Daudziem pacientiem ar hronisku nieru slimību ir anēmija, un tā ir iemesls vairākiem simptomiem, turklāt palielina hospitalizācijas un mirstības risku. Jo vairāk samazinās glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ), jo anēmija ir biežāk.
Piemēram, NHANES jeb National Health and Nutrition Examination Survey dati rāda, ka anēmijas (hemoglobīns vīriešiem < 12 g/dl, sievietēm < 11 g/dl) sastopamība no 1 %, ja GFĀ = 60 ml/min./1,73 m2 , pieaug līdz 9 %, ja GFĀ = 30 ml/min./1,73 m2 , bet pacientiem ar GFĀ 15 ml/min./1,73 m2 anēmija ir 33—67 %. [35 ] Lai gan galvenais mehānisms anēmijas attīstībai hroniskas nieru slimības pacientiem ir eritropoetīna sintēzes traucējumi, nozīmīga loma pacientiem ar samazinātu nieru funkciju ir dzelzs deficītam.
Tas var būt saistāms ar īstu dzelzs trūkumu organismā (absolūtu dzelzs deficītu) vai relatīvu (funkcionālu), kad ierobežota dzelzs izmantošana. Pacientiem ar HNS ir vairāki faktori, kas veicina gan absolūtu, gan relatīvu dzelzs deficītu, piemēram, dzelzs absorbcijas traucējumi, asiņošana un hronisks iekaisums. [36 ]
Dzelzs metabolisms
Dzelzs tiek absorbēta gastrointestinālajā traktā un saistās ar seruma transferīnu. Tālāk tas tiek transportēts uz aknām vai liesu, kur saistās ar feritīnu, veidojot rezerves, un uz kaulu smadzenēm, kur tas tiek izmantots eritropoēzei (attēls). [32 ]
Attēls
Mehānismi hroniskas nieru slimības anēmijas pamatā: shematisks attēlojums [3]
Dzelzs metabolisms tiek regulēts vairākos sarkano asins šūnu dzīves cikla posmos. Lai gan sarkano asins šūnu līnijas izveidi no multipotenciālajām asins cilmes šūnām regulē eritropoetīns, tomēr eritrocītu priekšteču — eritroblastu — diferenciācija par retikulocītiem ir no dzelzs atkarīgs process. Dzelzs deficīta gadījumā tiek limitēta šūnu atbildes reakcija uz eritropoetīnu. [34 ] Lai gan dzelzs rezerves palīdz veidot diētas paradumi, tomēr lielākie krājumi papildinās, kad makrofāgi fagocitozes procesā iznīcina sarkanās asins šūnas un pārstrādā dzelzi; šo procesu ietekmē eritropoetīns.
Tālāk dzelzs metabolismu regulē hepcidīns — peptīdhormons, kas tiek sintezēts aknās; tas regulē dzelzs uzsūkšanos no kuņģa un tā atbrīvošanu no rezervju uzkrājumiem. [11 ; 23 ] Savukārt hepcidīna producēšanu stimulē palielināta dzelzs uzņemšana, infekcija un iekaisums, bet nomāc dzelzs deficīts un hipoksija. [5 ; 11 ]
Hepcidīns ir hormons, ko ražo un izdala aknas un kas kavē dzelzs izdalīšanos no retikuloendotēlija makrofāgiem un hepatocītiem plazmā. [3 ] HNS pacientiem (īpaši pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze) konstatēts ļoti paaugstināts hepcidīna līmenis: iespējams, samazināta nieru klīrensa un iekaisuma indukcijas dēļ, kas izraisa dzelzs ierobežotu eritropoēzi. [2 ; 4 ; 10 ; 34 ] Hroniskas nieru slimības gadījumā eritropoetīna veidošanās nierēs ir samazināta, kā arī var izraisīt cirkulējošo urēmijas izraisīto eritropoēzes inhibitoru veidošanos, saīsinātu sarkano asins šūnu dzīves ilgumu un palielinātu asins zudumu.
