Hroniska trombemboliska plaušu hipertensija

Klasifikācija

Lai atgādinātu plaušu hipertensijas klasifikāciju un HTEPH vietu tajā, vispirms aicinām vēlreiz pārlasīt plaušu hipertensijas klasifikāciju. Plaušu hipertensiju var ierosināt ļoti daudzas slimības: sirds kreisās puses slimības, plaušu slimības, trombembolijas. Svarīgi uzzināt plaušu hipertensijas cēloni, jo no tā atkarīga specifiska slimības terapija. HTEPH starptautiskajā klasifikācijā iedalīta 4. grupā (skat. attēlu).

Epidemioloģija un riska faktori

HTEPH tiek definēta kā paaugstināts vidējais spiediens plaušu artērijās virs 25 mmHg 6 mēnešus pēc plaušu embolijas (PE) diagnosticēšanas. Tiek uzskatīts, ka HTEPH attīstās aptuveni 2-4% gadījumu pēc akūtas plaušu embolijas [1], tomēr domājams, ka slimības patiesā sastopamība ir ievērojami lielāka. Kādā perspektīvā pētījumā par 78 cilvēkiem ar akūtu PE, vienu gadu pēc akūtas PE epizodes ehokardiogrāfiski izmeklējot pacientus, persistējošas plaušu hipertensijas (PH) un/vai labā kambara disfunkcijas pazīmes tika konstatētas 44% gadījumu. [2]

HTEPH patiesā sastopamība varētu būt lielāka, jo akūtu emboliju var nediagnosticēt nespecifisku un neizteiktu klīnisko simptomu dēļ. Nesenā pētījumā 63% pacientu ar hroniskas trombembolijas izraisītu plaušu hipertensiju anamnēzē nebija datu par akūtu PE. [3] Slimības patieso sastopamību varētu atklāt regulāri kontroles izmeklējumi pacientiem pēc akūtas PE, kā arī mērķtiecīga visu plaušu hipertensijas pacientu izmeklēšana.

Ir svarīgi definēt pacientu grupu, kam ir lielāks risks pēc akūtas PE attīstīties plaušu hipertensijai. Vairākos pētījumos atklāti riska faktori HTEPH attīstībai: spiediens plaušu artērijās virs 50 mmHg un vecums lielāks par 70 gadiem [2], iepriekšēja PE, jaunāks vecums, lielāks perfūzijas defekts un idiopātiska PE [4], veikta splenektomija [5; 6], kardioverters vai defebrilators [1], tādas hroniskas iekaisīgas slimības kā osteomielīts vai iekaisīgu zarnu slimības [6], pozitīvs lupus antikoagulants vai antifosfolipīdu antivielas [7], vairogdziedzera hormonu aizstājterapija un malignitāte. [1] Pacientiem ar šiem riska faktoriem rekomendē kontroles izmeklējumus vismaz divus gadus pēc akūtas PE.

Patofizioloģija

HTEPH patoģenēzē nozīme var būt ne tikai iepriekšējai PE, bet arī atkārtotai plaušu trombembolijai, in situ plaušu artēriju trombozei, plaušu vaskulārai remodelācijai un hipertensīvas plaušu arteriopātijas attīstībai. [8] Gan plaušu arteriālās hipertensijas, gan HTEPH gadījumā raksturīga mazo asinsvadu arteriopātija, ko raksturo asinsvadu sieniņas hipertrofija un iekšējā slāņa proliferācija, mikrovaskulāra tromboze un mezglveida asinsvadu bojājumu veidošanās. [1] Arī hipertensija atsevišķos gadījumos pēc pulmonālās endarterektomijas (PEA) un specifiskās plaušu arteriālās hipertensijas terapijas efektivitāte neoperējamu HTEPH gadījumā pierāda mazo asinsvadu arteriopātijas nozīmi HTEPH attīstībā. [9]

Kolaterālie asinsvadi no sistēmiskās cirkulācijas (bronhiālās, kostālās, diafragmālās un koronārās artērijas) var nodrošināt vismaz daļēju reperfūziju distāli no obstrukcijas vietas, tomēr persistējoša plaušu asinsvadu remodelācija izraisa PH attīstību, labā kambara spiediena pārslodzi, kam seko mazspēja un nereti nāve. [10]

