Gestācijas cukura diabēts. Atopijas attīstības risks nākotnē

Par riska faktoriem GCD attīstībai uzskata sievietes lieko svaru/aptaukošanos, Rietumu diētu un mikroelementu deficītu, palielinātu mātes vecumu un insulīnrezistenci un/vai diabētu ģimenes anamnēzē. Lai gan pēc bērna piedzimšanas GCD parasti atrisinās, tas var atstāt ilgstošas sekas uz veselību: 2. tipa cukura diabēta (2TCD) un kardiovaskulāro slimību (KVS) attīstība mātei, dzemdību komplikācijas zīdainim, aptaukošanās, KVS, 2TCD, GCD un atopiju attīstība bērnam nākotnē.

GCD noteikšanas kritēriji

Jau pirmajā vizītē pēc grūtniecības iestāšanās (pirms 24. gestācijas nedēļas) visām grūtniecēm ar vienu vai vairākiem 2TCD riska faktoriem jāveic sijājošā diagnostika potenciālo ogļhidrātmaiņas traucējumu vērtēšanai (1. tabula).

Paplašināta riska grupas grūtniecēm (ar palielinātu ķermeņa masu un kādu no papildu riska faktoriem (neliela fiziskā aktivitāte, I pakāpes radiniekiem konstatēts CD, pacientei anamnēzē GCD vai bērna dzimšanas svars > 4,1 kg, arteriālā hipertensija vai antihipertensīvā terapija, vecums ≥ 35 gadi, smēķēšana u.c.) 24.—28. gestācijas nedēļā jāveic perorālais glikozes tolerances tests (OGTT) ar 75 g glikozes (2. tabula). Ja 24.—28. gestācijas nedēļā OGTT kādu iemeslu dēļ nav veikts, tas jāveic līdz 32. nedēļai, jo pat tad sākta GCD terapija ir mērķtiecīga grūtniecības komplikāciju mazināšanai.

Gestācijas cukura diabēta formas

Kopumā ir trīs cukura diabēta formas:

• autoimūns diabēts (1. tipa),
• uz insulīnrezistences pamata attīstījies diabēts (2. tipa),
• diabēts kā citu slimību rezultāts — ģenētisku mutāciju, eksokrīnu aizkuņģa dziedzera slimību (piemēram, pankreatīta) dēļ, medikamentu vai ķīmiski inducēts diabēts (pēc orgānu transplantācijas vai HIV/AIDS ārstēšanas procesā).

Lai gan GCD var attīstīties kā jebkura no iepriekš minētajām formām, vairākums (~80 %) GCD gadījumu attīstās kā β šūnu disfunkcija hroniskas rezistences pret insulīnu fonā, kad insulīnrezistencei, kas attīstījusies grūtniecības laikā, ir tikai papildu nozīme. Tāpēc šīm sievietēm ir augstāka insulīnrezistences pakāpe nekā veselām grūtniecēm, secīgi mazāka glikozes utilizācija un palielināta glikozes produkcija un brīvo taukskābju koncentrācija. Tiek postulēts, ka β šūnu funkcija pasliktinās pārmērīgas insulīna produkcijas dēļ kā atbilde uz pārmērīgu enerģijas patēriņu un insulīnrezistenci, kas ar laiku novārdzina šūnas.

Saistība ar atopiju attīstību bērniem

Pēdējie pierādījumi liecina, ka GCD ir saistīts ne tikai ar palielinātu insulīnrezistenci un traucētu glikozes panesību, bet arī ar zemas pakāpes sistēmisko iekaisumu un imūnās sistēmas regulācijas traucējumiem, kas izsauc disbalansu starp 1. un 2. tipa T helperu šūnām (Th1 un Th2), veicinot pro–iekaisuma atbildi.

Perspektīvā kohortas pētījumā par 680 bērniem (vidējais vecums 3,2 ± 2,3 gadi) pierādīts, ka gestācijas diabēts saistīts ar 7,57 reizes lielāku atopiskā dermatīta attīstības risku un 5,91 reizi lielāku sensibilizāciju pret pārtikas un gaisa alergēniem laikus dzimušajiem bērniem.

Pētījuma ietvaros apstiprināja arī izvirzīto hipotēzi, ka, iespējams, daži GCD efekti uz pārtikas produktu sensibilizāciju īstenojas caur atopisko dermatītu. Tas atbilst analīzei, kas pierādīja lielāku GCD ietekmi uz bērniem gan ar atopisko dermatītu, gan ar pārtikas alerģiju. Mazāks efekts bija vērojams bērniem ar tikai atopisko dermatītu, bet pārliecinoša efekta nebija bērniem ar tikai pārtikas alerģiju.

