Duālā inhibīcija dislipidēmijas terapijā

Kardiovaskulārās slimības (KVS) vairumā Eiropas valstu joprojām ir galvenais pāragras nāves cēlonis, tās ir arī nozīmīgs cilvēku darba nespējas un ar veselības aprūpi saistīto izdevumu pieauguma iemesls. [1] Diemžēl Latvija šajā ziņā ieņem vienu no vadošajām vietām - pēdējā desmitgadē mirstība no KVS sastāda 55-56%. [2]

Lipīdu mērķi

60-70% no kopējā holesterīna sastāda zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns (ZBLH). Šim rādītājam daudzos prospektīvos pētījumos pierādīta korelācija ar koronārās sirds slimības (KSS) attīstību un prognozi. [3]

Pēdējo gadu laikā ir mainījies viedoklis par terapijas mērķi - vēlamo ZBLH līmeni dažāda riska grupu pacientiem. 2001. gadā ASV Nacionālās holesterīna izglītošanas pro­grammas (NCEP) ieteiktais ZBLH līmenis aug­sta riska pacientiem bija

Kopš tā laika ir publicēti vairāki pētījumi, kas pierāda nepieciešamību par mērķi uzskatīt zemāku lipīdu līmeni nekā iepriekšpieņemtie. [6] Kā piemēru var minēt PROVE-IT pētījumu, kurā tika iekļauti 4 162 akūta koronāra sindroma pacienti, kas saņēma 80 mg atorvastatīna vai 40 mg pravastatīna. Atrovastatīna grupā vidējais ZBLH līmenis tika samazināts līdz 1,6 mmol/l un kopējais kardiovaskulāro notikumu risks divu gadu laikā samazinājās par 16%, salīdzinot ar pravastatīna grupas pacientiem, kam sasniegtais vidējais ZBLH līmenis bija 2,46 mmol/l. [9] Lai gan pravastatīna grupas pacientu sasniegtais ZBLH līmenis bija atbilstošs tobrīd pieņemtajam mērķim, pētījuma rezultāti ļāva secināt, ka, mazinot ZBLH vēl intensīvāk, iespējams panākt vērā ņemamu papildu kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanos. [11] Līdzīgi rezultāti un secinājumi tika iegūti TNT pētījumā, kur 10 001 pacients ar stabilu KSS gaitu saņēma atorvastatīnu 80 mg vai 10 mg. [10] Sasniegtais vidējais ZBLH līmenis bija

Šo un līdzīgu pētījumu rezultātā šobrīd jaunākais 2004. gada ASV NCEP ieteiktais mērķa ZBLH līmenis augsta riska pacientiem ir

Balstoties uz šo pieredzi, ir izstrādātas un šī gada janvārī klajā nākušas arī Latvijas KVS profilakses vadlīnijas, kas iesaka visiem pacientiem ar pierādītu aterosklerotiskas izcelsmes KVS (tajā skaitā arī subklīnisku) par dislipidēmijas korekcijas mērķi uzskatīt ZBLH

• ļoti augsta riska pacientiem par obligātu mērķi jāuzskata ZBLH
• arī augsta riska pacientiem šis mērķis ZBLH
• mērena un zema riska pacientiem par lipīdu mērķi var uzskatīt ZBLH

KVS riska novērtēšanai izmantojams SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) modelis, kur, ņemot vērā pacienta vecumu, dzimumu, sistolisko asinsspiedienu, kopējā holesterīna līmeni un smēķēšanu, nosakāms fatāla kardiovaskulāra notikuma (FKVN) risks desmit gadu laikā. Augsta riska grupai pieder asimptomātiski pacienti, kam FKVN risks sasniedz 5-10%, kā arī pacienti ar pierādītu KVS, visi pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, pacienti ar 1. tipa diabētu un mikroalbuminūriju, pacienti, kam ievērojami paaugstināti atsevišķi riska faktori (sistoliskais asinsspiediens ≥180 mmHg un/vai diastoliskais asinsspiediens ≥110 mmHg, kopējais holesterīns ≥8 mmol/l un/vai ZBLH ≥ 6 mmol/l). Atsevišķi izdalāma ļoti augsta riska pacientu grupa, kam FKVN risks pārsniedz 10%. [13]

