Čūlas slimības riska mazināšana pacientiem ar augstas pakāpes risku

Čūlas sastopamības biežums pēdējos gados mazinājies līdz ar H. pylori infekcijas atklāšanu un spēcīgu antisekretoro medikamentu (protonu sūkņu inhibitoru (PSI) grupas) radīšanu. Tomēr jāņem vērā, ka čūlas slimība ir aktuāla problēma, jo daudzi lieto gan NSPL, gan aspirīnu mazās devās. Samērā reta, bet pieaugoša problēma ir H. pylori un NSPL/aspirīna negatīvās čūlas. Čūlas slimības iespējamie iemesli aplūkoti tabulā.

Neselektīvo nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ietekme uz kuņģa—zarnu traktu

NSPL ir pasaulē viena no visplašāk lietotajām medikamentu grupām, īpaši gados vecākiem pacientiem. To darbības spektrs ir plašs: pretdrudža, pretsāpju un pretiekaisuma efekts nosaka to plašo izmantojumu.

Kā atbildi uz audu bojājumu organismā šūnas sintezē prostaglandīnus (PG), bet, tos inhibējot, tiek mazināts iekaisums. Iekaisuma procesā fosfolipīdi šūnu membrānās fermenta fosfolipāzes A ietekmē tiek pārveidoti par arahidonskābi, ko ciklooksigenāze (COX) transformē prostaglandīnos.

NSPL nomāc COX aktivitāti, kas pārveido fosfolipīdus par dažādiem prostaglandīniem, tāpēc tiek bloķēta prostanoīdu (prostaglandīnu, prostaciklīnu, tromboksānu) sintēze, bet neselektīvās darbības dēļ tiek bloķēta ne tikai iekaisumu radošo PG darbība, bet arī kuņģa gļotādas aizsardzībai nepieciešamo PG sintēze.

COX divas atšķirīgās funkcionālās formas:

• COX–1 inhibēšana rada kuņģa—zarnu trakta gļotādas bojājumu, jo neveidojas PG, kas nepieciešami kuņģa—zarnu trakta gļotādas aizsardzībai;
• selektīva COX–2 inhibēšana mazina iekaisumu un sāpes, neietekmējot kuņģa gļotādas aizsargfunkcijas, kas COX–2 inhibitoru lietošanu padara iespējamu pacientiem ar kuņģa—zarnu trakta slimībām un augstas riska pakāpes pacientiem.

Pēc iedarbības NSPL iedala šādās grupās:

• neselektīvie (gan COX–1, gan COX–2 inhibitori ar dažādām aktivitātes proporcijām);
• COX–2 inhibitori;
• NO un H2S atbrīvojošie NSAID (pagaidām tikai preklīnisko pētījumu fāzē).

NSPL iedarbība uz kuņģa—zarnu traktu ir kompleksa: gan lokāla, gan sistēmiska. Sistēmiskas NSPL iedarbības dēļ samazinās kuņģa gļotādas bikarbonātu sekrēcija, rodas vazokonstrikcija, mazinās kuņģa gļotādas aizsardzībai nepieciešamo prostaglandīnu sintēze. Lokālas NSPL iedarbības dēļ tiek sagrauts gļotu aizsargslānis, rodas virspusējo epiteliālo šūnu nekroze, tāpēc kuņģa sālsskābe un pepsīns kļūst par agresoriem, vēl tālāk sabojājot jau tā bojāto kuņģa gļotādu. Sistēmisko blakņu dēļ arī NSPL svecīšu formā, zarnās šķīstošo tablešu u.c. zāļu ievade var radīt kuņģa—zarnu trakta bojājumu un blaknes. Gļotādas bojājumi no NSPL lietošanas var rasties ne tikai kuņģī, divpadsmitpirkstu zarnā un barības vadā, bet arī tievajā un resnajā zarnā. NSPL izraisītie bojājumi kuņģa—zarnu traktā var būt dažādi: erozijas, čūlas, striktūras, perforācijas un iekaisuma diafragmu veidošanās (visbiežāk skartā zona — ileocekālās vārstules rajons).

Raksturīgs ir arī resnās zarnas iekaisums (kolīts), var paasināties iekaisīgu zarnu slimība, rasties divertikulu slimības komplikācijas, kā arī limfocitāra (mikroskopiska) kolīta ierosināšana.

NSPL radītu kuņģa gļotādas bojājuma risku palielina vairāki citi faktori, piemēram, glikokortikosteroīdu (GKS), aspirīna vai antikoagulantu līdztekus lietošana, pacienta vecums, čūlas slimība anamnēzē vai H. pylori infekcija pirms terapijas ar NSPL, vairāku NSPL lietošana, NSPL grupa un deva.