Ģenētiskai predispozīcijai varētu būt nozīme HTEPH attīstībā, bet specifiski gēni un mutācijas joprojām nav atklātas. Paaugstināts proinflamatoro citokīnu līmenis plazmā, piemēram, makrofāgu hemoatraktantā proteīna-1 un endotelīna-1, varētu būt svarīgi faktori HTEPH patoģenēzē. [11]

Ir nepieciešami citi pētījumi, kas ļautu labāk izprast pulmonālās vaskulārās remodelācijas patoģenēzi, kuras dēļ nereti attīstās HTEPH.

Diagnostika

Standarta laboratorijas izmeklējumu rezultāti HTEPH gadījumā ir nespecifiski un neatšķiras no tiem, ko iegūst citas etioloģijas PH gadījumā. Galvenā izmeklēšanas metode ir radioloģiskā diagnostika, un plaša pacientu izmeklēšana, lai izslēgtu citas etioloģijas plaušu hipertensiju, nav nepieciešama gadījumos, kad ir ticami pierādījumi hroniskai plaušu trombembolijai.

Transtorakāla ehokardiogrāfija (EhoKG) ir pamata izmeklēšanas metode PH gadījumā, un visbiežākā ehokardiogrāfiskā atrade ir labā kambara dilatācija, hipertrofija un hipokinēze, labā priekškambara palielināšanās, labā kambara spiediena pārslodze un trikuspidāla regurgitācija. [1] Pacientiem, kam pēc akūtas PE stacionēšanas laikā parādās labā kambara disfunkcijas vai PH sim-ptomi, būtu jāveic kontroles EhoKG pēc izrakstīšanās (parasti pēc 3-6 mēnešiem). [9] Savukārt pozitīva EhoKG atrade pacientiem ar pārciestu plaušu emboliju varētu norādīt uz HTEPH attīstību. Tomēr EhoKG nav specifiska metode HTEPH diagnosticēšanai.

Attēldiagnostikas metodes ir plaušu ventilācijas/perfūzijas scintigrāfija, plaušu datortomogrāfija, magnētiskā rezonanse un plaušu angiogrāfija. Ventilācijas/perfūzijas scintigrāfija ieteikta kā sijājošās atlases metode, jo negatīva atrade praktiski izslēdz HTEPH iespējamību. Turpretī vairāki bilaterāli perfūzijas defekti, kas konstatēti scintigrāfijā, padara HTEPH diagnozi ļoti ticamu, tomēr dažreiz tie var norādīt arī uz citām slimībām, piemēram, pulmonālu venookluzīvu slimību, pulmonālu kapilāru hem-angiomatozi un pulmonālu vaskulītu. [10; 12; 13]

Otrā biežākā attēldiagnostikas metode ir plaušu datortomogrāfija. Tipiska atrade pacientiem ar HTEPH var būt mozaīkveida parenhīmas sarukums, asimetrisks artēriju izmērs, subpleirāli aizēnojumi, plaušu infarkts, labā kambara palielināšanās un intravaskulāras trombemboliskas masas. [14]

Plaušu angiogrāfiju var veikt labā sirds kambara katetrizācijas laikā, un tipiskās angiogrāfijas atrades ir vaskulārais tīkls, pēkšņa pilnīga asinsvadu zīmējuma izzušana vai pēkšņas asinsvadu izmēra izmaiņas, kā arī nelīdzenas asinsvadu sieniņas. [7; 9] Kādu no plaušu angiogrāfijas metodēm izmanto arī posmā, kad lemj par ķirurģisku ārstēšanu.