Placentas mikrobioms atopiju attīstībā

Placentas mikrobioms sastāv no tādiem nepatogēniem komensāliem mikroorganismiem kā Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes un Fusobacteria. Atšķirībā no zarnu trakta mikrobioma, kur dominē (~80 %) Firmicutes un Baceroidetes tipa mikroorganismi, placentas mikrobioms sastāv galvenokārt no Proteobacteria tipa mikroorganismiem.

2018. gadā publicēts pētījums rāda, ka placentas mikroflora un mikrobioms veselām sievietēm atšķiras no placentas mikrofloras un mikrobioma sievietēm ar GCD, kam ir zemāks Pseudomonales kārtas un Acinetobacter ģints līmenis. Mazāks Acinetobacter daudzums placentā bija saistīts ar nelabvēlīgāku metabolisko/vielmaiņas un iekaisuma fenotipu. Grūtniecēm ar GCD mazāka Acinetobacter sastopamība placentas mikrobiomā bija saistīta ar mazāku eozinofilo leikocītu daudzumu perifērajās asinīs un mazāku dažu pretiekaisuma gēnu, ieskaitot interleikīna–10, placentāru ekspresiju.

Pētījuma rezultāti vedina domāt, ka placentas mikroflorai ir noteikta loma augļa homeostāzes un veselīgas barjerfunkcijas uzturēšanā, kā to dara dažas zarnu baktērijas. Placentas mikroflorai, ieskaitot Acinetobacter sugu, ir modulators efekts uz imūno sistēmu, nodrošinot lokālu pretiekaisuma vidi, kas pasargā no GCD attīstības.

Nav obligāti jābūt GCD...

Ir novērota pieaugoša interese par grūtnieces uztura paradumiem saistībā ar atopisko slimību attīstību bērniem nākotnē. 2017. gadā Europe Respiratory Journal publicēja pētījumu, kura ietvaros analizēti 8956 dalībnieki (bērni no 7 līdz 9 gadu vecumam) ar astmas diagnozi, sēkšanu, siena drudzi, ekzēmu, atopiju anamnēzē, to kopējais IgE līmenis serumā, plaušu funkcija un šo bērnu mammu brīvā cukura lietošana grūtniecības laikā (aptauja). Šis pētījums pierādīja: ja grūtniecības laikā māte palielinātā apjomā uzņem brīvo cukuru, tas pozitīvi saistās ar atopijas (OR augšējā robeža pret apakšējo 1,38, 95 % TI 1,06—1,78, p = 0,006) un atopiskās astmas (OR 2,01, 95 % TI 1,23—3,29, p = 0,004) attīstību bērnam.

Raksta autori apsver domu, ka daudz fruktozes mātes uzturā var būt pamats atopijas un atopiskās astmas attīstībai bērnam nākotnē. Fruktoze, kas ir galvenā pievienoto cukuru sastāvdaļa un kas dabiski atrodama augļu sulās un saldinātos dzērienos kā pievienotā sukroze (fruktozes/sukrozes attiecība 50/50) vai izolēti fruktoze, tika uztverta kā galvenais faktors šķērsgriezuma pētījumā, kas pierādīja astmas attīstību bērniem, kuri lieto saldinātos dzērienus.

Perspektīvā nejaušināti kontrolētā pētījumā par pieaugušajiem pierādīts, ka cukurs uzturā, īpaši fruktoze, paaugstina CRO līmeni. Fruktoze veicina arī urīnskābes produkciju, un eksperimentāla pieredze ar pelēm vedina domāt, ka urīnskābe var būt nopietns T helperu (Th2) un alerģiskā iekaisuma iniciators un veicinātājs, aktivējot iekaisuma dendrītiskās šūnas.

Tāpat fruktoze var ietekmēt atopisko imūno reakciju, mainot zarnu mikrobiomu. Grūtnieces uztura paradumi un pēcnācēju alerģisko elpceļu slimību saistība ar iepriekš minētā mehānisma starpniecību nesen pierādīta pētījumā ar pelēm. Bedard et al. savas atrades skaidro šādi: augli pārmēru pakļaujot fruktozes iedarbībai, izsauc Th2 imūnās atbildreakcijas noturību pēc dzimšanas un alerģiska iekaisuma attīstību plaušās. Pierādīts arī tas, ka grūtniecēm ar GCD ir augstāks TNFα, leptīna un visfatīna līmenis, bet zemāks adiponektīna līmenis. Dzīvnieku modeļos pierādīts, ka adiponektīns pavājina alerģisko iekaisumu. Tāpēc iespējams, ka izmainīts adipokīnu līmenis saistībā ar GCD var kaut kādā mērā ietekmēt imunoloģiskas atbildreakcijas attīstību jaundzimušajiem.

