Gadu no gada pieaug alerģisko slimību skaits, tās kļuvušas par biežu problēmu jebkura ārsta ikdienā. Šā raksta mērķis ir koncentrēti atspoguļot jaunākās terapijas iespējas un mūsdienu skatījumu alerģisko slimību profilaksē.
Alerģija ir cilvēka organisma pastiprināta jutība uz citādi nekaitīgu vielu (alergēnu), kuras dēļ tiek bojāti audi un rodas slimības klīniskās izpausmes. Termins “alerģija” cēlies no grieķu valodas: allos — cits, ergon — darbība, tātad kādas svešas vielas izraisīts darbs jeb rezultāts. Alerģijas gadījumā imūnsistēma izteikti reaģē uz agrāk nekaitīgu vielu, piemēram, putekļu ērcītēm, ziedputekšņiem, dzīvniekiem, pelējumu sporām, pārtikas produktiem vai medikamentiem.
Patoģenēze
Uzņēmīgiem indivīdiem pēc pirmreizējas saskares ar alergēnu veidojas sensibilizācija, ko raksturo specifisku imūnglobulīnu E (IgE) antivielu veidošanās pret attiecīgo alergēnu. Atkārtotas saskares gadījumā šis alergēns saistās ar specifiskajiem IgE tuklo šūnu virspusē, veicinot šūnu degranulāciju. Tā rezultātā atbrīvojas virkne bioloģiski aktīvu vielu (histamīns, leikotriēni, prostaglandīni, trombocītu agregācijas faktors u.c.), kas veicina tūlītēju simptomu attīstību (piemēram, niezi, šķaudīšanu, deguna tecēšanu).
Citokīni un mediatori, kas atbrīvojas imūnās atbildes agrīnās fāzes laikā, veicina arī turpmāku iekaisumu nākamajās 4—8 stundās, veidojot alerģiskās reakcijas vēlīno fāzi; tai raksturīga gļotādas infiltrācija ar neitrofilajiem, eozinofilajiem leikocītiem, limfocītiem, makrofāgiem.
Alerģisko reakciju norisē liela nozīme ir T helperu 2. tipa (Th2) šūnām, kas izdala dažādus citokīnus (IL3, IL4, IL5, IL13), stimulē B limfocītu producēto IgE veidošanos, tuklo šūnu un eozinofilo leikocītu attīstību, veicinot alerģiska iekaisuma attīstīšanos. [21]
Alerģija var skart praktiski jebkuru orgānu sistēmu — elpceļu alerģijas (alerģisks rinīts, rinokonjunktivīts, astma), radīt ādas izpausmes (atopisks dermatīts, akūta nātrene ar/bez angioneirotiskās tūskas), sistēmiskas reakcijas (anafilaksi), gremošanas traucējumus. Atbilstīgi procesa norises vietai rodas dažādas sūdzības: nieze, šķavas, izdalījumi no deguna, acu asarošana, graušana, izsitumi un citas. Alerģiska reakcija var būt ļoti nopietna un dzīvībai bīstama, smagākos gadījumos var izraisīt anafilaktisku šoku, kas var beigties letāli.
Alerģisko slimību profilakse — mūsdienu iespējas un uzskati
Uzskata, ka alerģiskās slimības nav izārstējamas un nav arī iespējami profilaktiski pasākumi, lai no tām izvairītos. Tomēr vairākos pētījumos pierādīts, ka daži specifiski preventīvie pasākumi alerģisku slimību profilaksei ir iespējami, īpaši tas attiecas uz atopisko dermatītu (AD) un pārtikas alerģiju (PA). [1]
Primāras profilakses pētījumu veidi ir šādi:
- pētījumi par bakteriāliem produktiem (probiotiķiem),
- pētījumi par agrīnu emolientu lietošanu,
- pētījumi par agrīnu pārtikas ieviešanu,
- pētījumi par agrīnu imūnterapiju.
Pētījumi par bakteriāliem produktiem
Daudzos pētījumos pierādīts, ka zarnu mikroflora ir svarīga lokālas un sistēmiskas imūnsistēmas attīstībai. Pētījumos par alerģisku slimību preventīviem pasākumiem secināts, ka probiotikas un prebiotikas pozitīvi ietekmē labvēlīgas mikrofloras augšanu zarnu traktā. [1] Pasaules Alerģijas organizācija (World Allergy Organisation) 2015. gadā secināja, ka probiotiķu lietošana var labvēlīgi ietekmēt AD profilaksi, ja to lieto grūtnieces, ar krūti barojošas mātes ar nozīmīgu alerģijas risku bērniem un zīdaiņiem.