Ārstēšana

Pulmonālā endarterektomija (PEA) ir HTEPH pacientu izvēles ārstēšanas metode. Tā kā PEA ir tehniski sarežģīta operācija, tās veikšanai nepieciešami pieredzējuši speciālisti (5% pēcoperācijas mirstība), ļoti liela nozīme ir rūpīgai pacientu atlasei. Ir svarīgi noteikt paredzamo hemodinamisko uzlabojumu, kādu katrā konkrētā gadījumā izdotos sasniegt pēc operācijas. Daudzi autori uzskata, ka PEA būtu jāveic tikai gadījumos, kad paredzamais pulmonālās vaskulārās rezistences samazinājums ir lielāks par 50%. [7; 15] Tiek rekomendēti četri galvenie iekļaušanas kritēriji:

• III vai IV pakāpes sirds mazspējas simptomi (pēc NYHA);
• pulmonālā vaskulārā rezistence pirms operācijas vairāk nekā 300 dynes-sec-cm-5;
• ķirurģiski sasniedzams trombs galvenajā, lobārajā, segmentārajā vai subsegmentārajā artērijā;
• nav nozīmīgu blakus slimību. [16]

Vienīgā absolūtā kontrindikācija PEA veikšanai ir nozīmīga obstruktīva vai restriktīva plaušu slimība.

Trīs galvenie mērķi, ko var īstenot ar PEA:

• hemodinamiskais - novērst vai mazināt labā kambara bojājumu, ko izraisījusi plaušu hipertensija;
• respiratorais - uzlabot plaušu funkciju, atjaunojot perfūziju fizioloģiski "mirušajā zonā";
• profilaktiskais - novērst progresējošu labā kambara mazspēju, retrogrādu tromba palielināšanos un sekundāras vaskulopātijas attīstību artērijās. [17]

Pēc PEA un plaušu hemodinamikas uzlabošanās novērojama labā kambara tilpuma samazināšanās, labā kambara izsviedes frakcijas pieaugums un labā kambara masas ievērojama samazināšanās. [18; 19]

Visiem pacientiem, kas vecāki par 40 gadiem, pirms PEA būtu jāveic arī koronārā angiogrāfija. Un pacientiem ar koronāru sirds slimību vai valvulāru sirdskaiti (izņemot trikuspidālo regurgitāciju) PEA laikā būtu nepieciešama koronārā šuntēšana un/vai sirds vārstuļu nomaiņa. Tāpat operācijas laikā tiek veikta priekškambaru starpsienas pārbaude un nepārprotama foramen ovale korekcija defekta gadījumā. [17]

Balona pulmonālās artērijas angioplastija ir alternatīva ārstēšanas metode pacientiem ar neoperējamu defektu tā distālās lokalizācijas dēļ un pacientiem ar pastāvīgu vai atkārtotu PH pēc PEA veikšanas. [1]

Otra alternatīvā terapija šādos gadījumos ir plaušu vai plaušu un sirds transplantācija. Tomēr plaušu transplantācija vienmēr saistīta ar mazu donoru skaitu, pēcoperācijas mirstību 20%, ilgstošu imunitātes nomākumu, lielu bakteriālu, virālu un vīrusa infekcijas risku, limfoproliferatīvu slimību attīstību un akūtām vai hroniskām atgrūšanas reakcijām, kad sekas var būt obliterējošs bronhiolīts un elpošanas mazspēja. [7]

Latvijā pirmā pulmonālā endarterektomija veikta 2013. gada 2. augustā.

Medikamentoza terapija

Tā kā HTEPH patoģenēzē pierādīta arī mazo asinsvadu arteriopātijas nozīme, pēdējos gados tiek pētīta specifiskās pulmonālās arteriālās hipertensijas terapijas efektivitāte HTEPH gadījumā. Augsta riska līmeņa pacientiem ar plašu bojājumu pirms operācijas un ar pastāvīgu vai atgriezenisku PH pēc veiktas PEA īslaicīgi var izrakstīt specifiskos prostaciklīnu analogus (epoprostenolu, iloprostu, treprostinilu un beraprostu), fosfodiesterāzes-5 inhibitorus (sildenafilu un tadalafilu) un endotelīna receptoru antagonistus (bosentānu, ambrisentānu un sitaksentānu). [15]

2014. gadā neoperējamai HTEPH formai būs jauns medikaments - Riociguat (BAY 63-2521). Medikaments ir pirmais pārstāvis jaunā medikamentu grupā - sGC (soluble guanulate cyclase) stimulatori. Pētījumā CHEST pierādītā tā efektivitāte un drošums HTEPH pacientiem.