Glikozes kontrole asinīs

Grūtniecēm ar GCD ieteikts glikozes līmeni mājās kontrolēt četras reizes dienā: tukšā dūšā (pēc pamošanās) un vienu vai divas stundas pēc ēšanas. GCD gadījumā priekšroka dota glikēmijas noteikšanai pēc maltītes (postprandiāli), jo augļa makrosomijas risks tieši palielinās, paaugstinoties grūtnieces glikozes līmenim pēc maltītes.

Glikolizētā hemoglobīna līmenis (HbA1c) grūtniecēm parasti ir zemāks nekā negravīdām sievietēm, jo vidējā glikozes koncentrācija asinīs grūtniecēm ir zemāka. Arī eritrocitoze un palielināta eritrocītu noārdīšanās (turnover) grūtniecības laikā saistīta ar zemāku HbA1c līmeni. Tāpēc bieža HbA1c kontrole grūtniecības laikā var būt nelietderīga sievietēm, kam zems HbA1c līmenis konstatēts jau pirmajā reizē.

Glikēmijas mērķi

Sievietēm ar GCD glikēmijas mērķi tukšā dūšā ir ≤ 5—5,3 mmol/l, stundu pēc ēšanas ≤ 7,8 mmol/l vai divas stundas pēc ēšanas ≤ 6,7 mmol/l. Šie glikēmijas mērķi ir stingrāki grūtniecēm nekā negravīdām sievietēm ar cukura diabētu.

Korekcijas uztura plānā

Uztura korekcija glikēmijas mērķus palīdz sasniegt 80—90 % grūtnieču ar GCD. Nepieciešamo kaloriju daudzumu aprēķina pēc ķermeņa masas indeksa (ĶMI): ja ĶMI 22—25, tad 30 kcal/kg; ja ĶMI 26—29, tad 24 kcal/kg; ja ĶMI > 30, tad 12—15 kcal/kg.

Ogļhidrātu uzņemšana jāsamazina līdz 35—45 % no kopējā dienā uzņemto kaloriju daudzuma, un tā jāsadala trijās reizēs ar 2—4 uzkodām, ieskaitot uzkodu pirms gulētiešanas. Tas palīdz samazināt glikozes pīķi pēc maltītes, bet nodrošina adekvātu uzturu mātei un auglim.

Fiziskā aktivitāte

Fiziskā aktivitāte uzlabo glikēmijas kontroli GCD gadījumā. Mērena fiziska aktivitāte vismaz 30 minūtes katru dienu rekomendēta grūtniecēm ar GCD, ja nav medicīnisku vai ginekoloģisku kontrindikāciju. Mēreni ātra staigāšana vai vingrinājumi rokām, sēdus uz krēsla, vismaz 10 minūtes pēc katras ēdienreizes mazina glikozes līmeņa celšanos pēc maltītes.

GCD ārstēšana

Insulīnterapija

Ja glikēmijas mērķi sievietei ar GCD nav sasniedzami ar diētu un nefarmakoloģiskiem pasākumiem, tiek sākta insulīnterapija. Sākot terapiju, insulīna deva tiek piemērota glikēmijai. Ja glikozes līmenis tukšā dūšā ir virs 5—5,3 mmol/l, tad bazālais insulīns, ilgstošās darbības insulīna analogs jāinjicē 4 DV pirms gulētiešanas. Ja glikozes līmenis tukšā dūša ir pārāk augsts, tad bazālā insulīna devu aprēķina pēc pacientes svara (0,2 DV/kg/dienā). Ja glikozes līmenis ir paaugstināts pēc ēšanas, tad ātrās darbības insulīns jāievada pirms konkrētās maltītes, sākot ar 2—4 DV, vai 1 DV uz 10—15 g ogļhidrātu.

Ja paaugstināts glikozes līmenis pēc maltītes un tukšā dūšā, jāparedz četru injekciju shēma “pamata un ēdienreizes insulīna režīms”: pirms katras ēdienreizes, sākot ar 2—4 DV ātrās darbības insulīna un pirms gulētiešanas 2—4 DV bazālā insulīna. Mūsdienās grūtniecības laikā priekšroka tiek dota ātrās darbības insulīna analogiem, jo tie saistīti ar mazāku hipoglikēmijas risku un var nodrošināt labāku mērķa glikēmiju.

