Clostridium difficile infekcija

Epidemioloģija

Saslimstība ar CDI un tās smaguma pakāpe pēdējā laikā dramatiski pieaugusi. [1; 3] Dažādi pētījumi veikti Kanādā, ASV un Eiropā un saņemti ziņojumi, ka pagājušajā desmitgadē CDI biežums pieaudzis 2-4 reizes. [3] Līdz ar CDI saslimstības pieaugumu paaugstinājies mirstības līmenis un palielinājies kolektomiju skaits. [3]

Jaunākie dati no Eiropas liecina, ka ar veselības aprūpi saistīto CDI sastopamība svārstās starp 0,0 un 36,3 uz 10 000 gadījumu dienā. ASV saslimstība ir diapazonā 6,9-46 gadījumi uz 100 000 personām gadā. [3]

Lielākais saslimstības pieaugums tiek atzīmēts cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem, un bērniem. [1]

Mirstības un slimības smaguma pieaugums saistīts ar jaunu hipervirulentu celmu rašanos (NAP1/BI/027), kuri ražo bināro toksīnu. [1; 3] Šis celms saistīts ar lielāku varbūtību, ka radīsies komplikācijas, piemēram, toksisks megakolons, septiskais šoks, perforācija, slikta klīniskā atbilde uz metronidazolu. [3]

Patoģenēze, riska faktori

Inficēšanās notiek fekāli-orālā ceļā. Veģetatīvā forma ir jutīga pret lielāko daļu mazgāšanas līdzekļu, bet sporas ir ļoti izturīgas pret karstumu, skābēm, daudziem dezinfekcijas līdzekļiem un vidē izdzīvo vairākus mēnešus. Cilvēka resnās zarnas mikroflora aizsargā no C. difficile sporu kolonizācijas. Kolonizācija ar toksisku C. difficile un divu spēcīgu toksīnu (A - enterotoksīna un B - citotoksīna) izdalīšanu izraisa zarnu gļotādas traucējumus un iekaisumu. CDI patoģenēzē liela nozīme ir riska faktoriem un uzņēmēja antitoksīna antivielas ražošanai. [1] Riska faktorus skat. 1. tabulā.

Klīniskās izpausmes

CDI klīniskās izpausmes var ievērojami atšķirties. Daži pacienti var būt asimptomātiski nēsātāji, bet simptomātiskiem pacientiem klīnisko pazīmju spektrs svārstās no vieglas pašlimitējošas caurejas līdz ļoti smagam pseidomembranozam kolītam, toksiskai resnās zarnas dilatācijai un nāvei. [1; 2; 6]

Biežākie simptomi pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu C. difficile slimību:

• ūdeņaina caureja vismaz trīs reizes dienā vismaz divas dienas;
• krampjveida sāpes vēderā.

Smagos gadījumos C. difficile izraisa pseidomembranozu kolītu. Pazīmes un simptomi smagas infekcijas gadījumā:

• ūdeņaina caureja 10-15 reizes dienā;
• krampjveida sāpes vēderā un sāpes, ko pavada smags drudzis;
• asinis vai strutas izkārnījumos;
• slikta dūša, vemšana, atūdeņošanās;
• ēstgribas zudums un svara zudums. [1; 2; 6]

Komplikācijas

• Atūdeņošanās - smaga caureja var izraisīt ievērojamu šķidruma un elektrolītu zudumu. Tas var izraisīt asinsspiediena pazemināšanos līdz bīstami zemam līmenim.
• Nieru mazspēja - dažos gadījumos atūdeņošanās var notikt tik ātri, ka strauji pasliktinās nieru funkcija.
• Zarnu perforācija, peritonīts.
• Toksiska resnās zarnas dilatācija.
• Letāls iznākums - pat viegla vai vidēji smaga C. difficile infekcija, ja to laikus neārstē, var ātri progresēt līdz nāvējošai slimībai.[2]

CDI reti var izraisīt arī intraperitoneālu infekciju, bakterēmiju, protezētas locītavas infekciju. Pacientiem ar totālu kolektomiju anamnēzē CDI norit ar ileīta klīniku. [1]