Absolūta dzelzs deficīta (rezervju dzelzs deficīta) gadījumā dzelzs daudzums kaulu smadzenēs, aknās un liesā ir ļoti samazināts vai vispār trūkst, ierobežojot eritrocītu veidošanos. Šādu deficītu veicina samazināta gastrointestinālā uzsūkšanās pacientiem ar HNS un palielināts asins zudums (piemēram, urēmijas izraisītas trombocītu disfunkcijas gadījumā un jatrogēna zuduma dēļ sērijveida asins ņemšanā, dialīzes piekļuves vietas un procedūras laikā radušos cirkulācijas problēmu dēļ). [4 ]
Savukārt funkcionāla (relatīva) dzelzs deficīta gadījumā dzelzs krājumi ir pietiekami, bet netiek efektīvi izmantoti. [3 ; 31 ] Funkcionāls dzelzs deficīts daļēji saistīts ar eritropoēzi stimulējošo līdzekļu (ESL) ievadi. Šādiem pacientiem kopējais dzelzs krājums organismā ir pietiekams, taču dzelzs izdalīšanās no šiem krājumiem apritē nav tik ātra, lai nodrošinātu pietiekami daudz dzelzs, kas atbalstītu palielināto eritropoēzes ātrumu. [32 ]
Tomēr daudziem HNS pacientiem ir arī hroniskas slimības anēmija, kas saistīta ar pamata iekaisuma stāvokli.
Hroniskas slimības anēmiju daļēji izraisa hepcidīna regulēšana ar iekaisuma citokīniem. [2 ; 22 ]
Dzelzs deficīta anēmijas diagnostika
Dzelzs deficīta anēmijas diagnostikā tradicionāli izmantotie biomarķieri ir hemoglobīns (Hgb) un hematokrīts, retikulocītu skaits, vidējais korpuskulārais hemoglobīns (MCH, mean corpuscular hgb ) un vidējais korpuskulārais tilpums (MCV, mean corpuscular volume ), kuru rādītāji lielākajā daļa anēmijas gadījumu ir pazemināti. [17 ]
Ievērojami atšķiras laboratoriskie kritēriji dzelzs deficīta anēmijas definēšanai un ārstēšanas indikācijām hroniskas nieru slimības pacientiem un pacientiem ar normālu nieru funkciju. [42 ]
Primārais ir diferencēt dzelzs deficīta veidu — absolūts vai funkcionāls — un noskaidrot, vai pacients reaģēs uz ievadīto papildu dzelzi, tāpēc vajadzīgi vairāki izmeklējumi. Dzelzs deficīta diagnostikas “zelta standarts” ir kaulu smadzeņu/trepānbiopsijas laikā iegūtā preparāta izmeklēšana, mērot dzelzs krājumus. Tomēr HNS pacientiem šāds izmeklējums tiek veikts reti un dzelzs krājumus biežāk aprēķina pēc kādas no formulām.
