Ījaba jeb IgE hiperimūnglobulinēmijas sindroms

Definīcija

Paaugstināta imūnglobulīna E līmeņa sindroms ir primārs imūndeficīts, kam raksturīga IgE daudzuma ievērojama palielināšanās serumā (pēc Eiropas Primāro imūndeficītu asociācijas definīcijas virs 2000 SV/ml, bet citos avotos virs 50 000 SV/ml), eozinofīlija un raksturīgs klīnisko izpausmju kopums: ekzēma, recidivējoši ādas stafilokoku “aukstie” abscesi un atkārtotas augšējo elpceļu infekcijas.

Ieskats vēsturē

Sindroms pirmoreiz aprakstīts 1966. gadā divām meitenēm ar atkārtotām pneimonijām, ekzēmu un ādas abscesiem, kam bija īpatnēja gaita (bez temperatūras un lokāla apsārtuma), tos dēvē par “aukstajiem abscesiem”. 1972. gadā aprakstīti līdzīgi simptomi ar bakteriālām infekcijām, ekzēmu un īpatnējiem augoņiem diviem zēniem. Arī viņiem bija raksturīgie sejas vaibsti un ļoti augsts IgE līmenis asins serumā. Sindromu nodēvēja par Ījaba sindromu pēc Bībeles varoņa Ījaba: “Tad sātans aizgāja no Tā Kunga un piemeklēja Ījabu ar ļaundabīgiem augoņiem no viņa kāju pēdām līdz viņa matu galiem.” []

Etioloģija

Pacientiem ir gan paaugstināts IgE līmenis, gan ar imūnregulācijas defektiem asociēti iekaisuma procesa traucējumi. Gēnu mutācijas, kas kodē šos defektus, atklāja 2007. un 2009. gadā. Pārmantošanas veids ir autosomāli dominants un recesīvs. Autosomāli dominantais (AD) pārmantojamības tips ir gadījumos, ja mutācijas ir STAT3 gēnā, autosomāli recesīvais (AR) tips, ja mutācijas ir DOCK8 un TYK2 gēnā. Izplatība precīzi nav zināma. Dati liecina, ka autosomāli dominanto formu sastop 1:500 000 gadījumu, bet autosomāli recesīvā forma mēdz būt biežāk.

Pacientiem ar autosomāli dominanto hiper IgE sindromu ir STAT3 proteīna defekts, kuru kodē STAT3 gēns 17q21 hromosomā. Šī mutācija aprakstīta gan sporādiskās, gan pārmantotās formās. STAT3 proteīns ir transkripcijas faktors (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), tas ir svarīgs šūnu proliferācijā, diferenciācijā un apoptozē. Tas ietekmē arī Th17, Th1 un Th2 funkciju, kas izpaužas ar samazinātu citokīnu γIFN, IL17, IL6, IL22 sintēzi, paaugstinātu IL4 līmeni. Th17 šūnas piedalās imūnatbildē pret sēnīšu un ārpusšūnu baktēriju infekcijām.

Pacientiem ar hiper IgE sindromu raksturīga gan būtiska Th17 šūnu skaita samazināšanās vai pat pilnīgs to trūkums, gan arī IL17 sintēzes defekts. Tirozīnkināze 2 (TYK2) pieder pie tās JAK kināžu saimes, kam raksturīgi citokīnu receptori. TYK2 mutācija tapāt kā STAT3 mutācija kombinējas ar traucētu Th17 diferenciāciju un funkciju, kas izpaužas kā imūnatbildes defekts pret Candida albicans un Staphylococcus aureus. Ar DOCK8 saistītie guanīna nukleotīda apmaiņas faktori ir nozīmīgi šūnu migrācijā, adhēzijā, fagocitozē un sinapšu formēšanā.

