formu grūti izveidot arī tad, ja medikamenta vienreizējā deva ir 200 mg vai vairāk, jo tad ilgstošas darbības perorālai formai būtu jābūt 1-2 g, kas nav pieņemami. Līdzīgi arī medikamentiem, kas ātri eliminējas (piemēram, penicilīni). Dažas aktīvās vielas, piemēram, riboflavīns, dzelzs preparāti, uzsūcas pārsvarā no augšējā gremošanas trakta, tāpēc aizkavēts izdalīšanās ātrums kavētu arī medikamenta uzsūkšanos. Nevar aizmirst, ka, izstrādājot ilgstošas darbības zāļu formu, svarīgas arī vielu ķīmiskās, fizikālās īpašības, šķīdība ūdenī, rezistence pret kuņģa-zarnu trakta pH, kā arī organisma individuālās fizioloģiskās īpatnības.

Ik formai ir savs apzīmējums, bet, tulkojot un veidojot zāļu aprakstus, nereti šie apzīmējumi tiek sajaukti un nosaukti citādi, turklāt ir arī citas zāļu formas vai zāļu formu tehnoloģijas ar citiem apzīmējumiem, kas šajā rakstā netiek aplūkotas. [1]

Ilgstošas darbības formas

Lai perorālai zāļu formai būtu klīnisks efekts, vispirms no tās jāatbrīvojas aktīvajai vielai, tālāk tai jātiek cauri organisma gļotādām un beidzot jāizvadās no organisma caur aknām. Svarīgs ir zāļu sadalīšanās un absorbcijas ātrums, kā arī attiecība starp šiem lielumiem. Kā pagarināt zāļu iedarbību? Līdz šīm izdomātas vairākas metodes, sākot ar visvienkāršākajām un beidzot ar sarežģītiem, automatizētiem tehnoloģiskiem procesiem.

Aplicējamās vietas un veida maiņa

Vienai aktīvajai vielai var būt vairākas zāļu formas. Vietēji uzklājamas ziedes vai geli neiedarbosies tik ātri kā dispergējams pulveris vai tablete, bet intramuskulāras un zemādas injekcijas neiedarbosies tik ātri kā intravenozas injekcijas vai inhalācijas; labs piemērs - perkutāni aplicējamais nitroglicerīns, kas iedarbojas lēnāk nekā nitroglicerīna sublingvālā forma.

Iejaukšanās zāļu farmakokinētikā

Zāļu absorbcijai, kad aktīvā viela nonāk asins plazmā vai audos, seko eliminācijas procesi, kad viela sašķeltā/nesašķeltā veidā pakāpeniski tiek izvadīta no organisma. Tad, kavējot eliminācijas procesu, panākama ilgāka zāļu iedarbība. Viens no paņēmieniem ir paralēli dot zāles noārdošus enzīmu inhibitorus, cita - vienlaicīga vazokonstriktoru vai tiešas ekskrēcijas caur nierēm kavējošo substanču aplikācija. Lokālai anestēzijai izmantojamās vielas nereti lieto kopā ar vazokonstriktoriem, visbiežāk adrenalīnu, kas lokāli sašaurina asinsvadus, tādējādi pagarinot anestētiķu iedarbību. Pēdējo metodi, izmantojot nieru darbību kavējošas vielas, tādas kā probenicīdu vai koronamīdu, tagad izmanto reti, jo ir liels blakusparādību risks. Mazāk efektīva, tomēr drošāka metode ir urīna pH koriģēšana.

Ķīmiska aktīvās vielas modifikācija

Lai gan šeit pamatā ir ķīmiski strukturālas izmaiņas, principā tās attiecas uz zāļu farmakokinētiku, proti, maina zāļu sadalīšanās, absorbcijas, biotransformācijas, distribūcijas, saistīšanās ar plazmas proteīniem, reabsorbcijas nierēs un eliminācijas procesus. Viena no vecākajām metodēm ir zāļu prekursoru (prodrug) sintēze, ķīmiski izveidojot esterus, ēterus vai amīdus. Organisma enzīmi hidrolizē šos prekursorus, tādējādi pakāpeniski atbrīvojot aktīvo vielu; papildus var ietekmēt arī pašu hidrolīzes procesa ātrumu. Tipiski zāļu prekursori ir aciklovirs, lielākā daļa AKE inhibitoru vai intramuskulāri lietojamie steroīdu hormoni. Cita gana veca metode ir mazšķīstošu sāļu izveide, ko bieži izmanto ilgstošās injekciju zāļu formās, piemēram, prokaīna vai benzatīna benzilpenicilīna suspensijas ūdenī, naloksona pamoāta vai triamcinolona acetonīda suspensijas eļļā.

