H. pylori ārpus kuņģa—zarnu trakta

Jaunākajās Māstrihtas V (Maastricht V/Florence) vadlīnijās, kas apkopo galvenās rekomendācijas par Helicobacter pylori (HP) diagnostiku, ārstēšanu, kā arī HP saistību ar slimībām, atzīmē, ka infekcijai ir gan pozitīva, gan negatīva saistība ar virkni slimību ārpus kuņģa—zarnu trakta (KZT), vienlaikus uzsverot, ka cēloņsakarība vēl nav pierādīta. [1]

Lai gan iespējamo baktērijas saistību ar slimībām ārpus KZT bieži vērtē skeptiski, to varētu pamatot ar diviem etiopatoģenēzes aspektiem: baktērija izdalīta no dažādiem organisma audiem un tai piemīt gan vietēja, gan vispārēja darbība.

H. pylori organismā

Helikobaktērija izdalīta ne tikai no kuņģa, bet arī no tādām organisma vietām kā rīkle, adenoīdi, vidusauss, kas liek domāt, ka arī šajās vietās noteiktos ap-stākļos varētu rasties iekaisums (1. attēls). Interesanti, ka baktērijas DNS identificēta pat aterosklerotiskā pangā, kas liek domāt par infekcijas iesaisti arī aterosklerozes patoģenēzē. [2]

H. pylori vietēja un vispārēja darbība

HP darbība kuņģa gļotādā, kuras dēļ attīstās iekaisums, kuņģa gļotādas atrofija un kuņģa vēzis, daudz un plaši aprakstīta jau iepriekš. [3]

Tomēr izrādās, ka baktērijas labi zināmā spēja sekretēt daudz ureāzes (līdz 10 % no kopējā proteīnu daudzuma, ko sekretē organisms) maina kuņģa gļotādas barjeras funkciju, kas veicina arī neizmainītu antigēnu pārvietošanos cauri kuņģa epitēlijam. [4] Tāpēc tiek sekmēta makromolekulu (proteīnu) iekļūšana gremošanas trakta gļotādā, kas, savukārt, var kalpot par starta punktu sensibilizācijas procesam, tādējādi veicinot alerģijas attīstību. [5]

Izpētīts, ka HP infekcija stimulē Th1 atbildi kuņģa gļotādā [6; 7], bet Th1 sekretētie citokīni var supresēt Th2 atbildi, kas ir galvenā T helperu grupa astmas patoģenēzē. [8]

Līdzīgi citiem mikroorganismiem arī H. pylori raksturīga vispārēja darbība. Izpētīts, ka baktērija inducē sistēmisku iekaisumu, kas varētu pastiprināt iekaisuma procesus, piemēram, aterosklerozes gadījumā.

Tādējādi hroniska H. pylori infekcija varētu novirzīt lipīdu profilu uz aterogēno pusi ar iekaisuma citokīnu (IL–1 un IL–6, IFN–α un TNF–α) palīdzību. [15] Toties citokīni spēj ietekmēt lipīdu metabolismu dažādos veidos, starp tiem ir taukaudu lipoproteīnu lipāzes aktivācija, aknu taukskābju aktivācijas stimulācija, lipolīzes ietekmēšana un HMG–CoA (3–hidroksi–3–metilglutaril–koenzīma A) reduktāzes aktivitātes palielināšana. Turklāt konstatēta arī krusteniskā reakcija starp cilvēka un baktērijas siltuma šoka proteīnu 60, kas var veicināt autoimūnu iekaisumu. [15]

Savukārt alerģiska iekaisuma gadījumā uzsvērts cits H. pylori izraisīts patoģenēzes ceļš. Pēc inficēšanās ar H. pylori gan HP–NAP, gan citi H. pylori faktori inducē IL–12 un IL–23 produkciju, kuri abi veicina Th1 šūnu attīstību un nomāc Th2 atbildi. Līdz ar to veidojas alerģiskā Th2 iekaisuma inhibīcija, ko nomaina Th1 atbilde (2. attēls). Pēdējais attīstās infekciozo aģentu dēļ, kuri spēj inducēt interferona γ (IFNγ), interleikīna 12 (IL–12), IL–18 un IL–23 produkciju.