Monoterapija ar statīniem

Plazmas ZBLH līmeni nosaka tā sintēze aknās galvenokārt caur enzīmu hidroksimetilglutarilkoenzīma A (HMG-CoA) reduktāzi un eksogēnā un endogēnā holesterīna absorbcija zarnu traktā. Jāpiebilst, ka eksogēnais (ar uzturu uzņemtais) holesterīns dienā sastāda ap 300-700 mg, savukārt žults sastāvā esošais endogēnais holesterīns - ap 1000 mg, ar ko izskaidrojams fakts, ka tikai ar zema tauku satura diētu bieži nepietiek lipīdu mērķa sasniegšanai. Starp abiem holesterīna metabolisma posmiem pastāv atgriezeniskā saite - samazināta holesterīna absorbcija zarnu traktā veicina tā pastiprinātu sintēzi aknās un otrādi. [14]

Statīnu monoterapija primārā un sekundārā KSS profilaksē daudzos pētījumos tiek saistīta ar kardiovaskulāro notikumu mazināšanos par 25-60% un letāla iznākuma riska mazināšanos par 30%. [11] Literatūrā ir dati, ka, mazinoties ZBLH līmenim par katru vienu mmol/l, par 20% tiek mazināts kardiovaskulāra notikuma risks tuvāko piecu gadu laikā. [15] Svarīgi, ka statīnu ietekme aterosklerozes terapijā neaprobežojas tikai ar plazmas lipīdu līmeņa mazināšanu - ir pētījumi, kuros, izmantojot intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) koronarogrāfijas laikā, statīnus saņēmušiem pacientiem ir pierādīta šo medikamentu ietekme uz ateromas progresēšanu. Jāatzīmē REVERSAL pētījums, kurā 80 mg atrovastatīna saņēmušajiem pacientiem pēc 18 mēnešiem IVUS ietvaros tika konstatēts, ka terapijas laikā aterosklerotiskās izmaiņas koronārajās artērijās nebija nozīmīgi progresējušas, savukārt ateromas progresēšana tika novērota pacientu grupai, kas pētījuma laikā saņēma salīdzinoši vājāku terapiju - 40 mg pravastatīna. [16] Radikālāki rezultāti ir iegūti ASTEROID pētījumā - pacientiem, kuri saņēmuši 40 mg rosuvastatīna pēc 24 mēnešiem no terapijas sākuma, ar IVUS palīdzību tika konstatēta statistiski ticama koronāro artēriju ateromas regresija. [17]

Diemžēl prakse rāda, ka ne visiem pacientiem izdodas sasniegt mērķa lipīdu līmeni ar statīnu monoterapiju - pētījumu dati liecina, ka šādu pacientu ir 60-70%. [18; 19] Nesasniedzot mērķi ar izvēlētā statīna sākuma devu četru līdz sešu nedēļu laikā, viens no risinājumiem ir statīna devas dubultošana, ja nepieciešams, devu titrējot līdz maksimālajai. Plašāk pielietoto statīnu sākuma un maksimālās devas parādītas tabulā. [20] Pētījumi liecina, ka, katru reizi dubultojot statīna devu, tiek panākts ZBLH samazinājums par 6% - darbojas tā dēvētais 6% likums. Piemēram, nesasniedzot lipīdu mērķi ar 10 mg atorvastatīna, sākotnēji devu palielinot līdz 20 mg, tad līdz 40 mg un visbeidzot līdz 80 mg, ZBLH samazināšanās gaidāma par 18% - , t.i., par 6% katrā no trim devas dubultošanas reizēm. [21] Tomēr, pieaugot statīna devai, pieaug arī blakņu (hepatotoksiska un miotoksiska ietekme) iespējamība. [11; 22]