Pacientiem ar iekaisīgām zarnu slimībām ir lielāka varbūtība saslimt ar CDI. Šiem pacientiem ir ļoti grūti klīniski atšķirt iekaisīgas zarnu slimības saasinājumu no CDI. Ja šie pacienti nereaģē uz ārstēšanu uzliesmojuma laikā vai anamnēzē ir antibiotiku nesena lietošana, jāizmeklē uz C. difficile infekciju. [1]

Diagnostika

Laboratorie izmeklējumi

Ir divu kategoriju laboratorās pārbaudes C. difficile infekcijas diagnostikā: toksīna un paša mikroorganisma atklāšana. [6]

• Toksiskas anaerobas C. difficile kultūras izolācija no izkārnījumiem ir jutīga, bet nav praktiska metode, jo ir dārga un tai ir lēns ekspozīcijas laiks, tāpēc to izmanto tikai epidemioloģiskajos pētījumos. [1; 6]
• Šūnu citotoksicitātes tests ir darbietilpīgs, to nelieto ikdienas klīnikā, bet tas ir standarts, pret kuru salīdzina citus klīniskos testus. [1; 6]
• Daudzas laboratorijas izmanto enzīmu imunoloģiskos testus: C. difficile toksīnu A un B noteikšanu izkārnījumos, kas ir ātra, bet mazāk jutīga pārbaude par citotoksicitātes testu.[6]
• Glutamīndehidrogenāzes tests: jutība 85-95%, specifiskums līdz 99%. Glutamīndehidrogenāze (GDH) ir ferments, ko ražo visi C. difficile gan toksiski, gan netoksiski celmi, un tas ir šā testa trūkums. To var izmantot kā sākotnējo atlasi pirms citotoksicitātes testa. [1; 6]
• Polimerāzes ķēdes reakcija (PĶR) ir ātra, jutīga metode. Šo metodi apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. Šim testam ir lielāka jutība. Lielākās klīniskās laboratorijas šo metodi sāk pieņemt kā primāro diagnostikas pieeju CDI diagnostikā. Trūkums - tests var būt pozitīvs asimptomātiskiem pacientiem ar toksisku C. difficile celmu kolonizāciju resnajā zarnā. Arī izmaksas ir nozīmīgs faktors, jo šie testi ir ievērojami dārgāki par imunoloģiskajiem testiem. [1; 7]

Endoskopija

Kolonoskopija un sigmoidoskopija ir noderīgas metodes C. difficile infekcijas diagnostikā, taču tās izmanto tikai īpašos gadījumos. [1]

Indikācijas: [1]

• klīniski aizdomas par CDI ar negatīviem laboratorajiem testiem (C. dificile toksīns fēcēs);
• ja nepieciešama ātra infekcijas diagnostika, pirms laboratorajiem testiem (C. dificile toksīns fēcēs);
• neiedarbīga antibakteriālā terapija;
• netipiska klīniskā aina.

Nav pamatojuma endoskopiju veikšanai pacientiem ar klasisku klīniku un pozitīviem laboratorajiem testiem. [1]

Histomorfoloģija

Histoloģiski pseidomembranozo kolītu iedala trīs tipos: [6]

• 1. tips - iekaisuma pazīmes ir galvenokārt virspusējā epitēlijā un lamina propria zem tā. Reizēm novēro pseidomembrānas kriptu abscesus;
• 2. tips - iekaisuma pazīmes ir izteiktākas un skar dziedzeraudus un pamata membrānu, izteikta mucīna sekrēcija;
• 3. tips - intensīva nekroze visos gļotādas slāņos un saplūstošas pseidomembrānas.