Pētījumu skaits par prebiotikām ir ierobežots — nav pietiekams, lai izdarītu secinājumus, vai to lietošana ietekmē alerģisku slimību attīstību vai ne. [1]
Pētījumi par agrīnu emolientu lietošanu
AD gadījumā viens no galvenajiem patofizioloģijas mehānismiem ir ādas barjerfunkcijas ģenētisks defekts jeb filagrīna deficīts. Zināms, ka transkutānai sensibilizācijai ir ļoti liela nozīme AD attīstībā. [1] Pētījumos pierādīts, ka intensīva emolientu lietošana jau agrīnā vecumā AD augsta riska pacientiem atjauno ādas barjeras funkciju un līdz ar to darbojas profilaktiski, pasargā no jaunu alergēnu sensibilizācijas caur ādu. Pie AD riska pacientiem pieder laikā dzimuši bērni, kam vienam no vecākiem vai brālim/māsai ir/bija diagnosticēts AD/astma vai alerģisks rinīts (AR). Daudzcentru pētījumā ASV un Lielbritānijā pierādīts, ka ikdienas emolientu lietošana no dzimšanas brīža par 50 % samazina alerģiju attīstības risku. [1]
Pētījumi par agrīnu pārtikas ieviešanu
Kopš 20. gadsimta beigām PA biežums turpina strauji pieaugt. Agrāk ieteica izvairīties no alerģiskiem produktiem, tomēr šī stratēģija nav izrādījusies efektīva. Lielbritānijā veiktā pētījumā, kurā piedalījās zīdaiņi ar pierādītu alerģiju pret olu un/vai smagu AD no 4 līdz 11 mēnešu vecumam, bērnus iedalīja divās grupās: vienai grupai ikdienas uzturā iekļāva zemesriekstus, otrai grupai zemesriekstus no uztura izslēdza. Kad bērni sasniedza 5 gadu vecumu, viņiem veica provokācijas testu ar zemesriekstiem un konstatēja, ka bērniem, kas šo produktu uzturā nelietoja, alerģija pret zemesriekstiem attīstījās 17,2 % gadījumu, bet tiem, kas zemesriekstus lietoja katru dienu, alerģija attīstījās tikai 3,2 % gadījumu. Pētnieki secināja, ka agrīna alerģisku produktu ieviešana uzturā darbojas kā profilaktisks pasākums PA attīstībai. [1]
Pētījumi par agrīnu imūnterapiju
Aizvien vairāk pētījumu veic par agrīnu imūnterapiju (IT) alerģiskiem bērniem. Šobrīd dati liecina, ka tā ir efektīva bērniem un pieaugušajiem ar astmu, rinītu, PA un AD. Plašus pētījumus veic par orālu IT pacientiem ar PA, īpaši zemesriekstu alerģijas gadījumā, diemžēl datu vēl nepietiek, tāpēc to pagaidām vēl plaši nerekomendē. Par drošu un, iespējams, piemērotu IT veidu zīdaiņiem tiek uzskatīta transkutāna (epikutāna) IT. [1]
Alerģisko slimību ārstēšanas iespējas
Antihistamīni (AH)
Alerģisko slimību patoģenēzē liela nozīme ir mediatoram histamīnam, ko izdala tuklās šūnas un bazofilie leikocīti. Zināmi četri galvenie histamīna receptori: H1, H2, H3, H4. Alerģisko slimību gadījumā vislielākā nozīme ir H1 receptoriem, neliela — H2 receptoriem. [2; 3]
Antihistamīnu darbības mehānisms vēl tiek pētīts. Uzskata, ka tie darbojas nevis kā H1 receptoru blokatori, bet kā inversie agonisti. Tas nozīmē, ka uz šūnas H1 receptoriem nedarbojas ne histamīns, ne antihistamīni, H1 receptori ir līdzsvarotā stāvoklī, t.i., to aktīvo un neaktīvo formu darbības aktivitāte ir vienāda. Histamīns saistās pie H1 receptoru aktīvās formas, aktivējot šūnu, turpretī antihistamīni saistās pie H1 receptora neaktīvās formas, stabilizē to, tādējādi kavējot histamīna inducēto šūnu aktivitāti. Tas, kā norisinās histamīna inducēto šūnu stimulācija, atkarīgs no attiecības starp histamīna un H1 antihistamīnu daudzuma.