Duālā inhibīcija

Par vienu no cēloņiem lipīdu mērķa līmeņa nesasniegšanai ar statīnu monoterapiju var uzskatīt jau iepriekš minēto atgriezeniskās saites principu - mazinoties holesterīna sintēzei, kompensatori pastiprinās tā absorbcija. Ir pierādīts, ka ZBLH līmenis tiek samazināts ievērojamāk, vienlaicīgi ar holesterīna sintēzes nomākšanu, bloķējot tā absorbciju. [11; 19] Šim nolūkam lietderīga ir duāla pieeja ZBLH mazināšanā - statīni kombinācijā ar intestinālu holesterīna absorbcijas inhibīciju. Ezetimibs ir selektīvs holesterīna absorbcijas inhibitors, kurš, saistoties ar holesterīna absorbcijas receptoriem tievajās zarnās, nomāc gan eksogēnā, gan endogēnā holesterīna uzsūkšanos un nonākšanu asinsritē. Tā kā ezetimibs ir vienīgais šāda veida preparāts Latvijā (autoru rīcībā nav arī datu, ka kādā citā  valstī būtu izstrādāts, pētīts vai pielietots cits šīs grupas pārstāvis), turpinājumā aplūkosim duālās inhibīcijas iespējas, kombinējot statīnus ar šo preparātu.

Ezetimiba darbības princips

Ezetimibs, saistoties ar holesterīna absorbcijas receptoriem tievajās zarnās, nomāc gan eksogēnā, gan endogēnā holesterīna uzsūkšanos un nonākšanu asinsritē, vienlaicīgi neietekmējot triglicerīdu, žultsskābju, dzelzs un taukos šķīstošo vitamīnu uzsūkšanos. [23] Pētījumā ar vieglas un vidējas pakāpes hiperholesterinēmijas pacientiem pierādīta ezetimiba spēja nomākt > 50-55% no zarnu traktā nonākušā kopējā eksogēnā un endogēnā holesterīna daudzuma. [11] Ir pierādīts, ka ezetimiba pievienošana statīnam sniedz ZBLH līmeņa samazinājumu par 15‑18% papildus tam, kas jau panākts ar attiecīgo statīna devu. [11; 21] Pievienojot ezetimibu statīnam jau tā sākuma devā, ir iespējams panākt ZBLH samazināšanos par 15-18%, kas ir līdzvērtīgs ieguvums statīna devas trīskāršošanai (1. attēls). [21]

Tā kā ievērojamu daļu no kopējā holesterīna daudzuma, kura absorbciju kavē ezetimibs, sastāda žults sastāvā esošais endogēnais holesterīns, ko nav iespējams ietekmēt ar zema tauku satura diētu, ezetimiba lietošana samazina lipīdu līmeni arī papildus diētas ievērošanai. Pēc saistīšanās pie enterocīta ezetimibs tiek glikuronēts un līdzīgi kā žultsskābes iesaistīts tā dēvētajā enterohepatiskajā cirkulācijā - ar to izskaidrojams fakts, ka ezetimibs ir efektīvs salīdzinoši nelielā devā (10 mg). [24]

Ezetimibs netiek metabolizēts caur citohroma P-450 sistēmu, tādēļ, balstoties uz farmakokinētikas apsvērumiem, to var lietot vienlaicīgi ar statīniem, nepalielinot statīnu blakņu risku. [24]

Pētījumi, kuros salīdzinātas pacientu grupas, kas saņēmušas dažādas viena un tā paša statīna devas kopā ar 10 mg ezetimiba vai placebo

Vairākos lielos multicentru dubultaklos pētījumos ir pierādīts, ka, izvēloties kombinētu terapiju un pievienojot statīnam 10 mg ezetimiba, pateicoties vienlaicīgai iedarbībai uz abiem galvenajiem holesterinēmiju noteicošajiem faktoriem - sintēzi un absorbciju (2. attēls) - mērķa ZBLH tiek sasniegts statistiski ticami biežāk nekā lietojot statīnu monoterapijā. [11] Ezetimiba drošība un efektivitāte ir izvērtēta vairākos randomizētos dubultaklos pētījumos, pievienojot 10 mg ezetimiba dažām plašāk pielietoto statīnu (pravastatīna, simvastatīna, atorvastatīna, rosuvastatīna) devām. [25]

