HOPS sistēmiskās izpausmes

Sistēmisks iekaisums un HOPS ārpus plaušu komponentes

Pagājušā gadsimta sešdesmitajos gados profesori Burovs un Fletčers (Burrow; Fletcher) aprakstīja hronisku elpceļu obstrukciju, kuras cēlonis bija specifiskas strukturālas pārmaiņas elpceļos (bronhīts un bronhiolīts), kā arī plaušu parenhīmas destrukcija (emfizēma). Tikai vēlāko gadu pētījumi pierādīja iekaisuma lomu šo pārmaiņu patoģenēzē. [2] Iekaisuma process elpceļos attīstās praktiski visiem smēķētājiem, bet ģenētiski jutīgiem indivīdiem tas ir spēcīgāks un attīstās HOPS. Veicot tālākus pētījumus HOPS pacientiem, apstiprinājusies patoloģiska iekaisuma reakcija arī citur organismā, tādējādi radot slimības ārpus plaušu izpausmes jeb HOPS sistēmiskos efektus. [3] Šo atzinumu klīnisko nozīmību apstiprina jaunākās Starptautiskās HOPS ārstēšanas vadlīnijas [4; 1], īpaši vērtējot tādus būtiskus parametrus kā, piemēram, vispārējais veselības stāvoklis un mirstība HOPS dēļ.

HOPS raksturīgas strukturālas un fun­kcionālas pārmaiņas gan plaušās, gan ārpus tām. HOPS ārpus plaušu manifestācija slikti korelē ar elpceļu obstrukciju. Profesors Kelli (Celli) iesaka pacientu precīzākai raksturošanai izmantot jēdzienu fenotips, kurā ietvertas HOPS norises būtiskākās pazīmes, piemēram, persistējoša hipoksēmija, hiperinflācija (pārmērīga plaušu uzpūšanās), bieži uzliesmojumi, perifēro muskuļu disfun­kcija u. c. [5]

Vissenākā un visnozīmīgākā HOPS sistēmiskā izpausme ir hipoksēmija, kura tieši saistīta ar ļoti sliktu prognozi. Pētījumi liecina, ka ilgstoša skābekļa terapija pacientiem, kuriem pO2

Atsevišķās HOPS komponentes ir savstarpēji saistītas, tādējādi radot apburto loku (1. attēls). Kaitīgas aerosolu vai gāzu daļiņas (galvenokārt cigarešu dūmi) rada gļotu dziedzeru hipertrofiju, pieaug kausšūnu skaits, tiek bojāts skropstiņepitēlijs un rezultātā samazinās mukociliārais transports. Krēpu hipersekrēcija un mukociliārā disfunkcija sekmē respiratoro infekciju attīstību. Bakteriālā infekcija ne tikai tālāk bojā elpceļus, bet arī stimulē iekaisuma procesa attīstīšanos. Copenhagen City Heart Study pētnieku grupa pierādījusi, ka hroniska krēpu sekrēcija ir saistīta ar paātrinātu plaušu funkcijas pazemināšanos un pieaugošu hospitalizāciju skaitu HOPS dēļ. [6]

HOPS riska faktoru ekspozīcija stimulē fizioloģisko iekaisuma atbildes veidošanos, kuras laikā elpceļus infiltrē neitrofili, makrofāgi un limfocīti, kuri rada un atbrīvo skābekļa radikāļus ekstracelulārajā telpā. Oksidatīvais stress ne tikai tieši bojā elpceļus, bet arī aktivē molekulāros mehānismus, kuri attīsta iekaisumu. Jūtīgiem indivīdiem iekaisuma šūnas atbrīvo ne tikai iekaisuma mediatorus, bet arī destrukciju radošos mediatorus - elastāzes, proteāzes, interleikīnu-8 (IL-8), leikotriēnu B-4 (LTB4), matrices metaloproteināzes (MMPs) un tumora nekrozes faktoru (TNF-a). Šie mediatori turpina bojāt elpceļus, uztur iekaisuma reakciju, turpinot piesaistīt iekaisuma vietai aizvien jaunas šūnas. Hroniskais iekaisums elpceļos rada neatgriezeniskas strukturālas izmaiņas, t. sk., fibrozi, alveolu destrukciju un epitēlija hiperplāziju, kas kopumā noved pie elpceļu obstrukcijas. Iekaisuma kaskāde elpceļos rada gļotu dziedzeru hipertrofiju un kausšūnu metaplāziju, kas tālāk veicina mukociliāro disfunkciju. [1]