Otrās paaudzes antihistamīni
Pēdējos divdesmit gados sintezēti jauni AH līdzekļi ar augstu selektivitāti un antihistamīna aktivitāti, ilgāku darbības laiku un minimālām sedatīvām un antiholīnerģiskām īpašībām. Tie ir ketotifēns, terfenadīns, loratadīns, cetirizīns, akrivastīns, ebastīns, mizolastīns. Tos sauc par otrās paaudzes antihistamīniem. Izradās, ka antihistamīna īpašības galvenokārt piemīt šo savienojumu metabolītiem (metabolisms notiek aknu oksigenāzes citohroma P450 sistēmā). Sintezējot šos metabolītus kā izejvielu jauniem AH preparātiem, pēdējos gados radīta AH līdzekļu jaunā paaudze. Šie preparāti ir ārkārtīgi selektīvi, droši, praktiski nemetabolizējas organismā, tiem nav mijiedarbības ar citām zālēm. Tie ir feksofenadīns, desloratadīns, levocetirizīns, rupatadīns. [4] Lietojot tos atļautās devās, nenovēro kardiotoksiskas blaknes, tomēr tie piesardzīgi jālieto pacientiem ar išēmiskām sirds slimībām, kardiomiopātiju. [2] Medikamentiem (piemēram, loratadīns, desloratadīns) ir ievērojami mazākas sedatīvās īpašības, tomēr, lietojot lielākās devās par ieteiktajām, šīs blakusparādības ir iespējamas. [5]
Bilastīns
Jauns 2.paaudzes antihistamīns, kas indicēts alerģiska rinokonjunktivīta un nātrenes simptomātiskai ārstēšanai. Tas īpašs ar to, ka nešķērso hematoencefālisko barjeru, nevienā smadzeņu reģionā nekonkurē ar 11C doksepīnu par H1 receptoriem, tāpēc tas nerada miegainību. [23] Bilastīns nepagarina QT intervālu. [24]
Lielbritānijā veiktā pētījumā par drošākajiem antihistamīniem atzīti feksofenadīns un bilastīns (bilastīna lietošana 80 mg devā ir droša, nav sedatīva efekta; blakņu profils līdzīgs kā placebo). Pētījumā, kurā analizēta bilastīna ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus, pierādīts, ka 20 mg bilastīna devas lietošana to neietekmē. [25] Pētījumā, kurā salīdzināta bilastīna un cetirizīna lietošana, novērots, ka pacientiem, kas lieto bilastīnu, attīstās mazāk blakņu. [26]
Svarīgi, ka bilastīnam nenovēro mijiedarbību ar alkoholu. [27]
Rupatadīns
Pavisam nesen Latvijā ienācis rupatadīns — jaunās paaudzes AH, kam piemīt spēcīga selektīva antagoniska darbība uz perifēriem H1 receptoriem, kā arī uz trombocītu aktivējošā faktora (TAF) receptoriem. Bloķējot H1 histamīna receptorus un TAF receptorus, rupatadīns inhibē šos efektus cilvēka deguna gļotādā un citos mērķorgānos, piemēram, ādā, tādējādi kontrolējot tādus alerģiskus simptomus kā šķaudīšana, nieze, rinoreja, aizlikts deguns un nātrene. Rupatadīns nomāc arī vairāku iekaisuma mediatoru izdalīšanos alergēnu ietekmē, inhibējot tuklo šūnu degranulāciju un mazinot citokīnu atbrīvošanos no tuklajām šūnām un monocītiem. Rupatadīns ir apstiprināts alerģiska rinīta un nātrenes gadījumā simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem. 2015. gadā publicēts pētījums par rupatadīna efektivitāti, ārstējot hronisku spontānu nātreni ar/bez angioneirotiskās tūskas 2—11 gadus veciem bērniem. [6]
Glikokortikoīdi (GK)
GK ordinē iekaisuma ārstēšanai un alerģisku slimību simptomu mazināšanai gan topiski, gan sistēmiski pacientiem ar bronhiālu astmu (BA), alerģisku rinītu (AR), AD, kā arī smagas sistēmiskas reakcijas gadījumā (nātrene ar/bez angioneirotiskās tūskas, anafilakse).