Galēniskās metodes

Izmanto vienkāršākas metodes, piemēram, daļiņu lieluma izlasi: jo mazāka virsmas platība, jo lēnāks vielas sadalīšanas ātrums (piemēram, tablete < granulāts). Amorfas vielas šķīst ātrāk nekā kristālveidīgas; šo principu izmanto garas darbības insulīna izgatavošanā. Vēl var izveidot aktīvās vielas un palīgvielas kompleksus, adsorbātus. [2]

Ilgstošās zāļu formu sistēmas

Zāļu formu sistēmas ir tehnoloģiski sarežģītākas tehnoloģijas nekā iepriekš minētās metodes, toties tās nodrošina precīzāku aktīvās vielas difūziju, labāk prognozējamu terapeitisko efektu un ērtāku lietošanu. Izšķir trīs sistēmu veidus, kā notiek aktīvās vielas difūzijas kontrole: membrānas, matrices un erozijas sistēmas.

Membrānas

Lai zāļu forma uzreiz netiktu sadalīta organisma iekšenē, viens no veidiem ir pārklāt to ar membrānu (skat. 3. attēlu).

Membrānu parasti veido dažādi ūdenī nešķīstoši (lipofili) polimēri, kas nodrošina aktīvās vielas caurlaidību un difūziju, piemēram, celulozes derivāti, polivinila alkohols, poliuretāns, vasks un citi. Strukturāli membrānas var būt porainas vai bezporainas. Bezporaina membrāna: lai notiktu aktīvās vielas difūzija, tai jābūt šķīdīgai bezporainajā membrānā; difūzijas ātrums atkarīgs no membrānas biezuma, aktīvās vielas šķīdības pakāpes, no membrānas ķīmiskā sastāva. Caur bezporainām membrānām difūzija parasti notiek ļoti lēni. Porainas membrānas sastāv no polimēru maisījuma, kurā viena no sastāvdaļām ir ūdenī nešķīstoša. Kad zāļu forma, piemēram, kapsula, nonāk gremošanas traktā, kuņģa skābe izšķīdina šo ūdenī šķīstošo komponentu (piemēram, makrogolu 1500), izveidojas poras, caur kurām notiek aktīvās vielas difūzija. Ar membrānu pārklātu zāļu formu var ražot arī tā, lai aktīvās vielas difūzija notiktu pēc membrānas saplīšanas. Laiku līdz difūzijas sākšanai var kontrolēt, piemērojot membrānas biezumu. Šo tehnoloģiju izmanto pārsvarā želatīna kapsulām. Šajā kontekstā vajadzētu arī pieminēt kuņģa-zarnu trakta pH ietekmi uz membrānām. Piemēram, lai agresīvajā kuņģa skābajā vidē netiktu sadalīti aizkuņģa dziedzera gremošanas enzīmi, tos pārklāj ar membrānu (kapsulu), kas nešķīst pie zemas pH vērtības, bet šķīst pie augstākas, kāda ir tievajās zarnās. No ar membrānu pārklātas zāļu formas difūzija var notikt arī osmotiskā efekta dēļ, proti, membrānā ar lāzeru tiek izveidots caurumiņš, caur kuru notiek kontrolēta difūzija; šeit izmanto t.s. šķīstošos korķus. Pēc membrānas kontrolētas difūzijas principa darbojas arī mūsdienīgas oftalmoloģiskās zāļu sistēmas (ocusert), transdermālās terapeitiskās sistēmas, intrauterīnie pesāriji.

Matrice

Matrice ir difūzijas sistēma, ko veido aktīvā viela kopā ar palīgvielu (skat. 4. attēlu).

Palīgviela kalpo kā karkass jeb matrice, kas vienlaikus veido arī difūzijas barjeru. No membrānas zāļu formu sistēmam matrice atšķiras ar to, ka tā neklāj granulātu vai tableti, bet kopā veido viendabīgu sistēmu. Kā palīgvielas matrices izveidei izmanto galvenokārt polimērus, lipīdus, vaskus un dažas neorganiskās vielas. Palīgviela kopā ar aktīvo vielu var būt sajauktas gan fizikālā (iespiešana), gan ķīmiskā veidā; dominē fizikālais veids. Pēc aktīvās vielas difūzijas matrices iedala heterogēnās - porainās un homogēnās - bezporainās. Pirmajā gadījumā aktīvās vielas difūzija notiek caur porām, otrajā - caur pašu matrici. Liela nozīme ir tehnoloģiskiem procesiem, proti, kāda būs porainība, kapilāru struktūra (kas atveras ar porām), virsmas īpašības utt. Cits matrices veids ir hidrofilās matrices. Ūdenī hidrofila palīgviela sāk briest, pakāpeniski izveidojas gelam līdzīga struktūra, caur kuru notiek aktīvās vielas difūzija. Citās matricēs difūzija notiek caur jonu apmaiņas sveķiem. Aktīvā viela ir piesaistīta sveķiem, bet kuņģa-zarnu traktā difūzija notiek konkordantu jonu apmaiņas ietekmē: kuņģī ar H+ joniem, zarnās ar Na+ un K+ joniem. Matrices sistēmām ir priekšroka attiecībā pret membrānas sistēmām, jo to izgatavošana ir vienkāršāka, lētāka un mazinās devu toksiskumarisks.