Arī sistēmiskā HOPS komponente ir svarīga apburtā loka sastāvdaļa. HOPS sistēmisko efektu intensitāte atšķiras dažādu pacientu vidū. To nosaka ne tikai ģenētiskā predispozīcija, bet arī blakusslimību (KSS, diabēts) esamība un smēķēšanas turpināšana. [7] Ja agrāk tika uzskatīts, ka slodzes kapacitātes samazināšanās cēlonis lielākajai HOPS pacientu daļai ir elpceļu bojājuma sekas, tad pēdējo gadu pieredze rāda, ka tikpat būtiska ir arī perifēro muskuļu disfunkcijas loma. [5]

Ārpus plaušu simptomu patofizioloģija

Sistēmiskā iekaisuma un ārpus plaušu simptomu patofizioloģijā ir vēl ļoti daudz neatbildētu jautājumu. Veicot pētījumu metaanalīzi, apstiprināts, ka pacientiem ar stabilu HOPS norisi, novēro zemas intensitātes sistēmisku iekaisumu, kura laikā paaugstinās virkne rādītāju - leikocītu skaits, aktīvās fāzes proteīni: C reaktīvais proteīns (CRO) un fibrinogēns, kā arī citokīni (IL-6) un tumora nekrozes faktors. [8] Sistēmiskā iekaisuma intensitāte pieaug HOPS uzliesmojuma laikā. Līdzīgu zemas intensitātes sistēmisku iekaisumu var vērot arī citu hronisku slimību, piemēram, sirds mazspējas, diabēta un pat normāla novecošanas procesa rezultātā. [9]

Mēģinot rast izskaidrojumu HOPS sistēmiskam iekaisumam, tiek minēta hipotēze par elpceļu iekaisuma mediatoru nokļūšanu sistēmiskā cirkulācijā un tālāku migrēšanu uz citiem orgāniem. Tomēr pētījumu rezultāti neapstiprina šo izskaidrojumu. Nosakot TNF-a un IL-8 līmeni vidēju un smagu HOPS pacientu plazmā un inducētās krēpās, profesors Verno ar līdzautoriem nepierādīja savstarpējo sakarību starp šiem rādītājiem. [10] Cita hipotēze mēģina tieši saistīt sistēmiskā iekaisuma cēloni ar smēķēšanu. Pētījumi rāda, ka pat pasīviem smēķētājiem tabakas dūmi rada endotēlija disfunkciju un zemas intensitātes iekaisumu. Tomēr šī iekaisuma un smēķēšanas sakarība neapstiprinās HOPS pacientiem, kuri atmetuši smēķēšanu jau pirms vairākiem gadiem. [10] Arī viņiem var novērot sistēmiskā iekaisuma esamību, ko varētu izskaidrot ar autoimūnu procesu attīstīšanos. [8]

Iespējams, sistēmiskā iekaisuma patoģenēzē nozīmīga loma ir hroniskas elpceļu obstrukcijas radītajam elpošanas darba pieaugumam un plaušu hiperinflācijai, kuru rezultātā tiek stimulēta plaušu citokīnu produkcija. Pētījumi liecina, ka hiperinflācija ļoti būtiski ietekmē HOPS prognozi. [11]

Profesors Rabinovičs ar līdzautoriem pētījuši skeleta muskulatūras saistību ar sistēmisku iekaisumu. Novērots, ka HOPS pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu, pēc fiziskas slodzes novēro sistēmiskā iekaisuma intensitātes pieaugumu. [12]