Šo uzskatu pamato pētījumi, kur dzīvniekiem veiksmīgi varēja novērst astmas attīstību, ievadot dzīvu vai nogalinātu baktēriju vai tās komponentus, kuri inducēja Th1 atbildi. [9]

H. pylori saistība ar slimībām

HP saistību ar slimībām uzrāda šķērsgriezuma pētījumi, kā arī gadījumu kontroles pētījumi, kas analizē H. pylori izplatību cilvēkiem ar kādu konkrētu slimību un bez tādas. Tā kā daļu izteikto atziņu pamato simptomu izzušana pacientiem pēc H. pylori izskaušanas, tad, ņemot vērā terapijas plašo spektru, nevar izslēgt, ka procesā iznīcināts cits, vēl nezināms organisms, kas atbild par slimības attīstību.

Pārskatot pēdējos gados publicēto, atklājas, ka visbiežāk uzrādīta saistība starp H. pylori infekciju un hematoloģiskām, kardiovaskulārām, metaboliskām, alerģiskām un dermatoloģiskām slimībām, lai gan pētīta arī baktērijas iesaiste neiroloģisku, autoimūnu, otorinolaringoloģisku un citu slimību attīstībā.

Tā kā visas pētītās asociācijas aprakstīt grūti, rakstā koncentrējamies uz slimībām, kas minētas Māstrihtas vadlīnijās [1], kur uzsvērta pozitīva un negatīva HPinfekcijas saistība ar patoloģijām ārpus KZT, bet paralēli uzsvērts, ka cēloņsakarības vēl nav pierādītas.

Hematoloģiskas slimības

Hematoloģiskās slimības ir starp tām slimībām ārpus KZT, kuru gadījumā saistība ar H. pylori infekciju ir pierādīta, lai gan pierādījumu līmenis ir ļoti zems. Šī ir arī vienīgā slimību grupa, kas vadlīnijās izdalīta atsevišķi.

H. pylori saistība ar neskaidras izcelsmes dzelzs deficīta anēmiju uzsvērta arī iepriekšējās vadlīnijās. Uzskata pamatā ir gan pētījumi par hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos pacientiem pēc H. pylori eradikācijas bez dzelzs aizvietotājterapijas, gan pētījumi, kas uzrāda dzelzs uzsūkšanās traucējumus HP infekcijas gadījumā. Lai gan par tiešu cēloņsakarību pētnieki vēl diskutē, norādot, ka H. pylori biežāk ir cilvēkiem ar sliktāku sociāli ekonomisko stāvokli un ka patiesais anēmijas cēlonis varētu būt, piemēram, nepilnvērtīgs uzturs, tomēr pacientiem ar neskaidras izcelsmes dzelzs deficīta anēmiju rekomendē HP eradikāciju, ja izslēgti pārējie iespējamie cēloņi. [1]

Jāņem vērā, ka hroniskas dzelzs deficīta anēmijas attīstību var sekmēt H. pylori izraisīts autoimūns atrofisks gastrīts, kas varētu būt atbildīgs par refraktāras dzelzs deficīta anēmijas attīstību pat 20 % pacientu ar iztrūkstošiem pierādījumiem par gastrointestinālu asiņošanu. [10]

Tāpat daudzos pētījumos aprakstīta pozitīva saikne starp baktērijas eradikāciju un idiopātiskas trombocitopēniskas purpuras (ITP) klīnikas uzlabošanas. Daži pētījumi piedāvā visiem H. pylori pozitīviem ITP pacientiem veikt infekcijas eradikāciju [11] vai arī H. pylori izkaušanas terapiju piedāvā kā pirmās izvēles ārstēšanas metodi ITP [12] pacientiem ar pilnīgu atbildi uz terapiju vidēji 8 nedēļās (95 % TI: 5,429—10,571). Pētījumā pēc H. pylori infekcijas eradikācijas novēro arī trombocītu skaita palielināšanos pacientiem ar hronisku ITP. [13]

Māstrihtas V vadlīnijas rekomendē H. pylori eradikāciju pacientiem ar neizskaidrojamu dzelzs deficīta anēmiju anamnēzē, kā arī ITP un B12 vit-amīna deficīta gadījumā. [1]