Glikokortikoīdi elpceļu alerģiju gadījumā
BA ārstēšanas vadlīnijās GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2015) nosaukti vairāki inhalējamie GK: beklometazons, budezonīds, ciklezonīds, flutikazons, mometazons, triamcinolons. [7] Inhalējamie GK ir visefektīvākie medikamenti ilgstošai terapijai gan vieglas, gan vidēji smagas, gan smagas BA gadījumā. GK mazina BA simptomus, uzlabo plaušu funkcijas, dzīves kvalitāti, mazina uzliesmojumu risku. [7] Spriežot pēc vairāku pētījumu rezultātiem bērnu vecumā, mometazonam salīdzinājumā ar beklometazonu ir labāks terapeitiskais efekts un mazāka sistēmiska darbība, ārstējot vidēji smagu astmu, toties beklometazonam minēts iespējams negatīvs efekts uz bērna augšanu un attīstību. [8] Tāpēc pēdējos gados beklometazonu vairs neizraksta bērniem ar BA, jo ir citas alternatīvas. Tādus sistēmiskus GK kā prednizons, prednizolons, metilprednizolons, hidrokortizons lielākoties īslaicīgi ordinē tikai vidēji smaga/smaga BA uzliesmojuma gadījumā. [9] AR ārstēšanas vadlīnijās ARIA (Allergic Rhinitis and It’s Impact on Asthma, 2008) intranazālie glikokortikoīdi (INGK) atzīti par efektīvu medikamentu, kas mazina deguna simptomus. Rekomendē mometazona furoātu, budezonīdu, flutikozona propionātu un flutikozona furoātu. [10] INGK preparāti ir pirmās izvēles medikamenti pacientiem ar vidēji smagu un smagu slimības norisi, kā arī gadījumos, ja prevalē aizlikta deguna simptomātika. Tos izmanto gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citiem līdzekļiem, piemēram, antihistamīniem. Lielākajai daļai INGK terapeitiskais efekts novērojams 3.—7. dienā. Flutikazonam un mometazonam ir nenozīmīga sistēmiskā biopieejamība, tāpēc šie medikamenti ir pirmās izvēles preparāti bērnu vecumā. [11]
Leikotriēnu receptoru antagonisti
Leikotriēnu antagonistus (montelukastu) plaši lieto BA ārstēšanā, kā arī pacientiem ar BA un AR. Pētījumos pierādīta šo medikamentu spēja mazināt iekaisumu, dienas un nakts simptomus, uzlabot dzīves kvalitāti. [12; 13] Montelukasta un orālo antihistamīnu kombinēta terapija ir efektīva sezonāla AR gadījumā. Pierādīts, ka montelukasta un loratadīna kombinēta terapija mazina acu simptomus pacientiem ar sezonālu AR. Leikotriēnu antagonistu lietošanu polinozes terapijā apsver gadījumos, ja pacients slikti panes orālos antihistamīnus un/vai INGK vai ja tiem nav pietiekams terapeitiskais efekts, kā arī pacientiem ar sezonālu AR un BA. [14]
Epinefrīns
Epinefrīns ir endogēns kateholamīns, kas veidojas virsnieru serdes daļā un iedarbojas uz alfa un bēta adrenerģiskajiem receptoriem. Pieder pie pirmās izvēles medikamentiem anafilakses gadījumā. Iespējami vairāki ievadīšanas veidi: intramuskulārs, intravenozs, subkutāns. Literatūrā minēti arī retāk izmantojami ievades veidi: intraarteriāls, intrakardiāls, intraosāls un orālās inhalācijas veids.
Akūtā situācijā visbiežākais ievadīšanas veids ir intramuskulārs. Pediatriskiem pacientiem devu rēķina pēc svara: 0,01 mg/kg (0,01 ml/kg no 1 : 1000 atšķaidījuma).
Pašievadīšanai izmantojams autoinjektors, kam izvēlas vienu no diviem variantiem [15]:
- svars līdz 30 kg: 0,15 mg epinefrīna,
- svars > 30 kg: 0,3 mg epinefrīna.
Injekciju ievada augšstilba priekšēji laterālajā virsmā. Bērniem maksimālā intramuskulāra vai subkutāna epinefrīna deva ir 0,5 mg, ko pēc nepieciešamības atkārto ik 10—20 minūtes ne vairāk par trim reizēm.