Čūlas riska mazināšana pacientiem, kas ārstējas ar NSPL

Zināms, ka gan H. pylori, gan NSPL lietošana ir neatkarīgi čūlas un tās komplikāciju rašanās riska faktori; abu šo faktoru kombinācija čūlas un to komplikāciju risku aizvien palielina. [1]

H. pylori ārstēšanas vadlīnijas (proti, Māstrihtas nu jau IV vadlīnijas) [2] nosaka H. pylori kā paaugstinātas pakāpes riska faktoru pacientiem, kas lieto NSPL vai aspirīnu.

H. pylori izskaušana/eradikācija mazina kā nekomplicētas, tā komplicētas kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlas risku, kas saistīta ar NSPL lietošanu vai aspirīna lietošanu mazās devās. Taču pierādīts, ka atšķiras ieguvums pacientiem, kam H. pylori eradikācija notikusi pirms NSPL lietošanas sākšanas, un pacientiem, kas jau ilgstoši lieto NSPL. Lielāks riska novēršanas efekts sasniedzams, ja H. pylori izskauž pirms NSPL medikamentu izrak-stīšanas. [3; 4]

Visiem pacientiem, kam anamnēzē jau ir čūlas slimība, H. pylori eradikācija ir obligāta. Tomēr tikai H. pylori eradikācijas kurss nemazina gastrointestinālo čūlu rašanos pacientiem, kas lieto NSPL. Riska grupas pacientiem papildus jālieto arī pretskābes medikamenti (PSI).

Pacientiem, kam anamnēzē ir čūlas slimība un kas lieto aspirīnu, jānosaka H. pylori, lai nepieciešamības gadījumā veiktu eradikāciju.

Aspirīna lietošana

Aspirīna lietošana palielina arī čūlu un to komplikāciju rašanās risku. Kuņģa—zarnu trakta asiņošanas risks, lietojot aspirīnu mazās devās, pieaug pat 2—4 reizes. Diemžēl sistēmiskā efekta dēļ buferētās aspirīna formas lietošana risku nemazina. Pirms terapijas ar aspirīnu tiek rekomendēta H. pylori eradikācija.

PSI pievienošana terapijai ar aspirīnu ir lietderīga:

• augstas pakāpes gastrointestinālā riska gadījumā;
• gadījumā, ja aspirīna lietošana rada dispeptiskas sūdzības;
• ja pacients līdztekus lieto arī antikoagulantus (varfarīnu vai mazmolekulāro heparīnu).

Drošas NSPL terapijas principi

Ja kāds no NSPL bijis efektīvs un nav radījis nopietnas blaknes, būtu ieteicams to izvēlēties arī atkārtotas sāpju epizodes vai citu indikāciju gadījumā. Nav iesakāma profilaktiska NSPL lietošana. NSPL iedarbība dažādiem pacientiem atšķiras. Ja terapijai pēc pāris dienām nav efekta, lietojot medikamentu adekvātā devā, vērts izmēģināt citu (lai gan ir arī ieteikumi terapeitisko efektu novērtēt pēc 10—14 dienām).

NSPL rekomendē lietot mazākajā efektīvajā devā iespējami īsāku laiku, blaknes jāvēro regulāri — klīniski un laboratoriski.

Trīs darbības stratēģijas NSPL radītu kuņģa bojājumu novēršanai

Augstas pakāpes riska pacientiem kuņģa gļotādas aizsardzībai papildus pievienot PSI.

Izmantot COX–2 selektīvus inhibitorus.

Pirms NSPL lietošanas rekomendēts noteikt H. pylori infekciju un veikt tās eradikāciju.

COX–2 izmantošana kopā ar PSI ievērojami samazina gremošanas sistēmas blakņu (čūlas perforāciju un/vai asiņošanu) rašanās risku pacientiem, salīdzinot ar neselektīvu NSPL un PSI līdztekus lietošanu.

Pacientiem, kam anamnēzē jau ir čūlas asiņošana un kam tomēr jālieto NSPL, turpmāka tradicionālā NSPL un PSI līdztekus lietošana vai terapija tikai ar COX–2 ir bīstama. Šādiem augstas riska pakāpes pacientiem rekomendēti COX–2 inhibitori kombinācijā ar PSI. [5]