Ne–insulīna antihiperglikēmiskā terapija

Lai gan insulīns tiek uzskatīts par “zelta standartu” GCD ārstēšanā, tas ir dārgs, invazīvs, injicējams katru dienu, vērojams pacienšu līdzestības trūkums. Perorālie pretdiabēta līdzekļi ir lētāki un pieņemamāki un var sniegt līdzīgu perinatālo iznākumu.

Bažīties par perorālo hipoglikēmisko līdzekļu lietošanu liek tas, ka pieaug iedzimto anomāliju skaits un neonatāla hipoglikēmija. Eiropā un Dienvidāfrikā glibenklamīds un metformīns ir plaši izmantotas zāles grūtniecības laikā GCD gadījumā, tomēr ir maz informācijas par teratogēno iedarbību uz augli. Lielākā daļa perorālo līdzekļu šķērso placentu un stimulē augļa hiperinsulinēmiju, izņemot glibenklamīdu.

Glibenklamīds

Glibenklamīds ir otrās paaudzes sulfonilurīnvielas grupas preparāts. Salīdzinot glibenklamīda un insulīna efektivitāti, glibenklamīdam ir mazāks hipoglikēmijas epizožu skaits nekā insulīnam. Tomēr lielākai daļai pacientu nepieciešama arī korekcija ar insulīnu, lai saglabātu mērķa glikēmiju.

Glibenklamīds monoterapijā GCD gadījumā ir nepietiekams 20 % gadījumu. Ieteicamā sākuma deva grūtniecības laikā 2,5 mg no rīta. Ja glikēmijas mērķis nav sasniegts, devu palielina līdz 5 mg no rīta, pēc nepieciešamības pievienojot vēl 5 mg vakarā. Ja glikēmijas mērķis joprojām nav sasniegts, pievieno vēl 5 mg no rīta, vakara devu palielinot līdz 20 mg kopumā.

Metformīns

Metformīns ir otrs hipoglikēmiskais preparāts, ko uzskata par insulīna aizstājēju, ārstējot pacientes ar GCD. Metformīns ir laba alternatīva insulīnam, jo nav saistīts ar mātes hipoglikēmiju un mātes ķermeņa masas pieauguma riskiem. Metformīns klasificēts kā B kategorijas zāles, kas nozīmē, ka nav pierādījumu par dzīvnieku vai augļa toksicitāti vai teratogenitāti. Lai gan pierādīts, ka metformīns brīvi šķērso placentu, nav ziņots par nevēlamām blakusparādībām auglim.

Metformīna lietošana grūtniecības laikā sievietēm ar GCD nav saistīta ar palielinātu iedzimtu anomāliju risku, mātes vai jaundzimušā komplikācijām, salīdzinot ar insulīnu, izņemot augstākus rādītājus par priekšlaicīgām dzemdībām, neonatālo hipoglikēmiju. Salīdzinot metformīnu ar glibenklamīdu, 46 % gadījumu tas ir nepietiekams monoterapijā un grūtāk sasniedzama mērķa glikēmija. Metformīnu sāk ar sākuma devu 500 mg, un samērīgi mātes glikēmijai to var pakāpeniski palielināt līdz 2500 mg. Ja glikēmijas līmenis netiek sasniegts, pievieno insulīnu.

Noslēgumā

Pēc vairāku pētījumu izskatīšanas var secināt, ka autoru vairākums vienojas — GCD gadījumā bērna atopijas attīstībā nopietnu lomu spēlē sistēmiskais iekaisums. Savukārt pierādītā hipotēze, ka GCD var atspoguļot placentas mikrobioma izraisītus imunoloģiskos tolerances traucējumus, potenciāli nākotnē ļauj mikrobiomu uzskatīt par jaunu terapijas mērķi GCD gadījumā.

KOPSAVILKUMS

• Gestācijas cukura diabēts (GCD) katru gadu ietekmē aptuveni 14 % grūtniecību visā pasaulē.
• GCD ir saistīts ar palielinātu rezistenci pret insulīnu, traucētu glikozes panesību, zemas pakāpes sistēmisku iekaisumu un imūnsistēmas regulācijas traucējumiem.
• Daudz fruktozes mātes uzturā var būt pamats atopijas un atopiskās astmas attīstībai bērnam nākotnē.
• Uztura korekcija glikēmijas mērķus palīdz sasniegt 80—90 % grūtnieču ar GCD.
• Ja glikēmijas mērķi sievietei ar GCD nav sasniedzami ar diētu un nefarmakoloģiskiem pasākumiem, tiek sākta medikamentoza terapija.