Kardiovaskulāras slimības

Ņemot vērā kardiovaskulāro slimību izplatību un nozīmi dzīves kvalitātes saglabāšanā un dzīvildzē, daudz pētīta arī iespējamā H. pylori saistība ar aterosklerozi un hiperholesterinēmiju. Piemēram, pētījumā 2013. gadā [14], kur tika analizēta saistība starp holesterīna līmeni un H. pylori seropozitivitāti, pacientiem ar kopējo holesterīna līmeni virs 6,22 mmol/l bija aug-stāka H. pylori seropozitivitāte (OR = 1,33, 95 % TI: 1,14—1,54). Lai gan līdz galam nav izprasta H. pylori spēja ietekmēt lipīdu maiņu organismā, iespējamais skaidrojums ir sistēmisks iekaisums: tas rodas kā atbildes reakcija uz baktērijas inducētām izmaiņām lipīdu un lipoproteīnu metabolismā, kas hroniskas H. pylori infekcijas gadījumā ar iekaisuma citokīnu darbību varētu lipīdu profilu novirzīt uz aterogēno pusi. [15]

Iespējamo saistību pamato tādi HP patoģenēzes aspekti kā iekaisuma mediatoru aktivācija, toksīnu darbība, izmaiņas lipīdu metabolismā, kā arī autoimūns mehānisms. Tātad galvenais ir izmaiņas imūnsistēmas darbībā gan šūnu, gan sistēmiskā līmenī.

Pēc šiem datiem daļa pētnieku pat uzskata, ka H. pylori infekcija var kalpot par indikatoru kardiovaskulārā riska noteikšanā. [15; 16; 17] Pēc jaunākajām Māstrihtas vadlīnijām tieši cagA (citotoksīna asociētā gēna A) pozitīvi H. pylori celmi ir nozīmīgi aterosklerozes attīstībā. [1] Tomēr vadlīnijas vēl nesniedz rekomendācijas par taktiku HP infekcijas un aterosklerozes gadījumā.

Neiroloģiskas slimības

Interesanti ir arī pētījumi par HP saistību ar Alcheimera slimību: pacientiem ar Alcheimera slimību atrasts augsts anti–H. pylori IgG antivielu līmenis cerebrospinālajā šķidrumā, kas korelē ar neiroloģiskās slimības smagumu. [18]

Citā pētījumā šie paši autori pierāda, ka H. pylori infekcijas eradikācija Alcheimera slimības pacientiem var izraisīt izteiktu slimības klīnisko simptomu uzlabošanos. Papildus H. pylori saistībai ar Alcheimera slimību pašreizējās vadlīnijās minēta arī baktērijas loma insulta un Parkinsona slimības attīstībā, kā to norāda Malfertheiner et al (2016) publicētā informācija. Pēdējā gada laikā parādījušies arī jauni dati par baktērijas lomu multiplās sklerozes patoģenēzē. [40]

Aptaukošanās

Savukārt aptaukošanās ir starp slimībām, kam varētu būt negatīva saistība ar HP infekciju. Tā kā rietumval-stīs palielinās cilvēku skaits ar aptaukošanos un virssvaru, daži autori šo problēmu saista ar H. pylori izzušanu, uzskatot, ka tās sekas ir pacientu tendence uz svara pieaugumu.

Tā kā kuņģī ir šūnas, kas izdala apetīti regulējošas vielas, tādai saiknei varētu būt bioloģisks pamatojums. Izpētīts, ka H. pylori infekcija izsauc izteiktu grelīna līmeņa pazemināšanos plazmā, tāpēc paaugstinās leptīna un gastrīna līmenis. Tā kā grelīnam ir oreksigēnais un adipogēnais efekts, bet leptīnam ir pretējs efekts — anoreksigēnais, tad tā samazināšanās var sekmēt hroniskas dispepsijas un apetītes zuduma attīstību. [19; 20]

Šādu saistību uzrāda pētījuma dati, ka sešus mēnešus pēc HP eradikācijas būtiski mainās divu hormonu līmenis: grelīns asinīs pieaug sešas reizes (p = 0,005), leptīna līmenis — par 20 % (p < 0,001), salīdzinot ar datiem pirms baktērijas izskaušanas. [21] Lai gan daudzi citi pētījumi neuzrāda saikni starp grelīna līmeni plazmā un H. pylori infekciju [9; 20], Māstrihtas V vadlīnijās tomēr atzīmē H. pylori infekcijas saistību ar ķermeņa masas indeksa pieaugumu pēc sekmīgas HP eradikācijas. [1]