Pierādīts, ka Th17 šūnu attīstības defekts saistīts ar citokīnu disbalansu, neitrofilu hemotakses traucējumiem, antivielu produkcijas traucējumiem. Th17 defekta dēļ ir samazināta neitrofilu proliferācija un hemotakse, vājāka iekaisuma atbildreakcija un pastiprināta jutība pret sēnīšu un baktēriju infekcijām. Pacientiem ar hiper IgE sindromu ir normāls neitrofilu skaits un normāla to spēja iznicināt baktērijas. Apmēram 80 % gadījumu ir neitrofilu hemotakses defekts (pārsvarā ādā un plaušās). Nenormāla IL17 sintēze ietekmē γIFN produkciju, proti, γIFN sintēze samazinās.

Pieradīts, ka pacientiem ar hiper IgE sindromu in vitro neitrofilu inkubācija ar γIFN pastiprina hemotakses atbildi. Pat tāda nozīmīga hiper IgE sindroma izpausme kā palielināta IgE produkcija saistīta ar imūnregulācijas defektu, proti, Th2 šūnu aktivāciju, attiecīgo citokīnu pārprodukciju un spēju pārslēgt B šūnas uz IgE sintēzi. Zināms, ka Th2 citokīni IL4 un IL13 stimulē IgE sintēzi un ka Th1 citokīns γIFN to nomāc. Tātad iepriekš aprakstītā γIFN daudzuma samazināšanās pacientiem ar hiper IgE sindromu ir šīs IgE pastiprinātās sintēzes pamatā. Tomēr hiper IgE sindroma patoģenēzē vēl joprojām ir daudz neskaidrību.

Klīniskās izpausmes

Hiper IgE sindroma AD tips un AR tips klīniski nedaudz atšķiras (1. un 2. tabula). Abām formām raksturīgi:

• recidivējoši stafilokoku izraisīti “aukstie” ādas abscesi,
• ekzēma vai atopisks dermatīts,
• recidivējošas pneimonijas ar pneimatocēles veidošanos vai otīti un sinusīti,
• paaugstināts IgE līmenis.

  

  

Dermatoloģiskās izpausmes

Ar ādu saistītās klīniskās izpausmes parādās jau pirmajās dzīves nedēļās ar papulopustuloziem izsitumiem uz sejas vai visa ķermeņa, kas bieži progresē kā ekzēma vai atopisks dermatīts. Pacientiem parasti nav alerģijas pret pārtiku vai kādu citu iespējamu alergēnu, nav citu alerģijas izpausmju, nav atopijas ģimenes anamnēzē. Ādas nieze bieži saistīta ar tuklo šūnu degranulāciju un histamīna atbrīvošanos uz ādas esošo Candida vai Staphylococcus dēļ. Ādas infekcijas parasti arī sākās agrīnā vecumā ar abscesiem, furunkuliem, celulītu, limfadenītu (1. attēls). Abscesi pārsvarā ir “aukstie”, proti, bez iekaisuma pazīmēm, tomēr dažkārt mēdz būt ar apsārtumu un lokālās temperatūras paaugstināšanos, mainīgi. Visbiežāk ādas infekciju izsauc Candida albicans un/vai Staphylococcus aureus.

Pulmonoloģiskās izpausmes

Plaušu infekcijas parasti norit bez temperatūras un ar labu vispārējo pašsajūtu, asimptomātisku gaitu. Visticamāk, tas saistīts ar pro–iekaisuma citokīnu sintēzes nomākumu ģenētiskā defekta dēļ. Pacienti cieš no atkārtotiem sinusītiem, otītiem, mastoidītiem, kas nereti beidzas ar ķirurģisku iejaukšanos. Visbiežāk infekcijas izraisa Staphylococcus aureus, Candida albicans, Haemophilus influenza, A vai B grupas Streptococcus, Pseudomona, retāk Aspergillus vai Nocardia (3. tabula).

Izpausmes balsta un kustību aparātā

Atšķirībā no autosomāli recesīvās formas pacientiem ar hiper IgE sindromu autosomāli dominantās formas gadījumā raksturīgas balsta un kustību aparāta anomālijas ar sejas struktūru displāziju, patoloģiskiem lūzumiem, zobu maiņas traucējumiem, vaskulārām anomālijām, biežāk attīstās limfomas (2. un 3. attēls).