Imūnterapija (IT)
Alergēnu imūnterapija ir alergēna ekstrakta ievadīšana, pakāpeniski palielinot devu ar mērķi panākt desensibilizāciju un mazināt vai likvidēt simptomus, kas rodas pēc kontakta ar alergēnu. Pašlaik IT ir vienīgais ārstēšanas veids, kas potenciāli varētu modificēt slimības izpausmes un attiecīgi novērst slimības attīstību no AR līdz BA [16]. IT ir indicēta pacientiem ar tādām alerģiskām slimībām kā AR, konjunktivīts, alerģiska BA, alerģija uz kukaiņu (lapsenes, bites) dzēlieniem. IT pašreiz vēl neiesaka PA ārstēšanai. IT iespējama subkutāni vai orāli/sublingvāli. Subkutānā imūnterapija (SCIT) pirmo reizi izmantota jau 1911. gadā un ilgstoši bija IT standarta ievades veids. 2001. gadā ARIA atzina sublingvālo imūnterapiju (SLIT) bērniem un pieaugušajiem kā adekvātu alternatīvu metodi SCIT. Tā ir vieglāk ievadāma, nav jāveic injekcijas, var lietot mājas apstākļos un ir mazāks anafilakses risks, salīdzinot ar SCIT.
Alergēna ekstraktu (pilienu vai tablešu formā) tur zem mēles 1—2 minūtes, tad norij. Pirmo SLIT devu pacients saņem medicīnas personāla uzraudzībā (atbilstīgi ieteicamajai praksei Eiropā). Pacients jāizglīto par iespējamu blakusparādību atpazīšanu un rīcības taktiku anafilakses gadījumā. Ārstēšanas ilgums ≥ 3 gadi; jo agrāk sāk, jo labāki rezultāti. Ir mazāk iespēju, ka SLIT izraisīs anafilaksi vai sistēmiskas alerģiskas reakcijas. 2012. un 2014. gadā ziņots par 11 anafilakses gadījumiem no SLIT, neviens letāls iznākums nav reģistrēts. [17] SLIT ir droša bērniem ar alerģisku rinītu (AR) no 3 gadu vecuma, bet par efektivitāti ziņots no 5 gadu vecuma, kas ir saistīts ar lielāku sadarbības potenciālu un spēju formulēt negatīvus simptomus. [18] Šobrīd trūkst pētījumu par IT rezultātiem bērniem ar BA, nav vienprātības par SLIT izmantošanu bērniem ar astmas simptomiem, īpaši pacientiem ar alerģiju pret ziedputekšņiem un vienlaikus AR. [17] SLIT iesaka pacientiem:
- ar alerģiju, kas netiek kontrolēta ar optimālu farmakoterapiju,
- ar blakusparādībām no farmakoterapijas,
- kas nevēlas pastāvīgu vai ilgstošu farmakoterapiju.
SLIT kontrindicēta pacientiem:
- ar smagu vai nekontrolētu BA,
- ar smagām alerģiskām reakcijām anamnēzē vai smagu lokālu reakciju no SLIT,
- ar eozinofilu ezofagītu anamnēzē.
Omalizumabs
Omalizumabs ir monoklonāla antiviela, kura selektīvi saistās pie cirkulējošām IgE antivielām un samazina IgE daudzumu, kas var saistīties pie receptoriem tuklo šūnu, bazofilu, makrofāgu un citu šūnu virspusē, mazinot mediatoru izdali un kavējot alerģisko reakciju attīstību. Ir ierobežoti dati par medikamenta drošumu un efektivitāti ilgtermiņā, nav pietiekamu datu par tā lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 12 gadiem. Omalizumaba pašreiz pieņemtās lietošanas indikācijas:
- vidēji smaga/smaga persistējoša astma pacientiem no 12 gadu vecuma ar pozitīviem ādas dūriena testiem vai reaktivitāti in vitro uz pastāvīgiem aeroalergēniem un simptomiem, ko nevar kontrolēt ar inhalējamiem GK,
- hroniska idiopātiska nātrene pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma, kura persistē, lai gan pacients lieto AH. [21]
Medikamentu mēģina izmantot arī citu alerģisku slimību (piemēram, alerģiska rinokonjunktivīta, sezonālas alerģijas, hroniskas nātrenes, PA, AD, hiperIgE sindroma) ārstēšanā, bet trūkst pierādījumu tā efektivitātei. [20] Omalizumabs ir dārgs medikaments, tāpēc ļoti svarīgi identificēt mērķa populāciju, kurai šis medikaments būtu lietderīgs. Latvijā reģistrēts.