Glikokortikosteroīdu lietošana un čūlas attīstības risks

Lai gan ilgstoši tika uzskatīts — glikokortikosteroīdu lietošana palielina varbūtību, ka attīstīsies čūla, — vairāku pētījumu dati liecina, ka izolēta terapija ar glikokortikosteroīdiem nerada paaugstinātu peptiskas čūlas attīstības riska pakāpi. [6; 7] Tomēr glikokortikosteroīdu un NSPL līdztekus lietošana ievērojami paaugstina čūlas rašanās riska pakāpi, [7] jo tie darbojas sinerģiski, bojājot gļotādu. Mehānismi, kādā veidā glikokortikosteroīdu lietošana rada gļotādas bojājumus un čūlas komplikācijas, piemēram, asiņošanu, nav pilnībā precizēti. Tiek uzskatīts, ka glikokortikosteroīdu lietošana aizkavē audu dzīšanas procesus, kavējot kuņģa gļotādas citoprotektīvo prostaglandīnu sintēzi, kā arī samazinot gļotu un bikarbonātu sekrēciju, tā pavājinot kuņģa gļotādas aizsargspējas. Turklāt medikamenta pretiekaisuma un pretsāpju īpašības var maskēt čūlas slimības simptomus un izraisīt novēlotu diagnostiku. Nesenā meta–analīzē [8] pierādīts, ka glikokortikosteroīdu lietošana saistīta ar paaugstinātu kuņģa—zarnu trakta asiņošanas riska pakāpi un čūlas perforāciju (OR 1,42; 95% TI 1,22—1,66) tikai hospitalizētiem pacientiem, bet ambulatoriem pacientiem šāds riska pieaugums netika novērots.

Iespējams, daļēji tas varētu būt saistīts ar hospitalizētu pacientu vispārēji smago veselības stāvokli un blakusslimībām, kā arī tāpēc, ka atšķiras glikokortikosteroīdu devas ambulatorajiem un stacionāra pacientiem. Glikokortikosteroīdu lietošanas laikā risks attīstīties čūlas slimībai vai tās komplikācijām nenoliedzami lielāks ir ilgstošas terapijas un lielu devu lietošanas laikā, kā arī kombinācijā ar NSPL.

Stresa čūlas intensīvās terapijas pacientiem

Augšējā gremošanas trakta gļotādas bojājumi, kas rodas intensīvās terapijas pacientiem ar nopietnām un smagām slimībām (traumas, plaši apdegumi), tiek sauktas par stresa čūlām jeb stresa radītiem gļotādas bojājumiem.

Lielākajā daļā gadījumu tie ir virspusēji un samērā sekli gļotādas bojājumi, kas galvenokārt attīstās apmēram 18 stundās pēc hospitalizācijas. [9] Ja vien pacientam nav pavadoši koagulācijas sistēmas traucējumi, virspusējie stresa inducētie gļotādas bojājumi var radīt kapilāru asiņošanu, kas reti var būt iemesls dzīvībai bīstamai kuņģa—zarnu trakta asiņošanai.

Nopietnu kuņģa—zarnu trakta asiņošanu var izraisīt dziļāki gļotādas bojājumi un čūlas, kas iesniedzas zemgļotādas līmenī, radot lielāka kalibra asinsvada bojājumu ar masīvāku kuņģa—zarnu trakta asiņošanu.

Kuņģa gļotādas bojājums rodas situācijā, kad zūd līdzsvars starp kuņģa gļotādas aizsardzības faktoriem un skābes sekrēciju.

Kuņģa gļotādu normālos apstākļos klāj glikoproteīnu gļotu slānis, kas darbojas kā barjera hidrogēnu jonu difūzijai. Izdalītie bikarbonāti neitralizē kuņģa skābi, kas klāj gļotādas slāni. Šos aizsargmehānismus var traucēt un izjaukt koncentrētu žults sāļu un urēmisku toksīnu klātbūtne kuņģī, kādi smagi slimiem pacientiem var būt bieži. Traumas, šoka vai sepses gadījumā ievērojami tiek traucēta arī kuņģa—zarnu trakta asinsrite un perfūzija.

Pacientiem ar galvas traumu kuņģa parietālajās šūnās pastiprināti tiek stimulēta gastrīna izdalīšanās, kas ievērojami palielina izdalīto kuņģa skābes daudzumu.

Riska faktori masīvai kuņģa—zarnu trakta asiņošanai stresa čūlu gadījumā ir mehāniska plaušu ventilācija ilgāk par 48 stundām (OR 15,6) un koagulopātija (OR 4,3). [10] Masīvas kuņģa—zarnu trakta asiņošanas sastopamība pacientiem ar vienu no iepriekšminētajiem riska faktoriem ir 3,7%, bet pacientiem bez riska faktoriem — 0,1%. Citi riska faktori, kas veicina stresa čūlu attīstību smagi slimiem intensīvās terapijas pacientiem ir šoks, sepse, izteikts aknu un nieru bojājums ar orgānu mazspēju, daudzveidīgas traumas un apdegumi (> 35% no ķermeņa virsmas), orgānu transplantācija, galvas trauma un čūlas slimība anamnēzē vai iepriekšēja asiņošana no kuņģa—zarnu trakta. [11; 12] Intensīvās terapijas pacientiem bieži vien glikokortikosteroīdu lietošanu uzskata par papildu riska faktoru čūlas attīstībai, taču pētījumu dati liecina, ka izolēta glikokortikosteroīdu lietošana nav stresa čūlas riska faktors. [10] Stresa čūlu risks pieaug, ja glikokortikosteroīdus lieto kombinācijā ar citiem čūlas riska faktoriem, piemēram, NSPL vai aspirīnu.