Vēl viena hipotēze saistīta ar smēķēšanas un gaisa piesārņojuma ietekmi uz  kaulu smadzenēm, kur tiek pastiprināti producētas iekaisuma šūnas. Profesora Palangea vadītā zinātnieku grupa atradusi ievērojami samazinātu CD 34+ šūnu skaitu 18 HOPS pacientiem salīdzinoši ar kontroles grupu, un rezultāti korelē ar slodzes kapacitāti un elpceļu obstrukcijas smagumu. [13]

Sistēmisks iekaisums ir HOPS sistēmisko efektu patoģenēzes pamatā (2. attēls). Klīniski vērojams svara zudums (līdz pat kaheksijai), skeleta muskulatūras disfunkcija, anēmija, kardiovaskulārās slimības, depresija un osteoporoze. Svara zudums raksturīgs apmēram pusei smaga HOPS pacientu un 10-15% viegla un vidēji smaga HOPS gadījumos. To galvenokārt nosaka skeleta muskuļu masas zudums atrofijas dēļ. Atlikusī muskuļu masa bieži funkcionē nepilnvērtīgi, tāpēc HOPS pacientiem samazinās slodzes kapacitāte, pasliktinās vispārējais veselības stāvoklis. Skeleta muskulatūras bojājuma pamatā ir iekaisuma mediatoru (citokīnu, TNF-a ) radītā miozīna smago ķēžu degradācija un skeleta muskuļu šūnu apoptozes veicināšana. [16] Krišanās svarā ir sliktas prognozes kritērijs un nav savstarpēji saistīts ar FEV1 vai PaO2. [14] Tāpēc, vērtējot HOPS pacientu stāvokli un ārstēšanas efektivitāti, rekomendē pielietot Kelli izstrādāto BODE indeksu (B - Body mass, O - airflow Obstruction, D - Dyspnea, E - Exercise capacity), kurā iekļauti četri neatkarīgi kritēriji. [15] Slodzes kapacitātes novērtēšanai tiek rekomendēs sešu minūšu soļošanas tests, kas var tikt izmantots kā neatkarīgs un ļoti svarīgs pacientu izdzīvošanas prognozes kritērijs. [5] BODE indeksā iekļautie dažādie fenotipiskie elementi ļauj objektīvāk izvērtēt HOPS pacientu prognozi.

Bieži klīnicistu un zinātnieku vidē valda priekšstats par HOPS saistību ar progresējošu eritrocitozi. Pēdējo gadu novērojumi apstiprina pretējo, t. i., 10-20% gadījumu novēro anēmiju, kura, iespējams, ir hroniska iekaisuma sekas. [5] Kots (Cote) un līdzautori ziņo, ka anēmijas pakāpe korelē ar mirstību neatkarīgi no blakusslimību smaguma. [17]

Blakusslimības

Tā kā HOPS attīstās vecumā pēc 40 gadiem, pacientiem bieži novēro blakusslimības saistībā ar jau zināmajiem riska faktoriem (smēķēšanu) vai novecošanu. Tabakas dūmi ir labi zināms riska faktors HOPS un kardiovaskulāro slimību patoģenēzē. Šīs sinerģijas mehānismi vēl tiek pētīti, bet jādomā, ka zemas intensitātes persistējošais iekaisums HOPS pacientiem ir būtisks cēlonis kardiovaskulārās patoloģijas attīstībā. Tradicionāls ir uzskats, ka HOPS pacienti mirst no elpošanas mazspējas. Epidemioloģiskie dati liecina, ka lielākajai daļai HOPS pacientu attīstās kardiovaskulārās komplikācijas, kas izraisa nāvi. Lung Health Study, kurā piedalījās 5 800 vieglas un vidēji smagas HOPS pacientu, 42-48% no visām hospitalizācijām piecu gadu periodā pēc pētījuma beigām, bija saistītas ar kardiovaskulārām komplikācijām. Pat relatīvi neliela FEV1 pazemināšanās paaugstināja ventrikulāro aritmiju, koronāro gadījumu skaitu un kardiovaskulāro mirstību divas reizes, neatkarīgi no smēķēšanas. [18] Nozīmīgi potenciālie HOPS blakusslimību mehānismi varētu būt arī pacienta fizisko aktivitāšu mazināšanās, hipoksēmija un ārstēšanas blakusefekti. Pētījumi Nīderlandē liecina, ka līdz 25% iedzīvotāju vecumā virs 65 gadiem cieš no divām blakus slimībām, bet 17% - no trim. HOPS sistēmiskās izpausmes var būt riska faktors miokarda infarkta, stenokardijas, osteoporozes, respiratoru infekciju, kaulu lūzumu, depresijas, diabēta, miega traucējumu, anēmijas, diabēta un glaukomas attīstībā. [1]