• 3. attēlā redzami ASV Meijo klīnikā veikta pētījuma rezultāti [29], kurā tika iesaistīti 887 pacienti ar primāru hiperholesterinēmiju, kas saņēma simvastatīnu (10, 20, 40 vai 80 mg) vai simvastatīnu (10, 20, 40 vai 80 mg) kopā ar 10 mg ezetimiba. Redzams, ka tā pievienošana visām pētāmajām simvastatīna devām sniedza papildus vidēji 15% ZBLH līmeņa samazinājumu, salīdzinot ar to pašu simvastatīna devu monoterapijā. Salīdzinot ZBLH samazinājumu starp dažādu devu simvastatīna monoterapijas pacientu grupām, redzams jau iepriekš minētais 6% likums - vidējā ZBLH līmeņa starpība starp dubultotām simvastatīna devām bija vidēji 5-6%. Jāatzīmē arī fakts, ka ezetimiba pievienošana jau 10 mg simvastatīna panāca vērā ņemamu ZBLH samazināšanos par 46% (simvastatīnam 10 mg monoterapijā - par 31%), kas līdzvērtīga ar maksimālo simvastatīna devu monoterapijā iegūtajam ZBLH samazinājumam par 45%.

  

• Līdzīga dizaina pētījums primāras hiperholesterinēmijas pacientiem veikts arī ar ezetimibu un atorvastatīnu, kurā iegūti ļoti līdzīgi rezultāti - kombinējot minimālo atorvastatīna devu (10 mg) ar ezetimibu, tika panākta ZBLH samazināšanās par 50%, bet ar maksimālo atorvastatīna devu (80 mg) monoterapijā - par 51%. [28]
• Ir veikti pētījumi, abiem minētajiem statīniem (10 un 20 mg) pievienojot ezetimibu un iegūstot līdzīgus rezultātus iepriekš minētajiem arī pacientu grupām ar hiperholesterinēmiju un pierādītu KSS. [22; 25] Šajos pētījumos atkarībā no pacienta riska grupas tika noteikti nedaudz atšķirīgi mērķa ZBLH lielumi, taču kopīga iezīme ir tā, ka statistiski ticami biežāk katrā pētījumā to izdevās sasniegt ar duālo terapiju. [25; 26; 28; 29]
• Viens no jaunākajiem ezetimiba un statīna pētījumiem ir 2006. gadā veiktais EXPLORER [30] pētījums, kur tika izvērtētas priekšrocības ezetimiba pievienošanai 40mg rosuvastatīnam un tika iekļauti 469 pacienti ar hiperholesterinēmiju un pierādītu KSS vai augstu KSS risku. Šajā pētījumā tika noteikti divi sasniedzamie mērķi - ZBLH līmenis atbilstoši visjaunākajiem ieteikumiem (

Jāpiebilst, ka līdzīgi panākumi CRP līmeņa samazināšanā iegūti arī senāk veiktos pētījumos ar ezetimiba pievienošanu tādiem statīniem kā pravastatīns, simvastatīns un atorvastatīns. [31; 32] Šie rezultāti varētu liecināt par to, ka papildus holesterinēmijas mazināšanai ezetimibs spēj potencēt arī statīnu iespaidu endotēlija disfunkcijas un aterosklerotiskās pangas iekšienē notiekošā iekaisuma mazināšanā ar sekojošu pangas stabilizāciju.