Profilakse

Intensīvās terapijas pacientiem ar augstas pakāpes risku asiņošanai no kuņģa—zarnu trakta rekomendēta čūlas profilakse ar pretskābes medikamentiem (PSI). [13] Lai arī pieejas pacientu iedalīšanai augstas pakāpes riska grupā atšķiras, visbiežāk par nozīmīgākajiem riska kritērijiem tiek noteikti šādi:

• koagulopātija (trombocītu skaits < 50 000; INR > 1,2);
• plaušu mehāniska ventilācija ilgāk par 48 stundām;
• anamnēzē čūlas slimība vai asiņošana no kuņģa—zarnu trakta;
• smaga galvas vai muguras smadzeņu trauma, plaši apdegumi, politrauma;
• sepse;
• terapija ar glikokortikosteroīdiem lielās devās (> 250 mg/dienā hidrokortizons vai ekvivalents).

Čūlas slimības rašanās risks dažādu blakusslimību gadījumā

Aknu ciroze

Pacientiem ar aknu cirozi peptiskas čūlas slimība novērota biežāk: dažādos pētījumos sastopamība aprēķināta 10—49% robežās [14; 15; 16], bet sastopamība gadā ir 4,3%. Peptisku čūlu rašanās mehānisms aknu cirozes pacientiem nav pilnībā noskaidrots.

Nieru slimības

Peptiskas čūlas hronisku nieru slimību pacientiem, iespējams, rodas vairāku faktoru kombinācijas dēļ, piemēram, NSPL un antikoagulantu lietošana, H. pylori infekcija. Papildu riska faktori ir nieru aizstājterapija (peritoneālā dialīze vai hemodialīze), pacienta vecums, cukura diabēts, sirds mazspēja un zems albumīna līmenis.

Orgānu transplantācija

Pacientiem pēc orgānu transplantācijas peptiskas čūlas attīstību nosaka šādi riska faktori: medikamentu imūnsistēmas darbības nomākšanai, glikokortikosteroīdu un sirolima lietošana, kā arī citomegalovīrusa infekcija. [17]

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Uzskata, ka smēķēšana nosaka paaugstinātu čūlas rašanās riska pakāpi pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību. [18] Pētījumā [19] par 62 876 pacientiem (32 682 pacienti ar HOPS un 30 194 kontroles grupā), ko novēroja astoņus gadus, čūlas asiņošanu konstatēja 2,9% pacientu ar HOPS, bet kontroles grupā 1,7%. Izanalizējot pārējos iespējamos papildu riska faktorus, secināja, ka HOPS ir neatkarīgs čūlas asiņošanas riska faktors (koriģētais riska koeficients 1,93; 95% TI 1,73—2,17).

Reimatiskās slimības

Čūlas slimības biežāka attīstība pacientiem ar reimatiskām slimībām saistāma ar NSPL ilgstošu lietošanu.

Pacientiem, kam ilgstoši jālieto NSPL, peptiskas čūlas attīstās 20% gadījumu. [20]

Kopsavilkums

• Čūlas sastopamības biežums mazinās, tomēr tā joprojām ir aktuāla problēma plašās NSPL un aspirīna lietošanas dēļ. Samērā reta, bet pieaugoša problēma ir H. pylori un NSPL/aspirīna negatīvās čūlas.NSPL iedarbība uz kuņģa–zarnu traktu ir gan lokāla, gan sistēmiska, tāpēc, lietojot NSPL, iesaka izvēlēties mazāko efektīvo devu iespējami īsāku laiku.
• Izolēta glikokortikosteroīdu lietošana nerada paaugstinātu peptiskas čūlas attīstības risku, tomēr, glikokortikosteroīdus un NSPL lietojot līdztekus, čūlas rašanās risks pieaug ievērojami.
• Pacientiem ar aknu cirozi, HOPS un reimatisko slimību biežāk tiek novērota peptiskas čūlas attīstība.
• Nieru slimību un orgānu transplantācijas gadījumā peptiskas čūlas attīstību nosaka vairāki riska faktori.