Īpaši jāuzsver HOPS diagnoze kā neatkarīgs riska faktors plaušu vēža attīstībā. HOPS pacientiem divas līdz piecas reizes biežāk attīstās plaušu vēzis, salīdzinot ar pārējiem smēķētājiem. [19]

Diagnostika un ārstēšana

HOPS pacientu ārstēšanas mērķi saskaņā ar GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) ir atvieglot slimības simptomus, aizkavēt plaušu funkcionālo rādītāju pasliktināšanos un slimības tālāku progresēšanu, samazināt pacientu mirstību. HOPS ­diagnostikas zelta standarts ir spirometrijas veikšana, kas ļauj objektīvi novērtēt elpceļu obstrukciju. Veicot pacienta izmeklēšanu, būtu arī jāņem vērā katra fenotipa klīniskās izpausmes. Nosakot emfizēmas tipu un izplatību, būtiska ir datortomogrāfija plaušām, plaušu difūzijas spējas novērtējums. Smagas obstrukcijas gadījumos analizē asins gāzu sastāvu (hipoksēmija un hiperkapnija). Sistēmiskās komponentes izvērtēšanai tiek izmantots ķermeņa masas indekss, bet slodzes kapacitātes mērīšanai izmanto sešu minūšu soļošanas testu un elpas trūkuma skalu. Atbilstošiem fenotipiem tiek dotas ārstēšanas rekomendācijas (tabula).

Pamatojoties uz HOPS smaguma pakāpi, GOLD vadlīnijas rekomendē atbilstošu pakāpienveidīgu ārstēšanas shēmu.