Dzelzs serumā, kopējās dzelzs saistīšanās spējas un feritīna mērīšana un transferīna piesātinājuma procenta (TSAT) aprēķināšana. Kopējo dzelzs saistīšanās spēju aprēķina pēc formulas transferīns × 1,389. Aprēķins piesātinājumam ar transferīnu: dzelzs līmenis serumā/kopējā dzelzs saistīšanās spēja × 100
VAI
hipohromo sarkano asins šūnu (HRC) procentuālā daudzuma noteikšana un retikulocītu hemoglobīna satura (CHr) noteikšana. Dzelzs serumā, kopējās dzelzs saistīšanās spējas un feritīna mērīšana un transferīna piesātinājuma procenta (TSAT) noteikšana. Šos parametrus parasti izmanto dzelzs deficīta konstatēšanai. TSAT un feritīna kritēriji absolūtam un funkcionālam dzelzs deficītam atšķiras. Absolūts dzelzs deficīts — HNS pacientiem absolūts dzelzs deficīts, ko nosaka kaulu smadzeņu dzelzs krājumu samazināšanās vai neesība biopsijā, visticamāk, ir tad, ja:
TSAT procentuālais daudzums ≤ 20 %,
feritīna koncentrācija serumā ≤ 100 ng/ml pacientiem ar pirmsdialīzi un peritoneālo dialīzi vai ≤ 200 ng/ml hemodialīzes pacientiem. Šo atšķirību seruma feritīna līmenī pamato uzkrājoši pierādījumi hemodialīzes pacientiem, ka feritīna līmeņa uzturēšana > 200 ng/ml saistīta ar samazinātu nepieciešamību pēc eritropoetīna. [7 ; 12 ; 26 ; 27 ]
Zināms, ka seruma feritīns ir akūtās fāzes reaģents, tāpēc tas bieži ir paaugstināts pacientiem ar HNS neatkarīgi no dzelzs krājumiem. [14 ; 15 ] Tas var būt paaugstināts sistēmiska iekaisuma dēļ, jo feritīns sintezējas kā atbildes reakcija uz iekaisuma citokīniem. [25 ] Tādējādi zems feritīna līmenis var norādīt uz absolūtu dzelzs deficītu, bet normāls vai paaugstināts līmenis neizslēdz dzelzs deficītu HNS gadījumā. [12 ; 13 ]
Tomēr hemodialīzes pacientiem ne TSAT, ne seruma feritīns precīzi neparedz, kuram no pacientiem pēc terapijas ar dzelzi būs uzlabota reakcija uz eritropoēzi stimulējošajiem medikamentiem. Daudzi hemodialīzes pacienti ar TSAT 20—30 % un feritīna līmeni serumā 200—500 ng/ml reaģēs uz papildu dzelzs ievadīšanu, paaugstinot hemoglobīna līmeni un/vai samazinot nepieciešamo eritropoetīna devu. [26 ; 27 ] Hemodialīzes pacientiem blakus absolūtam dzelzs deficītam var būt arī funkcionāls dzelzs deficīts, kas saistīts ar eritropoetīna ievadīšanu vai hroniskās slimības anēmiju.
Gan eritrocītus stimulējoša medikamenta izraisītajam funkcionālajam deficītam, gan hroniskas slimības anēmijai raksturīgs TSAT ≤ 20 % un paaugstināts feritīna līmenis (līdz 800 ng/ml vai pat augstāks). Pacienti ar eritropoetīna izraisītu funkcionālu dzelzs deficītu var reaģēt uz intravenozi ievadītu dzelzi, vienlaikus palielinot eritropoetīna devas un pazeminoties feritīna līmenim. Turpretim hroniskas slimības anēmija, visticamāk, ir tad, ja ik nedēļu intravenozi ievadīta dzelzs neizraisa eritropoēzes palielināšanos, toties šis dzelzs ievades kurss parasti izraisa pakāpenisku feritīna koncentrācijas palielināšanos.
Dzelzs perorālai ievadīšanai ir maza nozīme vai nav nekādas nozīmes, lai absolūtu/funkcionālu dzelzs deficītu atšķirtu no iekaisuma stāvokļiem, jo visos šajos stāvokļos dzelzs uzsūkšanās ir niecīga un perorāli lietota dzelzs parasti ir neefektīva anēmijas ārstēšanā dialīzes pacientiem.