Alerģiskas slimības

Interesi raisa hipotēze par iespējamo negatīvo H. pylori saistību ar alerģiskām slimībām. Viens no pirmajiem, kur izteikta doma par H. pylori aizsargājošo lomu pret alerģiju, bija Čena un Blazera pētījums (piedalījās 7663 pieauguši brīvprātīgie no ASV) [22], kas pierādīja negatīvu saistību starp cagA + H. pylori un alerģisku rinītu vai astmu (OR attiecīgi 0,77 un 0,79). Pēc tam arī daži citi lieli pētījumi (respondentu skaits lielāks par 3000) apstiprināja iepriekš izvirzīto hipotēzi par negatīvu saistību starp H. pylori un astmu — OR 0,69 un OR 0,82. [23; 24]

Likumsakarīgi, ka pēc tam tika veikti vairāki pētījumi, lai pierādītu vai noliegtu H. pylori provocējošo vai aizsargājošo efektu attiecībā uz tādām alerģiskām slimībām kā atopiskais dermatīts, bronhiālā astma, alerģisks rinīts, nātrene, pārtikas alerģija un citas slimības. Tomēr dati jo-projām nav nepārprotami.

Lai gan ne visi pētījumi apstiprina H. pylori infekcijas aizsargājošo efektu, bet tieši otrādi — vai nu neuzrāda saistību, vai arī infekcijas eradikācija pat veicina alerģisko simptomu mazināšanos [25; 26; 27; 28] —, tomēr vairāku epidemioloģisko pētījumu sistēmiskā apskatā [29] un meta–analīzē konstatēts, ka ar H. pylori inficētiem pacientiem kopumā bija mazāks atopiju skaits un ka infekcija saistīta ar atopijas rādītāju samazināšanos par 18 % (OR 0,82; 95 % TI 0,73—0,91; p < 0,01).

Arī citas meta–analīzes apstiprina nelielu H. pylori aizsargājošo efektu pret atopiskām/alerģiskām slimībām, konstatējot zemāku H. pylori infekcijas sastopamības rādītāju. [30; 31]

Baktērijas saistība ar alerģiskām slimībām Latvijā analizēta arī GISTAR pilotpētījuma ietvaros. [40] Interesanti, ka pētījumā iegūtie dati kopumā uzrādīja zemu astmas un citu alerģiju sastopamības rādītāju — attiecīgi 6,6 % un 10,7 %, bet augstu H. pylori seropozitivitāti — 68,4 %. [41] Tas netieši apstiprina Blazera tēzi [23] par atšķirīgām H. pylori un alerģisku slimību sastopamības tendencēm un netieši liek domāt, ka lielāka H. pylori izplatība saistīta ar alerģisko slimību samazinātu sastopamību populācijā. Tomēr alerģijas biežums pacientiem ar un bez H. pylori infekcijas statistiski ticami neatšķīrās (66 % iepretī 68,6 %), netika novērots arī augstāks astmas sastopamības rādītājs pacientiem ar un bez H. pylori infekcijas (6,7 % iepretī 6,4 %).

Jau iepriekš minēts, ka infekcija varētu novērst alerģisko traucējumu attīstību, iespējams, alerģiskā Th2 iekaisuma inhibīcijas dēļ, tāpēc eksperimentāli tika pētīta alerģiska elpceļu iekaisuma ārstēšana ar H. pylori imūnmodulatoriem, alerģiski sensitizētām pelēm perorāli vai intraperitoneāli ievadot H. pylori veselas šūnas ekstraktu. Konstatēja aizsardzību pret astmu, kura ir ekvivalenta aizsardzībai, ko izsauc dzīva infekcija. Interesanti, ka ārstēšana bija veiksmīgāka, ja tika sākta jaunām pelēm. [32]

Nātrene

Atsevišķi jāpiemin HP loma nātrenes gadījumā, jo virkne pētījumu uzrāda baktērijas pozitīvu saistību ar slimību. Daļa autoru norāda izteiktākus nātrenes simptomus H. pylori pozitīviem pacientiem, kā arī pilnīgu slimības remisiju 80 % H. pylori pozitīvo pacientu pēc eradikācijas. [25]

Arī vadlīnijas par urtikārijas ārstēšanu uzsver, ka dažos gadījumos hroniskas urtikārijas gadījumā efektīva ir hroniskas infekcijas (HP, kā arī parazītu, faringeālo un citu infekciju) eradikācija. [33]

