Enantiomēri. Tas pats, bet atšķirīgs?

Tas liek aizdomāties, vai tiešām tas ir jauns medikaments vai “no jauna pārtaisīts” vecs medikaments, vai tikai kārtējais farmācijas kompāniju reklāmas triks. Runa ir par enantiomēriem jeb spoguļizomēriem.

Definīcijas

Enantiomēri

Enantiomērs (no grieķu valodas enantios — pretējais un meros — daļa) ir viens no diviem stereoizomēriem, kas viens otram ir kā spoguļattēls; strukturāli tās ir tādas pašas molekulas, bet nav identiskas, jo atšķiras to telpiskais izkārtojums. Divus enantiomērus var iztēloties kā divas rokas, kas novietotas viena pret otru. Molekula var veidot enantiomērus, ja vien tai ir hirāls (grieķu kheir — roka) centrs — oglekļa atoms ar četriem dažādiem aizvietotājiem. Šis hirālais centrs padara molekulu optiski aktīvu, tā spēj pagriezt caurejošās gaismas polarizācijas plakni uz vienu vai uz otru pusi. Tādā veidā iegūstami divi — labais un kreisais optiskais izomērs. Abu izomēru maisījumu attiecībās 1:1 sauc par racemātu, kas nav optiski aktīvs. Zāļu molekulu, kam ir tikai viens hirāls centrs, sauc par enantiotīru savienojumu. Savienojums, kas izraisa vēlamo klīnisko efektu, ir eitomērs, bet otrais enantiomērs, kas to neizraisa, ir distomērs. Enantiomēriem ir vairākas apzīmējumu sistēmas; biežāk lieto R/S sistēmu. Ar R (grieķu rectus — labā puse) apzīmē hirālo centru, kam aizvietotāju prioritāte, skatoties no skatītāja puses, samazinās pulksteņrādītāju kustības virzienā, bet, ja aizvietotāju prioritāte samazinās pretēji pulksteņrādītāju kustības virzienam, to apzīmē ar S (latīniski sinister — kreisā puse). Citas sistēmas pamatā ir savienojuma optiskā aktivitāte, proti, ja enantiomērs pagriež polarizācijas plakni pa labi, sanāk (+)/labais dekstra (latīniski dexter — labais) enantiomērs, bet, ja pagriež pa kreisi, — (-) levo (grieķu leavus — kreisais) enantiomērs. R/S sistēma pilnīgi neatbilst (+)/(-) sistēmai, jo, piemēram, R izomērs pēc sastāva var būt gan kreisais, gan labais. Vēl ir arī D/L apzīmējumu sistēma, kas vēsturiski izveidojās, apzīmējot atšķirīgus gliceraldehīda izomērus, bet, tā kā tā nav precīza un jūk ar (+)/(-) sistēmu, to izmanto reti. Šodien izmanto R/S un (+)/(-) apzīmējumu sistēmu, piemēram, esomeprazols ir (S)-(-)- enantiomērs, bet deksketoprofēns ir (S)-(+)- enantiomērs. Jāpiebilst, ka 56 % zāļu ir hirālie produkti un 88 % no tiem tiek pārdoti kā racemāti. [1]

Vēsture un klasifikācija

Pirmais, kas atklāja enantiomērus, bija slavenais fraču mikrobiologs un ķīmiķis Luijs Pastērs. [6] Viņš 1848. gadā pētījumos ar vīnskābi pamanīja, ka temperatūrā, kas zemāka par 27 °C, vīnskābes nātrija amonija kristālu optiskie izomēri sāk veidot atsevišķus kristālus, ko ar mikroskopu viņš manuāli atšķīra un sadalīja labajos un kreisajos izomēros. [1] Augstākā temperatūrā vīnskābe veido racemātu un atsevišķi izomēri neveidojas. Tas bija tikai sākums, un pagāja vairāk nekā simt gadu, lai šo optiskās izomērijas principu izmantotu arī praktiskajā dzīvē. Dabā stereoizomēri sastopami ļoti bieži: aminoskābēm, cukuriem, proteīniem, nukleozīdiem, hormoniem un citām bioloģiskām vielām ir viens vai vairāki hirālie centri. Interesanti, bet evolūcijas gaitā bioloģiskos organismos sastopami tikai noteikti izomēri, piemēram, visas brīvās aminoskābes cilvēka organismā ir l izomēri, bet d izomēri atrodami tikai baktērijās, kā arī peptidoglikāna un dažu peptīdisku antibiotiķu sastāvā. Ar cukuriem un polisaharīdiem ir pretēji — dabā sastopami pārsvarā d izomēri, piemēram, d-glikoze, d-arabinoze un citi. L-glikozi var iegūt tikai organiskas sintēzes ceļā, bet izmantot kā enerģijas avotu organismi nespēj. Tātad atlases ceļā dabā tika atstāti tikai tie izomēri, kas ir bioloģiski noderīgi un droši. Tāpēc, atgriežoties pie zālēm, loģiski izriet, ka atsevišķam enantiomēram varētu būt priekšrocības pret racemātu jeb enantiomēru maisījumu. Šīs priekšrocības ir:

• vairāk selektīvs farmakodinamiskais profils (lielāka/plašāka aktivitāte),
• mazāks blakņu risks (atdalot distomērus),
• mazāka iespēja zāļu mijiedarbībai,
• mazākas medikamenta devas,
• vienkāršāka medikamenta farmakodinamika. [2]

Tabulās apkopoti atsevišķu enantiomēru pozitīvie un negatīvie efekti (1. tabulā) un enantiomēri ar dažādiem klīniskiem efektiem (2. tabulā).

Iedalījums

Enantiomērus pēc to farmakoloģiskām, toksikoloģiskām un klīniskām īpašībām var dalīt grupās.

Racēmiski maisījumi

Šajos maisījumos tikai viens enantiomērs ir bioloģiski aktīvs vai tam ir citāda aktivitāte. Liela daļa no kardioloģijā izmantojamajiem medikamentiem, piemēram, bēta blokatori, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, kalcija kanālu blokatori, ir racemāti. Zināms, ka kreisais bēta blokatoru izomērs S-(-)- propranolols ir 100 reizes aktīvāks nekā R(+)- izomērs. Vairākumu bēta blokatoru arī šodien lieto kā racemātus: atenolols, betaksolols, karvedilols, metaprolols un citi; kā l izomērus lieto tikai timololu un penbutololu. Propranololam tomēr ir atšķirības starp enantiomēriem, ko varētu izmantot klīnikā: d izomērs kavē vairogdziedzera hormona tiroksīna (T4) konversiju uz trijodtironīnu (T3), kamēr l izomērs to nespēj. Līdzīgi bēta blokatoriem arī angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori un kalcija kanālu blokatori ir racemāti, un pārsvarā visi kreisie izomēri ir bioloģiski aktīvāki. Vēl cits aspekts — piemēram, verapamila kreisais izomērs ir arī vairāk kardiotoksisks nekā labais izomērs; verapamilu var izmantot ķīmijterapijā kā zāļu rezistences modifikatoru, bet, tā kā nepieciešamas lielas devas, labais izomērs būtu labāks kandidāts nekā racemāts. Jāsa-prot — ja ir divi enantiomēri, viens no tiem varētu būt neaktīvs, ar līdzīgu aktivitāti, ar citu aktivitāti vai ar pretēju aktivitāti. Piemēram, etambutolam ir divi stereoizomēri, (S,S) ir prettuberkulozes līdzeklis, bet (R,R) var potenciāli izraisīt aklumu. Cits piemērs ir dekstrometorfāns, kas ir efektīvs un bieži zāļu sastāvā iestrādāts klepu nomācošs līdzeklis, bet metorfāna l izomērs ir spēcīgs opioīds analgētiķis.

Līdzīgi enantiomēri

Šajā grupā racemātu veido bioloģiski ļoti līdzīgi vai vienādi enantiomēri. Tādu farmācijas praksē nav daudz: ciklofosfamīds, flekainīds, fluoksetīns.

Racemāti ar hirālu inversiju

Šai grupai pieder racemāti, kuriem iespējama hirāla inversija. Šī inversija, proti, pārveidošanās no viena izomēra uz otru, var noritēt vienā virzienā vai abos virzienos. Dažiem nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, piemēram, ibuprofēnam, ketoprofēnam, efektu dod tikai S-enantiomērs (> 100 × aktīvāks), un mūsu organismā notiek tikai R-enantiomēra hirāla inversija uz S-enantiomēru, bet ne pretēji. Divvirzienu inversija raksturīga dažiem benzodiazepīniem (oksazepāmam, lorazepāmam) un bēdīgi slavenajam talidomīdam; tas nozīmē, ka šie medikamenti in vivo var pārveidoties vienā vai citā izomērā. Tādiem racemātiem grūti noteikt enantiomēru bioloģisko aktivitāti. [1; 2]

Kāpēc viens enantiomērs ir bioloģiski aktīvs, bet otrs nav?