Hipohromo HRC un retikulocītu hemoglobīna saturs procentos — hipohromo sarkano asins šūnu (HRC) procentuālais daudzums un CHr novērtē Hgb saturu eritrocītos, tādējādi atspoguļojot eritropoēzei pieejamo dzelzi pēdējā laikā, nevis uzglabātās dzelzs daudzumu. Rezultātā tie ir jutīgāki funkcionālā dzelzs deficīta indikatori un labāki reakcijas prognozēšanai uz ievadīto dzelzi. Gan HRC, gan CHr procentuālo daudzumu var novērtēt ar plūsmas citomet-[6 ; 8 ; 20 ; 21 ; 24 ; 28 ] Lai diagnosticētu dzelzs deficītu, tiek izmantoti šādi sliekšņi:
HRC % > 6 %,
CHr < 29 pg. [24 ]
NICE (National Institute for Health and Care Excellence ) vadlīnijas iesaka dzelzs deficītu diagnosticēt ar HRC vai CHr rādītājiem. Lai HRC izmērītu procentuāli precīzi, asins paraugs jāapstrādā pirmajās sešās stundās pēc paraugņemšanas, lai novērstu sarkano asins šūnu nobriešanu. NICE vadlīnijas iesaka izmantot CHr, ja testēšana sešu stundu ietvaros nav iespējama.
HRC % un CHr paredz dzelzs reaģētspēju, tāpēc daži autori ierosina to izmantošanu dzelzs deficīta anēmijas novērtēšanā hroniskas nieru slimības gadījumā. [24 ; 30 ]
Ne HRC, ne CHr procentuālo vērtību nevar izmantot cilvēkiem ar hemoglobinopātijām, piemēram, talasēmiju vai talasēmijas pazīmi, kam raksturīga samazināta Hgb produkcija. [24 ] NICE vadlīnijas iesaka šādiem pacientiem lietot TSAT un feritīnu (bet ne atsevišķi).
Eksperimentālos pētījumos tiek pārbaudīts hepcidīna līmenis serumā, lai novērtētu iespējamo reakciju uz papildu dzelzi. [20 ; 29 ] Tā kā hepcidīnam ir neatņemama loma dzelzs regulēšanā, tas novērtēts kā dzelzs krājumu un dzelzs reakcijas marķieris, kā arī absolūtā un funkcionālā dzelzs deficīta anēmijas diferencētājs. [9 ] Pierādīts, ka hepcidīns korelē ar feritīna līmeni 61 pacienta apakšgrupā. [18 ] Tomēr netika atrasta ticama korelācija starp hepcidīna un dzelzs reakciju. Līdzīgi atklājumi ziņoti par dialīzes pacientiem ar HNS. [9 ; 30 ]
Ārstēšanas principi
Dzelzs deficīta anēmijas ārstēšanā KDIGO vadlīnijas (The 2012. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease ) rekomendē līdzsvarot potenciālos ieguvumus, kas rodas, izvairoties no asins transfūzijām un eritropoetīna terapijas ar anēmijas radītiem simptomiem, pacientiem saņemot dzelzi aizvietojošo terapiju. [38 ]
Indikācijas, kad pacientiem ar hronisku nieru slimību jāsāk lietot dzelzs preparāti, nosaka TSAT, feritīna un dažiem pacientiem arī hemoglobīna līmenis. [36 ]
Dzelzi HNS pacientiem nozīmē gadījumā, ja TSAT ≤ 20 % un feritīna koncentrācija serumā ≤ 100 ng/ml. Šādiem pacientiem organismā, visticamāk, ir samazināts dzelzs krājums (tas nozīmē, ka ir absolūts dzelzs deficīts).
Lielākajai daļai HNS pacientu dzelzs preparāti jālieto, ja TSAT ≤ 30 % un feritīna koncentrācija ≤ 500 ng/ml. Šādiem pacientiem, saņemot dzelzs preparātus, var paaugstināties hemoglobīna līmenis vai arī pacientiem ar eritropoetīnu terapiju ir iespēja mazināt eritropoetīna devu.
Ja pacientiem ar HNS TSAT > 30 %, tad dzelzs preparāti netiek rekomendēti, jo vēlamā atbildes reakcija, visticamāk, nesekos. [35 ]
Dzelzs preparātus var uzņemt iekšķīgi un intravenozi. Ievades veidu nosaka anēmijas un dzelzs deficīta smaguma pakāpe, iekšķīgi lietojamo dzelzs preparātu panesība, atbildes reakcija, medikamentus saņemot iekšķīgi vai intravenozi, kā arī venozās pieejas problēmas. [36 ] Lielākā daļa HNS ne–dialīzes pacientu dzelzi saņem iekšķīgi.
