Febrila neitropēnija solīdu audzēju pacientiem ģimenes ārsta praksē

Febrila neitropēnija attīstās 25—40% pirmreizējo ķīmijterapijas pacientu. Bez adekvāta ārstēšanas kursa mirstības rādītājs ir ļoti augsts (27—80%), toties, ja empīrisku antibakteriālu terapiju sāk ne vēlāk kā stundu kopš drudža sākuma, mirstība mazinās līdz 4—6%.

Rubin un kolēģi aprakstījuši neitropēnijas ilguma korelāciju ar atbildreakciju uz antibakteriālo terapiju: pacientiem, kam neitropēnija ilga mazāk kā septiņas dienas, atbildi uz empīrisko antibakteriālo terapiju novēroja 95% gadījumu, 7—14 dienas — 79%, bet pacientiem, kam neitropēnija ilga vairāk nekā 14 dienas, — tikai 32% gadījumu (p < 0,001). [3]

Tātad febrila neitropēnija ir visai biežs akūts stāvoklis onkoloģijā un, ja to laikus atpazīst un sāk ārstēšanu, iespējama labāka pacientu atbildreakcija uz antibakteriālo terapiju un mirstības mazināšanās. [1; 3]

Definīcija

Šā akūtā stāvokļa nosaukums ietver divus galvenos diagnostikas kritērijus:

• drudzis: viens temperatūras mērījums ≥ 38,3 °C (mutes dobuma t°) vai temperatūra ≥ 38 °C ilgāk nekā vienu stundu;
• neitropēnija: < 500 neitrofilo leikocītu/mcl vai < 1000 un turpmākajās 48 stundās paredzama to krišanās < 500. [1]

Definīcijā izcelts neitrofilo leikocītu skaits, jo tieši tas, nevis kopējais leikocītu skaits ir jāzina, lai noteiktu pareizu diagnozi.

Literatūrā minēti vairāki temperatūru ietekmējošie faktori: mērīšanas metode (nerekomendē mērīt aksillāro un rektālo temperatūru); lietotie medikamenti (glikokortikosteroīdi vismaz 20 mg devā var mazināt gan t° rādītājus, gan lokālos simptomus, kā arī ietekmē neitrofilo leikocītu sadalījumu un funkcijas); nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi īslaicīgi var mazināt šo slimības izpausmi. Temperatūra var būt zemāka gados vecākiem pacientiem.

Lai gan mazāk raksturīgi, tomēr ir arī neitropēnijas pacientu grupa, kam attīstās klīniskās iekaisuma pazīmes (piemēram, mukozīts, perianālās sāpes, sāpes vēdera dobumā), bet t° ir normāla, — šādi pacienti tiek uzskatīti par akūtas infekcijas pacientiem un atbilstīgi jāārstē. Tāpēc iesaka izmeklēt un novērot arī pacientus, kam pēc ķīmijterapijas ir drebuļi, trīce, vispārējs izteikts vājums, uzvedības pārmaiņas, ādas krāsas maiņa. [1; 4]

Febrilas neitropēnijas patoģenēze

Neitrofilo leikocītu skaita, gļotādu integritātes un mukociliārās barjeras aizsargspēju mazināšanās (ķīmijterapijas preparāti un staru terapija darbojas uz visām organisma šūnām, kas ātri dalās: hemopoētiskajām šūnām, epitēlijšūnām, kas izklāj gremošanas, elpošanas, dzimumceļu un urīnceļu traktu) rada labvēlīgus apstākļus organisma dabiskajai mikroflorai vairoties, izplatīties dziļākos audos un nonākt asinsritē. Papildu faktori ir pacienta vispārēji novājināts stāvoklis un antibiotiku lietošana, kas potenciāli maina organisma dabiskās mikrofloras sastāvu, nosaka infekcijas slimību attīstību.

Infekcijas slimības simptomi un klīniskās pazīmes neitrofilo leikocītu trūkuma dēļ bieži vien ir neizteiktas, tomēr vairākumā gadījumu drudzis saglabājas kā agrīna, nespecifiska infekcijas pazīme. Ap 50—60% pacientu ar drudzi pat nepieciešamajos klīniskajos, laboratoriskajos un radioloģiskajos izmeklējumos atrast primāro infekcijas avotu tā arī neizdodas.