Vēdera datortomogrāfijā var redzēt zarnu sieniņas sabiezēšanu, ascītu, infiltrāciju ap zarnām pacientiem ar smagu CDI, tomēr tā nav specifiska metode infekcijas diagnostikā. [6]

Ārstēšana

Vispārējie ārstēšanas principi:

• svarīgs pirmais solis CDI ārstēšanā ir iespējami drīz pārtraukt CDI izraisītu antibakteriālā līdzekļa ievadīšanu. Tomēr, ja antibakteriālais līdzeklis ir būtisks primāras infekcijas ārstēšanā, tad jāizvēlas tāds antibakteriālās terapijas veids, kas retāk izraisa C. difficile infekciju;
• viens no ārstēšanas principiem obligāti ir infekciju kontroles politika. Kā pacientiem ar aizdomām vai pierādītu CDI, tā kontaktpersonām jāievēro higiēnas prasības;
• ļoti svarīga ir šķidruma un elektrolītu zuduma korekcija. Tāpat svarīgs ir pilnvērtīgs, regulārs uzturs;
• pacientiem ar C. difficile infekciju jāizvairās no tādiem zarnu motilitāti mazinošiem līdzekļiem kā loperamīds un opiāti.

Specifiskas ārstēšanas indikācijas:

• pacienti ar tipisku CDI klīniku un pozitīviem diagnostiskajiem testiem;
• empīriska antibakteriāla terapija pieļaujama gadījumā, ja klīniski ir ticamas aizdomas, jo tādējādi iespējams mazināt komplikāciju rašanās varbūtību;
• antibakteriālā terapija netiek indicēta asimptomātiskiem pacientiem, kam ir pozitīvs toksīnu tests.[9]

Sākotnējo specifisko terapiju skat. 2. tabulā. [8; 9]

Jaunākie pētījumi par antibakteriālo terapiju C. difficile infekcijas ārstēšanai

Fidaxomicin ir makrociklisks antibakteriāls līdzeklis, kas slikti uzsūcas zarnu traktā, tam ir spēcīga aktivitāte pret C. difficile in vitro un ir ierobežota darbība pret parasto zarnu mikrofloru. Pētījumos pierādīts, ka fidaxomicin 200 mg divas reizes dienā ir tikpat efektīvs kā vancomycin 125 mg četras reizes dienā. Recidīvu īpatsvars pēc fidaxomicin lietošanas ir ievērojami mazāks, salīdzinot ar vankomicīnu. [8]

Rifaximin izmanto bieži recidivējošas C. difficile infekcijas ārstēšanai. Divas nedēļas lieto 400 mg divas reizes dienā. Kaut terapija ar rifaximin ir daudzsološa, tomēr ļoti iespējams, ka C. difficile varētu izveidot rezistenci, tādējādi ierobežojot medikamenta lietošanu nākotnē. [8]

Nitazoxanide ir antiparazitārs līdzeklis. Nelielā divkārt slēptā klīniskajā pētījumā konstatēts, ka C. difficile ārstēšanā tas var būt tikpat efektīvs kā vankomicīns. [8]

Citi jauni līdzekļi vēl tiek pētīti (ramoplanin, rifalazil, REP3123, oritavancin, NVB302). [8]

Mikrobioloģiska terapija

Pēdējā laikā veikti pētījumi par zarnu satura infūzijām - "fekāliju transplantāciju", kas uzlabo resnās zarnas mikrofloru un efektīvi iedarbojas pacientiem ar recidivējošu CDI. Galvenie trūkumi - ētiski nepatīkama procedūra, risks potenciālai patogēna mikroorganisma transmisijai no donora recipientam. [8]

Šā gada janvārī žurnālā New England Journal of Medicine publicēti pētījuma dati, kas rāda, ka fekāliju transplantācija varētu būt efektīvāka C. difficile infekcijas ārstēšanā nekā vankomicīns vai cits antibakteriālas terapijas veids. Pētījuma autors Josbert Keller apgalvo, ka C. dificile infekcija ir visbiežākais hospitālas caurejas izraisītājs Amerikā un ka veselas mikrofloras transplantācija varētu būt visspēcīgākais izmantojamais probiotiķis. [10]

Probiotiķi

Probiotiķu nozīme CDI profilaksē un ārstēšanā pētīta daudz. Jau 1994. gadā McFarland ar kolēģiem novērtēja kombinēto terapiju Saccharomyces boulardii kopā ar metronidazolu vai vankomicīnu, ārstējot 124 pacientus ar CDI. Saccharomyces boulardii kombinētā terapija izrādījusies efektīva pacientiem ar recidivējošu CDI. [1; 8]