• Stabilas HOPS medikamentozai terapijai izmanto bronholītiskos līdzekļus regulārai un/vai pēc vajadzības lietošanai. Tie atvieglo slimības simptomus - mazina elpas trūkumu un palielina slodzes toleranci. Darbības pamatā ir bronhodilatējošs un hiperinflāciju samazinošs efekts. Līdzīgi kā astmas terapijā priekšroka dodama medikamentiem inhalācijās. Tie ir īsas darbības b2 agonisti salbutamols, fenoterols un antiholīnerģiskie līdzekļi (ipratropijs), kā arī efektīvākas un ērtāk lietojamas ilgstošas darbības formas - salmeterols, formoterols divas reizes dienā un tiotropijs vienreiz dienā. Šo medikamentu regulāra lietošana, sākot no vidēji smagas norises HOPS, mazina slimības simptomus, uzliesmojumu skaitu un uzlabo pacientu dzīves kvalitāti. Lietojot kombinētos preparātus (fenoterols + ipratropijs), novēro savstarpēju sinerģisku darbību. Joprojām plaši lietoti ir arī salīdzinoši lētākie garas darbības teofilīna preparāti, kuru izmantošanu ierobežo blaknes un šaurais terapeitiskās darbības spektrs.
• Ilgstoši diskutabls bija jautājums par inhalējamo glikokortikoīdu lietošanu. Pēdējo gadu starptautisko pētījumu metaanalīze liecina, ka tie rekomendējami simptomātiskiem smagiem un ļoti smagiem HOPS pacientiem (FEV1 šajā pacientu grupā uzlabo pašsajūtu un mazina uzliesmojumu skaitu, hospitalizācijas risku. Salīdzinoši efektīvāka ir kombinācija - inhalējamie glikokortikoīdi un garas darbības b2 agonisti vienā inhalāciju ierīcē (flutikasons + salmeterols 500/50 mkg vai budesonīds + formetrols 320/9 mkg) viena inhalācija divas reizes dienā). Pētot inhalējamo glikokortikoīdu lomu sistēmiskā iekaisuma ārstēšanā, Sins (Sin) un līdzautori pierādījuši, ka, pārtraucot inhalējamo glikokortikoīdu terapiju, HOPS pacientiem paaugstinās CRO līmenis plazmā par 30%. Pēc divu nedēļu terapijas ar inhalējamo flutikazonu (vai prednizolonu per­orāli), to izdodas samazināt par 50%. [20] Retrospektīvie pētījumi apstiprina šo rezultātu klīnisko nozīmību. Akūta miokarda infarkta risku pacientiem izdevies samazināt par 32%, terapijā saņemot inhalējamos glikokortikoīdus zemās devās. [21] Diemžēl sistēmiskā iekaisuma marķieri netika mērīti pēdējo gadu lielākajā pētījumā TORCH (Towards a Revolution in COPD Health). Salīdzinot mirstības samazināšanos vidēji smagu un smagu HOPS pacientu terapijas grupā, kuri saņēma salmeterola/flutikazona inhalācijas, ar placebo, nesasniedza iepriekš noteikto statistiskās nozīmības līmeni, tomēr, vērtējot absolūtos lielumus, nāves risks salmeterola/flutikazona lietotāju grupā samazinājās par 17,5%. [22] Ņemot vērā šos rezultātus, 2007 GOLD secina, ka inhalējamo glikokortikoīdu regulāra lietošana statistiski ticami neietekmē mirstību HOPS dēļ, bet, lai izvērtētu ietekmi uz sistēmisko iekaisumu, nepieciešami randomizēti pētījumi nākotnē.
• Būtiska ir HOPS blakusslimību savlaicīga diagnostika un atbilstoša terapija. Sistēmiskā iekaisuma ārstēšanā turpinās pētījumi ar fosfodiesterāzes-4 inhibitoriem, angiotensīn-konvertāzes inhibitoriem un statīniem.
• Ārstējot HOPS pacientus, īpaši ar sistēmiskām slimības izpausmēm, nozīmīga ārstēšanas plāna sastāvdaļa ir rehabilitācija. Tā ietver ne tikai elpošanas vingrojumus, bet arī roku un kāju slodzes testus, pacienta apmācību, sociālo palīdzību un barošanas rekomendācijas. Sistēmiskā iekaisuma samazināšanai tiek rekomendēta ilgstoša skābekļa terapija pacientiem ar hronisku hipoksēmiju.

HOPS smagumu katram pacientam individuāli nosaka nevis tikai elpceļu obstrukcija, bet arī simptomu smagums (īpaši elpas trūkums) un slodzes kapacitātes samazināšanās, kā arī slimības sistēmiskie efekti un blakusslimības. Veiksmīgas ārstēšanas pamatā ir ne tikai atbilstošu medikamentu lietošana un pacientu rehabilitācija, bet arī riska faktoru novēršana (smēķēšanas atmešana u. c.). Tiek pētīta antioksidantu (N-acetilcisteīna) un specifiskākas pretiekaisuma terapijas (anticitokīnu) loma.

Nobeigums

Vēlreiz jāatzīmē, ka HOPS ir daudzkomponentu slimība, kurai raksturīgs gan elpceļu, gan sistēmiskais iekaisums. To nosaka daudzi faktori, kuru izpēte vēl turpinās.

HOPS ir maz pazīstama sabiedrībā, un tās diagnostika visā pasaulē ir nepietiekama. HOPS pacientu sūdzības par klepu un elpas trūkumu saistībā ar fizisko slodzi slikti korelē ar objektīvo atradi. Parasti šādiem pacientiem jau tiek diagnosticēta smagas un ļoti smagas norises hroniska obstruktīva plaušu slimība.