Izprotot patoģenēzi, tas nav pārsteidzoši, jo primārie infekcijas vārti var būt āda, deguna blakus dobumi un elpošanas trakts, gremošanas trakts, ginekoloģiskie orgāni un urīnceļi. Sākotnējā infekcija vairākumā gadījumu ir bakteriāla, bet pret antibakteriālajiem līdzekļiem rezistentas baktērijas, sēnīšu infekcijas un vīrusi var pievienoties slimības gaitā. Pacientiem pēc splenektomjas vai staru terapijas šajā rajonā ir lielāks drauds attīstīties pneimokoku infekcijai un pneimokoku sepsei. [1]

Pacienta izvērtēšana

Pacienta vispārējā stāvokļa izvērtēšanai dažādas vadlīnijas piedāvā atšķirīgu pieeju.

ESMO vadlīnijas

ESMO (European Society for Medical Oncology) vadlīnijas pacienta sākotnējai izvērtēšanai piedāvā iedalījumu zemas un augstas riska pakāpes grupās pēc MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) indeksa (skat. 1. tabulu). To ātri un ērti var veikt arī kalkulatoros tiešsaistē. Pēc MASCC indeksa pacienti tiek iedalīti zemas un augstas pakāpes komplikāciju attīstības riska grupās, tādējādi tas palīdz izvērtēt, kuri pacienti stacionējami un kuri var ārstēties ambulatori. [3]

NCCN vadlīnijas

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) vadlīnijās zemas riska pakāpes pacients, kas ārstēties var arī ambulatori, ir tāds, kuram nav blakus slimību paasinājuma pazīmju, kam būtu nepieciešama korekcija slimnīcā, paredzams īss smagas nei-tropēnijas (Neu < 100 šūnas/ mcl) periods (nepilnas 7 dienas), labs vispārējais stāvoklis, kuram nav aknu vai nieru mazspējas.

Ambulatoras terapijas kritēriji

Pacients var ārstēties ambulatori, ja iespējams nodrošināt visus šos kritērijus:

• izvērtēt laboratoriskās atbildes — pilnu asinsainu, aknu un nieru rādītājus;
• ir atbilstīgi sociālekonomiskie faktori — pacients piekrīt un vēlas ārstēties mājās, ir aprūpētājs 24 stundas diennaktī;
• mājās ir tālrunis; neatliekamā medicīniskā palīdzība ir sasniedzama;
• ir adekvāta vide slimniekam, pacients dzīvo aptuveni stundas attālumā no medicīnas iestādes, kur nepieciešamības gadījumā var sniegt papildu palīdzību;
• pacients antibiotikas spēj uzņemt iekšķīgi (nav sliktas dūšas, vemšanas, mutes dobuma gļotādas bojājumu);
• iepriekš profilaktiski nav lietoti fluoropirimidīni.

Ja visi kritēriji atbilst, pacients 2—12 stundas jānovēro: jāvēro reakcija pēc pirmās antibiotiku devas, jāizglīto. Saglabājoties hemodinamiski stabilam stāvoklim, pacientu var ārstēt ambulatori; pēc 12—24 stundām jākontrolē vispārējais stāvoklis. Visi pārējie pacienti pieder augstas pakāpes riska grupai un jāārstē stacionāra apstākļos. [1; 3]

Pacienta sākotnējā izmeklēšana

Lai noteiktu hospitalizācijas nepieciešamību, vispirms izvērtē pacienta stāvokļa vispārējo smagumu, tad, lai atklātu potenciālo infekcijas avotu un izvēlētos lokālo terapiju, izvērtē lokālos simptomus: i/v pieejas rajonu, ādas brūces, izsitumus, gļotādas tūsku, čūlas, aplikumu, plaušu, deguna blakusdobumu, gremošanas trakta simptomus, izmeklē perirektālo rajonu (nedrīkst izmeklēt per rectum, jo tas palielina bakterēmijas risku), perivagināli, uroloģiskos simptomus un izvērtē neiroloģiskās izmaiņas. No anamnēzes datiem ir svarīgi precizēt nozīmīgas blakus slimības, laiku kopš pēdējā ķīmijterapijas kursa, iepriekšējas infekcijas slimības, antibakteriālu līdzekļu lietošanu, citu medikamentu lietošanu un HIV statusu. Epidemioloģiskā anamnēze ietver ziņas par saskarsmi ar citiem infekcijas slimniekiem, mājdzīvniekiem, ceļojumiem un tuberkulozi.