Zinātnieki skaidro, ka tikai enantiomērs ar noteiktu telpisko izkārtojumu var piesaistīties pie receptora, iztēlojoties, ka enantiomērs ir roka, bet receptors ir cimds. Un, tā kā kreisais cimds der tikai kreisajai rokai, bet labais — labajai, līdzīgi arī noteikts enantiomērs atbilst noteiktam receptoram. Tas nozīmē arī to, ka cits enantiomērs var piesaistīties pie sev atbilstīga receptora kaut kur citur un izraisīt citu — nevēlamu un kaitīgu efektu.

Enantiotīri savienojumi

Izveidot enantiotīru savienojumu izdevies salīdzinoši ne tik sen. Bez Pastēra enantiomēru kristālu manuālas atdalīšanas vēsturē bijis daudz mēģinājumu iegūt enantiotīrus savienojumus. 20. gadsimta vidū zinātnieki piedāvāja rentgena kristalogrāfijas metodi, lai noteiktu organiskas vielas absolūto konfigurāciju, un tālāk lietot papīra hromatogrāfiju, lai atdalītu hirālus savienojumus. Vēlāk (1968. gadā) publicēti pirmie darbi par enantiotīru savienojumu sintēzi, izmantojot metāla katalizatorus. Par šo izgudrojumu 2001. gadā trim ķīmiķiem piešķirta Nobela prēmija. Citas enantiotīru savienojumu sintēzes metodes ir, piemēram, biokatalīze, enantioselektīva organokatalīze.

Enantiomēri un klīniski piemēri

Protonsūkņu inhibitori

Protonsūkņu inhibitori ir viena no visplašāk lietotajām medikamentu grupām pasaulē, tāpēc nav brīnums, ka farmācijas kompānijām šīs zāļu grupas tirgus ir ļoti aktuāls. Kopš astoņdesmitajiem gadiem, kad tirgū ienāca omeprazols un kļuva ļoti populārs, parādījās arī citi protonsūkņu inhibitori, bet tādas izcilas komerciālas veiksmes nepiedzīvoja neviens. Kompānija AstraZeneca, sapratusi, ka omeprazolam tuvojas patenta termiņa beigas, izdomāja veidu, kā “atjaunot” un modernizēt veco omeprazolu, un 2001. gadā sintezēja esomeprazolu. Lai gan struktūra ir līdzīga, zālēm tiešām atšķiras farmakokinētiskās īpašības, proti, aknu enzīmu stereoselektivitātes dēļ esomeprazols metabolizējas lēnāk nekā omeprazols, tāpēc tas palīdz esomeprazolam uzturēt stiprāku koncentrāciju, īpaši atkārtotas dozēšanas gadījumā. Tas nodrošina esomeprazola lietošanu vienreiz dienā. Omeprazolam raksturīgas terapeitiskās efektivitātes svārstības, kas rodas atšķirīgas aknu enzīmu aktivitātes dēļ. Esomeprazolam šīs svārstības ir mazākas, un tas ļauj labāk prognozēt terapijas veiksmi. Ne mazāk svarīgs ir arī esomeprazola ātrākais iedarbības sākums. [3] Attiecīgi parādījās arī klīniskie pētījumi ar nolūku pierādīt esomeprazola pārākumu. Viens no lielākajiem salīdzinošajiem pētījumiem (> 2000 pacientu) bija omeprazola un esomeprazola efektivitātes un drošuma salīdzinājums pacientiem ar gastroezofageālā atvilņa (GEAS) slimību un erozīvu ezofagītu. Ar 40 mg esomeprazola devu rezultāti bija labāki un ātrāki nekā ar 20 mg omeprazola, bet drošuma profils bija līdzīgs. [3] Pētījumos par Helicobacter pylori eradikāciju (peptiskas čūlas ārstēšanu) ieguva mazāk pārliecinošus rezultātus. Dati no vairākiem salīdzinošiem pētījumiem (B. Keum, et al, 2005; M. Vergara, et al, 2003), kā arī Co-chrane datubāzes meta–analīze liecina, ka esomeprazolam nav pārliecinoša pārākuma H. pylori eradikācijā, salīdzinot ar omeprazolu. [4; 5]