Tāpēc visus nātrenes pacientus vēlams pārbaudīt uz H. pylori infekciju, kuras eradikācija varētu uzlabot slimības gaitu. Pēc infekcijas izskaušanas novēroja gan gastrointestinālo simptomu, gan alerģijas izzušanu vai remisijas iestāšanos līdz 20,5 % pacientu, samazinot paasinājumu skaitu. [27]

Citas slimības

Pēdējos gados pētīta arī baktērijas loma nefroloģisku, oftalmoloģisku, dermatoloģisku un citu slimību gadījumā. [43] Pētnieki izteikuši ideju, ka H. pylori infekcija var būt iesaistīta glaukomas attīstībā, sekmējot sistēmisku oksidatīvo stresu, kas var izraisīt trabekulārā tīkla un optiskā nerva bojājumu [34], vairākos pētījumos analizēta H. pylori esība deguna polipozes gadījumā, adenotonsilārajos audos, kā arī baktērijas iesaiste orofaringeālās un laringeālās slimībās. [35; 36; 37]

Augstāka HP seropozitivitāte pat saistīta ar aborta risku. [38]

Interesanti, ka H. pylori pozitīviem pacientiem (vidējais vecums 63,1 gadi ± 8,1) ar 2. tipa cukura diabētu pierādīta glikozes hemostāzes uzlabošanās, glikozes līmenim tukšā dūšā pazeminoties jau četras nedēļas pēc eradikācijas. [39]

Tomēr šo un citu slimību saistība ar HP nav apstiprināta plašos pētījumos un nav minēta pēdējās vadlīnijās, kā arī prasa tālākus pētījumus.

Izskaušanas terapija

Apkopojot iepriekš minēto, ar pētījumiem un rekomendācijām pamatotu izskaušanas terapiju, ja HP infekcija ir ārpus KZT, varētu veikt pacientiem ar neizskaidrojamu dzelzs deficīta anēmiju anamnēzē, ITP un B12 vitamīna deficītu, kā arī hronisku nātreni. [1]

Toties citu slimību gadījumā jāņem vērā, ka pierādījumu līmenis par eradikācijas efektivitāti vēl nav pietiekams, lai gan vienmēr vērts izvērtēt pacientu individuāli, ņemot vērā hroniskas infekcijas lomu slimības attīstībā, kā arī izvērtējot ieguvumus no terapijas un iespējamās blakusparādības, īpaši bērniem.

H. pylori izskaušanas pamatshēma neatšķiras: trīskārša terapija ar protonu sūkņu inhibitoriem, klaritromicīnu un amoksicilīnu vai metronidazolu.

Lai gan šo shēmu neiesaka vietās ar augstu rezistenci pret klaritromicīnu, ja iepriekš nav veikta antibiotiku jutības noteikšana, Latvijā šī shēma, pareizi piemērojot, uzrādījusi ļoti labu sekmīgas eradikācijas rezultātu. [42]

Tomēr jāatzīmē, ka bieži terapija netiek ordinēta atbilstīgi vadlīnijām, savukārt jaunākajās vadlīnijās izskaušanas terapijas izvēle dažādās valstīs atkarīga no tā, cik izplatīta iedzīvotāju kopumā ir rezistence pret klaritromicīnu. [1]

Noslēgumā

Apkopojot informāciju par HP nozīmi dažādu slimību gadījumā, var secināt, ka HP infekcija varētu būt norāde uz sistēmiska iekaisuma lomu tādu slimību patoģenēzē kā ITP, ateroskleroze, nātrene un citas, bet alerģisku slimību gadījumā H. pylori trūkumsnorāda uz pārsvarā sterilu vidi, kam seko izmainīta Th1/Th2 darbība, kā arī salīdzinoši viendabīgu KZT mikrofloru.

Pēdējā laikā tieši KZT floras daudzveidību uzskata par svarīgu vesela organisma priekšnoteikumu, bet vesels organisms ir līdzsvars starp makroorganismu, mikroorganismiem un apkārtējo vidi.

HP varētu būt marķieris KZT lomas izgaismošanā dažādu slimību attīstībā. Konference, kas reizi gadā veltīta diskusijām par H. pylori pētniecību, tagad pārtapusi konferencē “H. pylori un mikrobioma loma iekaisuma un vēža attīstībā”, tādējādi H. pylori pētniecības vēsturenetieši atspoguļo uzskatu maiņu par cilvēka mikrofloras ietekmi uz organismu funkcionēšanu un veselību.