Sejas vaibsti visiem pacientiem ar AD formu ir ļoti līdzīgi: plats deguns, šaura vai izliekta piere, dziļi iegrimušas acis, plata atstarpe starp acīm. Sejas vaibsti ir rupji, šādu seju dēvē par “lauvas” seju.

AD formas pacientiem raksturīgi patoloģiski kaulu lūzumi osteoporozes dēļ. Lūzumiem vairāk pakļauti garie kauli. Aprakstīta osteopēnija un samazināta kaulu mineralizācija, iespējams, ar citokīniem saistītas kaulu resorbcijas dēļ. Šiem pacientiem saglabājas piena zobi, tāpēc veidojas divrindu zobi.

Būtiska atšķirība AR formai — pacientiem nav skeleta vai zobu attīstības traucējumu, bet infekciozās komplikācijas vairāk izpaužas kā vīrusu infekcijas un/vai kandidozes. Pacienti ar AR formu bieži cieš no Molluscum contagiosum, Herpes simplex vai Varicella zoster vīrusa.

Laboratoriskā diagnostika

Pilnā asins analīzē konstatē izteiktu eozinofīliju. Asins imunoloģiskajos izmeklējumos IgE līmenis asins serumā > 2000 SV/ml, dažkārt IgE līmenis var nebūt tik izteikti paaugstināts (ir pierādīti gadījumi ar IgE 400—600 SV/ml). Imūnglobulīnu A, G, M līmenis praktiski ir normas robežās, bet var būt pazemināts IgG apakšklašu līmenis kombinācijā ar pazeminātu specifisko antivielu līmeni (vāja atbilde uz proteīnu un polisaharīdu vakcīnām). Limfocītu subpopulāciju sastāvs ir normas robežās, bet vērojama T limfocītu proliferācijas samazināšanās. Konstatē arī granulocītu hemotakses traucējumus. Diagnozes apstiprināšanai jāveic molekulāri ģenētisks izmeklējums.

Diagnozes noteikšana

Hiper IgE sindroma diagnostikas pamats ir raksturīgo klīnisko izpausmju kopums un laboratoriskās atrades, tomēr obligāti nepieciešama ģenētiska apstiprināšana. Izstrādāta speciāla aprēķinu tabula ar jautājumiem, pēc atbildēm uz tiem var spriest par iespējamu sindroma esību un pamatot tālākus molekulāri ģenētiskos izmeklējumus (4. tabula).

Aizdomas par AD formu var rasties, ja pacientam ir tipiska seja, abscesi, smagas infekcijas, pneimocēles, nagu un ādas kandidoze, skolioze un kaulu lūzumi. Cits pamats hiper IgE sindroma diagnozei ir augsts IgE līmenis, samazināts Th17 šūnu skaits un piecas jau minētās klīniskas pazīmes: atkārtotas pneimonijas, izsitumi jaundzimušiem, patoloģiski kaulu lūzumi, raksturīgie sejas vaibsti un augstas aukslējas.

Ārstēšana

Specifiska ārstēšanas metode nav izstrādāta. Hemopoētisko cilmes šūnu transplantācija nav rezultatīva. Rekomendēta simptomātiska terapija: infekciju ārstēšana, lokāla terapija ādai ekzēmas gadījumā, komplikāciju ārstēšana. Ņemot vērā dabiskās un adaptīvās imunitātes defektu, nevar ieteikt sistēmisku imūnsupresīvu terapiju. Aprakstīti gadījumi, kad lietoti rekombinētie gamma interferoni vai imūnglobulīni, bet terapijas rezultāti ir pretrunīgi.

Nesen sākta arī anti–imūnglobulīna E monoklonālās antivielas omalizumaba izmantošana, bet ticama rezultātu apkopojuma vēl nav. Prognoze ir laba, ja diagnoze noteikta agrīni, taču tā ir atkarīga no procesa smaguma.