Antidepresanti

Citaloprams ir selektīvs serotonīna reabsorbcijas inhibitors (SSRI), ko pārsvarā izmanto de-presijas ārstēšanā. Tā kā citaloprams ir divu enantiomēru racemāts, tikai viens no tiem ir aktīvs — kreisais enantiomērs escitaloprams. Abus medikamentus radījusi dāņu kompānija Lundbeck. 2002. gadā parādījās apkopotas datu analīzes par ar placebo kontrolētiem pētījumiem. Noskaidrots, ka pacientiem ar depresiju, kuri lieto escitalopramu, statistiski nozīmīgs efekts ir jau pēc vienas nedēļas (pēc MADRS skalas), bet līdzīgs citaloprama efekts konstatēts tikai ceturtās nedēļas beigās, tāpēc secināts, ka escitalopramam ir ātrāka un stiprāka iedarbība. Jāņem vērā, ka šajā apkopotajā datu analīzē atlasīti pētījumi, kur citaloprams un escitaloprams bija salīdzināti ar placebo, nevis viens ar otru (head–to–head). [6] Citā pētījumā (330 pacienti, 6 nedēļas) citaloprams un escitaloprams tika salīdzināti viens ar otru. Rezultāti liecina, ka pētījuma beigās 10 mg escitaloprama bija labāki rezultāti (pēc MADRS skalas) nekā 10 mg vai 20 mg citaloprama. Arī 2011. gadā publicētā meta–analīzē par salīdzinošiem pētījumiem ar dalībnieku iedalījumu pēc nejaušības principa secināts, ka escitaloprams ir klīniski efektīvāks par citalopramu un ka šī efektivitāte ir statistiski nozīmīga. [7] Blakusparādību profils abiem medikamentiem ir līdzīgs.

Miega līdzekļi

Bezmiega terapijā ilgus gadus pirmie un gandrīz vienīgie izvēles medikamenti bija benzodiazepīni. Pagājušā gadsimta deviņdesmito gadu sākumā parādījās pirmie “Z medikamentu” grupas pārstāvji: zopiklons un zolpidēms. Vēlāk sintezēja arī kreiso zopiklona stereoizomēru eszopiklonu. Salīdzinot ar benzodiazepīniem, jaunās paaudzes Z medikamentiem nedaudz atšķiras farmakodinamika. Gan benzodiazepīni, gan jaunie medikamenti darbojas caur GABAA receptoriem, bet jaunie medikamenti to dara, piesaistoties pie specifiskām a1 receptora apakšvienībām, kas, jādomā, inducē miegu. Farmakoloģiski eszopiklons ir aktīvs zopiklona (S)- enantiomērs, kas nozīmē, ka (R)- enantiomēram nav ietekmes uz miegu. Varētu būt, ka eszopiklons izraisa mazāk blakusparādību nekā racemāts zopiklons, bet, tā kā nav pietiekami kvalitatīvu salīdzinošu pētījumu, par to ir grūti spriest.

Noslēgumā

Šo piemēru sarakstu var turpināt, taču jāsa-prot, ka farmācijas kompāniju mēģinājumi atrast jaunas jeb tīrākas zāles ir viena lieta, bet klīniskajā praksē ir citādi. Varētu būt, ka jaunais enantiomērs tiešām ir efektīvāks, bet — arī vairākas reizes dārgāks. Ja par vairākiem enantiotīriem medikamentiem veikti salīdzinoši farmakodinamiski, farmakokinētiski un toksikoloģiski pētījumi, tad farmakoekonomisku pētījumu, proti, tādu, kas izvērtētu katra jaunā savienojuma izmaksu efektivitāti, ir ļoti maz. Ja slimniekam ir izvēle lietot medikamentu A, kas vienlīdzīgi efektīvi samazina simptomus un izraisa līdzīgas blakusparādības kā medikaments B, kāpēc par ārstēšanu būtu jāmaksā trīs reizes dārgāk? Tomēr pats būtiskākais jaunu medikamentu izvēlē būtu tas, ka ikvienam pacientam terapija būtu jāizvērtē individuāli, ņemot vērā ne tikai klīniskus un farmakoloģiskus faktorus, bet arī sociālus un finansiālus aspektus.