Citi jautājumi

Iedarbība uz ABLH

Par labu duālajai pieejai hiperholesterinēmijas terapijā liecina arī pētījumi, kuros pierādīta vērā ņemama tā dēvētā antiriska faktora augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABLH) palielināšanās. [36] Šis fakts ir nozīmīgs, jo ir pierādījumi, ka ABLH palielināšanās par 2-3% samazina kardiovaskulāro notikumu risku par 2-4% neatkarīgi no ZBLH līmeņa. [11]

Kad uzsākt duālo terapiju?

Pāreja no statīna monoterapijas uz kombinētu terapiju ar ezetimibu ir ieteicama, ja monoterapijā ar statīna sākuma devu četru līdz sešu nedēļu laikā nav izdevies sasniegt lipīdu mērķi. Savukārt izteiktas hiperholesterinēmijas pacientiem, kā arī homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas un homozigotiskas fitosterolēmijas gadījumā ieteicams duālo terapiju uzsākt uzreiz. Ja aptuveni sešu nedēļu laikā, pievienojot ezetimibu statīna sākuma devai, nav sasniegts vēlamais lipīdu mērķis, devu dubulto statīnam. [20]

Ezetimiba monoterapija

Monoterapijā ezetimibs ir indicēts pacientiem ar statīnu terapijas nepanesību vai kontrindikācijām tai. Pētot ezetimiba monoterapijas efektu lipīdu līmeņa mazināšanā, divos multicentru placebo kontrolētos pētījumos tika konstatēts ZBLH samazinājums par vidēji 18%, salīdzinot ar placebo. [33; 34] Tā kā šis samazinājums ir ievērojami mazāks par to, ko iespējams sasniegt kombinācijā ar statīnu, racionālāk ir ieteicams izmantot duālo inhibīciju kopā ar statīnu, ja tam nav kontrindikāciju. Jāpiebilst, ka ezetimiba monoterapijai atšķirībā no statīnu monoterapijas un kombinētās terapijas pētījumos nav pierādīta ietekme uz tāda nozīmīga kardiovaskulārā riska marķiera kā CRP samazinājumu un asinsvadu elasticitātes uzlabojumu. [35]

Drošība  

Ezetimiba drošības pētījumi liecina, ka šim medikamentam ir visumā laba panesamība un pētījumos, kur salīdzināta tā monoterapija ar placebo, iegūti dati, ka abu grupu pacientiem blakņu sastopamības biežums ticami neatšķiras. [11; 24] Kā biežāk sastopamās ezetimiba blaknes var minēt galvassāpes un dispeptiskus traucējumus, savukārt tādas blaknes kā alerģiskas reakcija, miopātija, pankreatīts un aknu fermentu paaugstināšanās sastopamas reti vai ļoti reti. Nav pierādījumu tam, ka šis preparāts varētu potencēt nevēlamos statīnu blakus efektus - salīdzinošos pētījumos kombinētās terapijas blakņu biežums un izteiktība ticami neatšķiras no statīnu monoterapijas. [11]

Preparāti

Lai gan ezetimiba pievienošanas efektivitāte ir pētīta vairākiem statīniem, šobrīd vienīgais statīns, kam Latvijā ir reģistrēta fiksēta kombinācija vienā tabletē ar ezetimibu, ir simvastatīns (10, 20, 40 un 80 mg šī statīna plus 10 mg ezetimiba). Paralēli minētajai fiksētajai kombinācijai pieejams arī 10 mg ezetimibs. Pieredze kardioloģisko pacientu ārstēšanā liecina, ka fiksēto devu medikamentu lietošana ievērojami ļauj uzlabot pacienta līdzestību.

Secinājums

Varam secināt, ka šobrīd efektīvākais un vienlaicīgi blakņu ziņā drošākais līdzeklis cīņā ar dislipidēmiju augsta riska pacientiem, kam holesterīna rādītājus nav izdevies normalizēt ar statīnu monoterapiju, ir duālā pieeja, savukārt pacientiem ar pierādītu homozogotisku ģimenes hiperholesterinēmiju un homozigotisku fitosterolēmiju, duālā terapija ir pētījumos pierādīta pirmā izvēle. [11]