Tas ir lētāk, vieglāk nodrošināt pieejamību un nav nepieciešama intravenoza pieeja. [39 ]
Intravenozi dzelzi saņem tikai atsevišķas pacientu grupas: nepieciešama straujāka dzelzs atjaunošana, iekšķīgi lietoto medikamentu nepanesība vai arī nesasniedz gaidāmo efektu, vai arī nevar nodrošināt regulāru iekšķīgu medikamenta uzņemšanu.
Lielākajā daļā gadījumu ar simptomātisku anēmiju (un ja vēl nav indikāciju asins transfūzijām) nozīmē intravenozi ievadāmos dzelzs preparātus. [40 ]
Nosacījumi, kad dzelzs jāievada intravenozi:
smags dzelzs deficīts (TSAT < 12 %),
smaga anēmija (Hgb < 7 g/dl) — asimptomātiski pacienti,
pastāvīgs asins zuduma risks (piemēram, gastrointestināla asiņošana),
iekšķīgi lietoto medikamentu nepanesība,
neadekvāta reakcija, iekšķīgi lietojot dzelzs preparātus. [35 ; 36 ; 40 ]
Ārstēšanas mērķi
Terapijas mērķis ir koriģēt absolūto dzelzs deficītu un/vai paaugstināt hemoglobīna līmeni līdz pacientam individuāli vēlamajam. Dzelzs jānozīmē, lai sasniegtu vēlamo mērķi: TSAT ≤ 30 % un feritīna koncentrācija ≤ 500 ng/ml. [35 ] Nav nejaušinātu pētījumu, kur salīdzināti dažādi dzelzs mērķa līmeņi HNS pacientiem bez dialīzes. Dzelzs rādītājus rekomendē noteikt pēc viena mēneša, ja pacients dzelzi saņem intravenozi, vai pēc trīs mēnešiem, ja preparāti lietoti iekšķīgi. Ja, trīs mēnešus perorāli saņemot adekvātas dzelzs devas, nesasniedz mērķi, vēlams pāriet uz intravenozo formu. [43 ]
HNS pacientiem, kas nesasniedz mērķa TSAT un feritīna vērtības vai neuzrāda ievērojamus dzelzs krājuma uzlabojumus (ietverot intravenozo ievadi), jāizvērtē iespējamie asins zuduma avoti, īpaši asiņošana kuņģa—zarnu traktā. [35 ]
Dzelzs preparāti
Perorālie medikamenti
Perorālās formas nozīmē pacientiem ar HNS bez dialīzes. Dzelzi var uzņemt apmēram 200 mg, dalot trīs devās dienā katru dienu, vai arī dozēt alternatīvās dienās: dzelzs uzņemšana pārdienās 65 mg reizi dienā. [35 ; 43 ]
Ja medikamenta panesība ir laba, dzelzi rekomendē uzņemt starp ēdienreizēm. Pacientiem ar HNS var būt traucēta dzelzs uzsūkšanās zarnās, ko sekmē arī pārtika un antacīdi, tāpēc pacientiem, kas dzelzi lieto ik dienu, viena dienas deva jāuzņem pirms gulētiešanas. Pacientiem, kas dzelzi uzņem pārdienās, vēlams noteikt konkrētas nedēļas dienas (piemēram, pirmdien, trešdien, piektdien), tas uzlabos līdzestību medikamenta lietošanai. [41 ; 45 ]
Ir daudzi iekšķīgi lietojamie dzelzs preparāti, ja vien tie tiek lietoti, efektivitāte ir vienlīdz laba. Ļoti svarīgi ievērot, cik elementārās dzelzs ir katrā dzelzs sāļu preparātā. [40 ]
Biežākās blaknes perorāli lietojamajiem dzelzs preparātiem ir kuņģa—zarnu trakta darbības traucējumi: metāliska garša, meteorisms, aizcietējumi, caureja, diskomforts epigastrijā, vemšana. Pacientus var traucēt arī nieze. [36 ; 44 ]
Intravenozie medikamenti
Intravenozi ievadāmie dzelzs preparāti ir vienlīdz efektīvi dzelzs deficīta anēmijas ārstēšanā, galvenās atšķirības nosaka izmaksas un ievades biežums, daudzums.