Tāpat tiek pētīta citu specifiskās terapijas līdzekļu iespējamā efektivitāte pacientiem ar anatomiski neoperējamu HTEPH. Lielākais nejaušināta iedalījuma pētījums šādā mērķa grupā ir bijis BENEFIT (bosentan effects in inoperable forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension): bosentāna lietošana 16 nedēļas pulmonālo vaskulāro rezistenci samazināja par 24%, tomēr ievērojams uzlabojums 6 minūšu iešanas testā netika panākts. [20] Lai spriestu par specifiskās terapijas spēju palielināt fiziskās slodzes kapacitāti HTEPH pacientiem, nepieciešami plašāki un ilgstošāki pētījumi.

Visiem pacientiem ar HTEPH ilgstoši jālieto antikoagulanti, visbiežāk ar K vitamīna antagonistiem (varfarīns), kas pielāgoti mērķa INR sasniegšanai (INR 2-3). Antikoagulantu lietošanas mērķis ir novērst in situ plaušu artēriju trombozi un atkārtotu venozu trombemboliju, tomēr tā nenodrošina ievērojamu PH regresiju. [10]

Pēdējos gados arvien populārāki kļūst jaunie antikoagulanti, kuru lietošana ir salīdzinoši vienkāršāka, nav nepieciešama sarežģīta devu pielāgošana, nav nepieciešama regulāra INR kontrole, ir mazāka mijiedarbība ar citiem medikamentiem, pacientiem nav diētas ierobežojumu. Vienīgais jaunais antikoagulants, kas indicēts plaušu tromb-embolijas terapijai, ir rivaroksabāns. Rivaroksabāns ir orāls Xa faktora inhibitors, tam ir augsta biopieejamība (80%), ātrs darbības sākums (2,5-4 stundas), kā arī fiksēta dozēšana. [21] Lai gan rivaroksabāna lietošanai šobrīd ir četras apstiprinātas indikācijas (trombemboliju profilakse pēc gūžas un ceļa endoprotezēšanas, dziļo vēnu trombozes un PE ārstēšana un profilakse, kā arī nevalvulāra ātriju fibrilācija ar vienu vai vairākiem riska faktoriem), tomēr nereti to lieto arī HTEPH ārstēšanā. Plaušu artēriju trombembolijas gadījumā rivaroksabānu lieto 15 mg 2 reizes dienā 3 nedēļas, terapiju turpina ar 20 mg devu reizi dienā. Paredzams, ka jauno antikoagulantu pozitīvo īpašību dēļ to lietošanas indikācijas tuvākajos gados tikai paplašināsies un tos visā pasaulē lietos aizvien vairāk cilvēku.

Noslēgumā

Šobrīd arī Latvijā - Latvijas Kardioloģijas centrā - iespējama kvalitatīva HTEPH ārstēšana pasaules līmenī. Vajadzības gadījumā tiek lietoti patoģenētiskie medikamenti - sildenafils vai ambrisentāns. Sadarbībā ar Eiropas kardioķirurgiem, Kardioloģijas Reto slimību centru (vadītājs prof. Andrejs Ērglis, speciālisti dr. Aldis Rozenbergs, dr. Andris Skride) un Latvijas kardioķirurģijas speciālistiem asoc. prof. Pēteri Stradiņu, dr. Mārtiņu Kalēju, anesteziologiem asoc. prof. Evu Strīķi un dr. Daci Šorubalko, perfuzionisti Birutu Mozeli šī komanda 2013. gada augustā veica pirmo pulmonālās endarterektomijas operāciju Latvijā. Pacienta funkcionālais stāvoklis pēc operācijas ir uzlabojies no NYHA IV klases uz NYHA I klasi. Tagad arī Latvijā varam veikt šo tik sarežģīto operāciju, tādējādi glābjot pacienta dzīvību un ļaujot viņam atgriezties normālā dzīves ritmā.

Paldies kolēģiem! Sadarbosimies!