Erozijas sistēmas

Erozijas sistēmās pakāpeniski sairst difūzijas barjera. Šeit bieži izmantotās vielas ir celulozes izcelsmes hidrokoloīdi, kas veido nestabilas želejveida struktūras (pretēji stabilām hidrofilām matricēm). Difūzijas barjera sāk šķīst virzienā no ārpuses uz centru, un, tiklīdz tā ieņem noteiktu ģeometrisku formu (ovālu), notiek konstanta aktīvās vielas difūzija. Piemēram, plastikas ķirurģijā izmanto polipienskābes, poliglikolskābes implantātus, ko ievieto zemādas audos kroku korekcijai. Implantātus pakāpeniski noārda nespecifiskas organisma esterāzes. Vienkāršāks erozijas piemērs būtu sūkājamās tabletes un pastilas pret kakla sāpēm. Pēc erozijas/bioerozijas principa aizkuņģa dziedzera lipāzes noārda tauku daļiņas. [2; 3]

Parenterālās depo formas

Parenterālām zāļu depo formām izmanto šķīdumus, suspensijas, implantātus, retāk - emulsijas. Jaunākās depo formas: nanodaļinas un liposomas. Ja vienam medikamentam būtu iespējams iztrādāt visas depo formas, tad pēc uzsūkšanās ātruma būtu šāda secība: depo šķīdumi ūdenī → depo šķīdumi eļļā → depo suspensijas eļļā. Depo formas parasti injicē intrmuskulāri vai zemādā. Parenterālās depo formas apkopotas 2. tabulā.

Ilgstošas darbības medikamenti ikdienas praksē

Prolongētas un modificētas zāļu formas sastopamas visu nozaru ārstu praksē. Faktiski, attīstoties katrai medicīnas nozarei, paralēli pilnveidojušies arī izmantojamie medikamenti. Farmakoterapijas uzdevumi un prasības nav mainījušās, turklāt liela uzmanība tiek veltīta blakusparādību mazināšanai, lietošanas ērtumam, efektivitātes un pacientu līdzestības uzlabošanai. Priekšroka ir zāļu formām, kas jālieto vienreiz dienā un kam ir optimāls efektivitātes un blakusparādību profils.

Pacientu līdzestības un blakusparādību profila uzlabošana

Verapamils, viens no pirmajiem klīniski lietojamiem antiaritmiķiem, pacientiem ļoti bieži izraisa aizcietējumus (7-9 (30)%), kas ir galvenais iemesls, kāpēc pacienti pārtrauc verapamila lietošanu. Izveidotās ilgstošās verapamila tabletes aizcietējumus izraisa pat desmitreiz retāk, un tas uzlabo pacientu līdzestību. Līdzestības uzlabošana pierādīta arī pētījumos ar ilgstošas un parastas darbības glipizīdu. [4]

Psihiatrijā viens no svarīgākajiem pavērsieniem bija depo zāļu formu lietošanas sākums, jo ievērojami uzlabojās hronisku psihiatrisku slimību kontrole, pacientu līdzestība, samazinājās blakusparādību risks. [5]

Retrospektīva kohortu pētījuma rezultāti liecina, ka kohortā, kas no tūlītēja metformīna lietošanas pārgāja uz ilgstošas darbības metformīnu, kuņģa-zarnu trakta sistēmas traucējumi no 26,34% mazinājās līdz 11,71%, bet caurejas biežums no 18,05% līdz 8,29%. [6] Citā pētījumā salīdzināja ilgstošas un tūlītējas darbības propiverīnu - antiholīnerģisko līdzekli, ko izmanto pacientiem ar urīnpūšļa hiperaktivitātes sindromu biežas urinācijas vai urīna nesaturēšanas gadījumā; rezultāti liecina, ka pacientiem pēc vienreizējas 45 mg ilgstošas darbības devas blakusparādību biežums bija 42%, bet pēc trīsreizējas 15 mg parastas darbības devas - 36%. [7]

Nitrāti ir viena no plašāk lietotajām medikamentu grupām stenokardijas un sirds mazspējas terapijā. Problēma, ar ko saskaras nitrātu lietotāji, ir tolerances attīstība; proti, lai sasniegtu vēlamo vazodilatējošo un simptomus mazinošo efektu, pieaug ikdienā lietojamo nitrātu devas. Tolerance attīstās gan ar tūlītējas, gan ar ilgstošas darbības nitrātiem, svarīgi ir ievērot lietošanas intervālu. Ilgstošas darbības nitrātiem tomēr ir lielāka biopieejamība, mazinās devas izlaišanas (non-adherence) risks, jo jālieto vienreiz diennaktī. [8] Protams, akūtās situācijās efektīvāki ir tūlītējas darbības nitrāti.

Noslēgumā

• Vēl dažas piezīmes, pareizāk - (vecas) pamācības, ka zāles jālieto tā, kā ārsts tās izrakstījis. Neskaidrību gadījumā jāvaicā ārstam vai farmaceitam. Ilgstošas darbības medikamentus nedrīkst sakošļāt, pārdalīt vai citādi bojāt to virsmu, jo pēkšņi var izpausties zāļu blakusefekti vai toksiskie efekti (dose dumping).