Salīdzinot pacientus, intravenozo preparātu saņēmējiem biežāk konstatēja alerģiskas reakcijas un hipotensiju. Taču nav pietiekami daudz pierādījumu, lai noteiktu, vai ievades veids (perorāli vai intravenozi) ietekmē mirstību, infekcijas risku un dzīves kvalitāti. [35 ; 40 ]
Lai gan deva dažādiem līdzekļiem atšķiras, dzelzs intravenozas ievades kurss parasti nodrošina 1000 mg elementārās dzelzs. [44 ]
Dzelzs deficīta ārstēšanas pamatprincipi dialīzes pacientiem
HNS pacientiem ar dialīzi indicēti parenterālie dzelzs preparāti. [37 ; 38 ] Dzelzs deficīta anēmijas ārstēšanas indikācijas un dzelzs medikamentu devas hemodialīzes pacientiem nosaka pēc hemoglobīna līmeņa, kura mērķis ir 10 g/dl.
Visiem hemodialīzes pacientiem, kuriem TSAT ≤ 20 % un feritīna koncentrācija serumā ≤ 200 ng/ml, papildus jāsaņem intravenozi dzelzs preparāti — neatkarīgi no hemoglobīna līmeņa vai eritopoetīna lietošanas. Taču ir jāizslēdz akūta infekcija — tā ir kontrindikācija dzelzs intravenozai ievadei.
Hemodialīzes pacientiem, kuriem Hgb < 10 g/dl, ≤ TSAT 30 % un feritīns ≤ 500 ng/ml, mērķa Hgb uzturēšanai papildus jāsaņem parenterālā dzelzs deva.
Visiem hemodialīzes pacientiem neatkarīgi no TSAT, kuriem feritīna koncentrācija serumā ≤ 500 ng/ml un kuri saņem ESA, tiek rekomendēta uzturoša dzelzs ievade parenterāli. [37 ]
Pacientiem ar peritoneālo dialīzi indikācijas dzelzs preparātu lietošanai atkarīgas no TSAT, feritīna un (dažiem pacientiem) no Hgb līmeņa.
Peritoneālās dialīzes pacientiem ar vidēji smagu un smagu anēmiju (Hgb < 10 g/dl), ja TSAT ≤ 30 % un feritīna koncentrācija serumā ≤ 500 ng/ml, rekomendē dzelzs ievadi intravenozi.
Peritoneālās dialīzes pacientiem ar vieglu anēmiju (Hgb 10—12 g/dl), ja nav absolūts dzelzs deficīts (TSAT ≤ 20 % un feritīna koncentrācija serumā ≤ 100 ng/ml), dati par dzelzs preparātu parenterālu lietošanu ir pretrunīgi.
Ja TSAT > 30 %, tad dzelzs pacientiem nav jāsaņem, jo mazticams, ka būs atbildes rekcija. Ja feritīna koncentrācija > 500 ng/ml un ir anēmija, tad dzelzs parenterāla ievade jāizvērtē individuāli. [41 ; 46 ]
Noslēgumā
Dzelzs deficīta anēmija hroniskas nieru slimības pacientiem ir bieža, bet arī diagnosticējama un ārstējama komplikācija. Attiecībā uz šo pacientu grupu der iegaumēt, ka diagnostikas un ārstēšanas taktiku nosaka ne vien anēmijas diagnostiskie marķieri, bet arī pacienta nieru funkcija (predialīzes vai dialīzes pacients).