No laboratoriskiem un radioloģiskiem izmeklējumiem visiem pacientiem veicama pilna asinsaina, bioķīmija (aknu, nieru rādītāji, elektrolīti), plaušu rentgenogrāfija un asins uzsējumi. Pārējie izmeklējumi izriet no pacienta sūdzībām, simptomiem un lokālās klīniskās atrades. Asins uzsējumam rekomendē ņemt divus asins paraugus (vairāki varianti):

• viens perifēri, viens no katetra (ja jāizslēdz ar i/v katetru saistītās infekcijas);
• abi perifēri;
• abi no i/v katetra.

Urīna uzsējums veicams, ja ir urīnceļu simptomi vai izmaiņas urīna analīzēs.

Citu lokalizāciju specifiskie izmeklējumi:

• diarejas gadījumā — Clostridium difficile Ag tests, enteropatogēnu sijājošā diagnostika;
• ādas bojājumu, brūču gadījumā — aspirāts, uzsējums, nospiedums no bojājuma;
• izmeklēšana uz vīrusu infekcijām, ja ir vezikulāri bojājumi, čūlas uz gļotādām, ādas; nasopharynx vīrusu infekcijas simptomi. [1; 3]

Febrilas neitropēnijas ārstēšanas principi

Pēc diagnozes noteikšanas, vispārējā stāvokļa un hospitalizācijas nepieciešamības izvērtēšanas galvenais ārstēšanas princips ir empīriskas antibakteriālās terapijas sākšana [1; 3; 4] — tās algoritms apkopots 1. un 2. attēlā.

Ja pacients spēj medikamentus uzņemt iekšķīgi, var ordinēt perorālo antibakteriālo terapiju, ieteicamā medikamentu kombinācija ir ciprofloksacīns ar amoksicilīnu/klavulānskābi (abi devā 500 mg ik 8 stundas). Ja pacientam ir alerģija pret penicilīna grupas preparātiem, rekomendē ciprofloksacīnu ar klindamicīnu. Pacientiem, kas medikamentus nespēj uzņemt iekšķīgi, rekomendē intravenozu antibakteriāla līdzekļa ievadi monoterapijas režīmā. Ieteicamie preparāti: imipinēms/cilastīms, meropenēms, piperacilīns/tazobaktāms, cefepīms un ceftazidīms.

Ja četras dienas kopš antibakteriālās terapijas sākšanas temperatūra saglabājas febrila, jākonsultējas ar infektologu par antibakteriālās terapijas maiņu un nepieciešamību pievienot pretsēnīšu medikamentus. Antibakteriālā terapija turpināma līdz brīdim, kad nei-trofilo leikocītu skaits pārsniedz 500 /mm3 un pacients ir afebrils 24 stundas.

Papildu pasākumi

Papildu pasākumi pacienta komfortam:

• adekvāta hidratācija perorāli vai intravenozi;
• segas un apģērbs, kas nodrošina gaisa plūsmu (regulāra to maiņa, lai pārklāji būtu sausi);
• lūpu mitrināšana, ja pacients neuzņem šķidrumu perorāli, nelielā apjomā arī mutes dobuma gļotādu mitrināšana;
• vēlama izolēta palāta, apmeklētājiem vispārīgie noteikumi, lai mazinātu papildu inficēšanas risku, izglītošana par roku higiēnu un pacienta stāvokli;
• nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NSPL) var izmantot, lai mazinātu diskomfortu, ko rada drudzis, tomēr ļoti rūpīgi jāizvērtē trombocītu skaits: ja tas ir samazināts vai dinamikā mazinās, šos preparātus lietot neiesaka.

Granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošanas terapeitiskā nozīme ir īsāks hospitalizācijas laiks un īsāks laiks līdz brīdim, kad normalizējas neitrofilo leikocītu skaits, bet nav pierādīta atšķirība pacientu mirstībā, kopējā dzīvildzē. Tos iesaka pacientiem, kas atbilst kritērijiem 2. tabulā. Medikamentus iedala īslaicīgas darbības preparātos (filgrastīms un tbo–filgrastīms) un ilgstošas darbības preparātos (pegfilgrastīms, lipegfilgrastīms un sargramostīms). [2]

Klīniskais gadījums

Pacients, 75 gadus vecs. Piektajā dienā pēc ķīmijterapijas kursa (shēma FOLFOX–4) sākas caureja ~20 × dienā, mazām porcijām. Nākamajās dienās caureja turpinās 4—5 × dienā, pievienojas temperatūra līdz 39,2 °C, vājums, nespēks. Pats dodas uz slimnīcas uzņemšanas nodaļu. Zināms, ka kopš 2010. gada slimo ar sigmveida zarnas vēzi; terapija: kombinētā, ķīmijterapija.

Izmeklējumi

Asinsaina: leikocīti 1,33 × 103 mkl, eritrocīti 3,69 × 106 mkl, hemoglobīns 10,6 g/dl, neitrofilie leikocīti 43,6%, absolūtais skaits 0,58 ×109/l.

Bioķīmiskās analīzes: AlAT 20,66 v/l, AsAT 22,39 v/l, kreatinīns 104,07 mkM/l, GFĀ 64,07 ml/min., glikoze 8,11 Mm/l, CRO 137,52, prokalcitonīns 0,09 ng/ml.

Fēču analīzes (uzsējums): Clostridium difficile toksīns A — negatīvs, toksīns B — negatīvs, Rotavīrusa un Norovīrusa antigēni — negatīvi, Salmonella, Shigella — negatīvs.

Asins uzsējumi — negatīvi.

Rentgenogrāfija krūškurvim PA un LL dextra projekcijā: plaušu lauki bez infiltratīva rakstura pārmaiņām.

Elektrokardiogrāfija: sirdsdarbība 80 ×/min. Politopas, polimorfas ekstrasistoles. Kreisā ātrija hipertrofijas pazīmes.

Ultrasonogrāfija vēdera dobumam un retroperitoneālajai telpai: stāvoklis pēc aknu daļējas rezekcijas. Splenomegālija. Meteorisms.

Infektologa konsultācija: izvērtējot analīžu rezultātus, noteikta diagnoze — febrila neitropēnija.

Terapija

Rehidratācija intravenozi un perorāli, rīsu tume, mutes dobuma kopšana. Sol. Ciftazidimi 1 g 3 reizes dienā 5 dienas. Pulv. Smecta 1—3 × dienā, probiotiķi, Tab. Paracetamol 500 mg perorāli augstas temperatūras gadījumā.

Sestajā dienā pēc terapijas sākšanas slimnieks izrakstīts no stacionāra apmierinošā stāvoklī ģimenes ārsta uzraudzībai.

Kopsavilkums

• Febrila neitropēnija ir akūts stāvoklis onkoloģijā, kas attīstās bieži un ietver divus galvenos diagnostikas kritērijus — drudzi un neitropēniju.
• Ir neitropēnijas pacientu grupa, kam attīstās klīniskās iekaisuma pazīmes, bet t° ir normāla, — šādi pacienti tiek uzskatīti par akūtas infekcijas pacientiem un atbilstīgi jāārstē.
• No anamnēzes datiem ir svarīgi precizēt nozīmīgas blakus slimības, laiku kopš pēdējā ķīmijterapijas kursa, iepriekšējas infekcijas slimības, antibakteriālu līdzekļu lietošanu, citu medikamentu lietošanu un HIV statusu.
• Pēc diagnozes noteikšanas, vispārējā stāvokļa un hospitalizācijas nepieciešamības izvērtēšanas galvenais ārstēšanas princips ir empīriskas antibakteriālās terapijas sākšana.
• Granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošanas terapeitiskā nozīme ir īsāks hospitalizācijas laiks un īsāks laiks līdz brīdim, kad normalizējas neitrofilo leikocītu skaits.