2006. gadā atbilstīgi meta-analīzes datiem probiotikas ieteica izmantot pacientiem ar CDI. Tomēr probiotiķu izmantošana pacientu ar CDI ārstēšanai un profilaksei tika apšaubīta gan probiotiķu dažādības, gan šo produktu standartizācijas trūkuma, gan baktēriju skaita variāciju un produktu uzglabāšanas laika dēļ. Turklāt nesenos ziņojumos izteiktas aizdomas par fungēmijas risku, kas saistīts ar S. boulardii izmantošanu. [1]

Pierādījumi par probiotiķu izmantošanu CDI profilaksē un ārstēšanā ir nepārliecinoši, tāpēc lietošanā jābūt piesardzīgiem. Nejaušināta iedalījuma, divkārt slēptā, ar placebo kontrolētā pētījumā analizēta efektivitāte antibiotiku izraisītas caurejas novēršanā 135 hospitalizētiem pacientiem, lietojot dzērienu, kas satur Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus un Streptococcus thermophilus. Pētījumā secināts, ka samazinās antibiotiku izraisīta caureja un saslimstība ar CDI. Lai noskaidrotu šo līdzekļu nozīmi CDI novēršanā un ārstēšanā, nepieciešami plašāki pētījumi. [1]

Intravenozi ievadīts imūnglobulīns

Ir pieradīts, ka seruma imūnglobulīns G un imūnglobulīns M aizsargā pret recidivējošu CDI, ja pacientam ir slikta humorālā atbilde uz C. difficile toksīnu. [8]

Intravenozo imūnglobulīnu bieži izmanto, lai ārstētu smagu vai grūti ārstējamu CDI. [1]

Monoklonālās antivielas

Nesen nejaušināta iedalījuma un ar placebo kontrolētā pētījumā novērtēta cilvēka monoklonālo antivielu pret C. difficile toksīnu A un B ietekme. Tika pierādīta statistiski nozīmīga infekcijas atkārtošanās samazināšanās.

Pašreiz tiek pētīta aktīva imunizācija ar C. difficile vakcīnām un pacienta inficēšana ar netoksiskiem C. difficile celmiem. [1]

Ķirurģiska terapija

Neatliekama kolektomija var mazināt mir-stību dažiem pacientiem ar CDI. Ķirurģiska ārstēšana apsverama pacientiem ar smagu komplicētu CDI. Kolektomija var glābt dzīvību pacientiem ar toksisku resnās zarnas dilatāciju, peritonītu, resnās zarnas perforāciju un akūtu vēderu. Pētījumi liecina par ieguvumu pacientiem ar šoku un tiem, kam pienskābes līmenis serumā pārsniedz 5 mmol/l. [1]

Klīniskā gadījuma demonstrācija

Sūdzības un slimības anamnēze

Pacients, 30 gadus vecs, 2011. gada 30. martā akūtā kārtā stacionēts PSKUS 10. nodaļā. Sūdzības iestājoties: vēdera uzpūšanās, caureja 2-3 reizes dienā ar gļotām, strutām un asins stīdziņām.

Slimības anamnēze

Pacients akūti saslimis 2011. gada 19. martā, bijis nespēks, caureja ar gļotām 2-3 reizes dienā. No 27. marta caureja ar strutainiem izdalījumiem, asins stīdziņām, nepatīkamu smaku. Ilgstoši ir vēdera uzpūšanās, spiedoša sajūta vēdera lejasdaļā. No anamnēzes zināms, ka marta sākumā bijusi subfebrila temperatūra 37,4°C un sāpes krustu rajonā. Janvārī pacients lietojis amoksicilīnu + klavulānskābi, lai ārstētu deguna blakusdobumu iekaisumu. Februāra beigās, lai ārstētu urīnceļu infekciju, piecas dienas lietojis metronidazolu.

Slimību anamnēze

Bronhiālā astma no jaunības, paasinājumu laikā lieto Inh. Salbutamoli un Inh. Beclometasoni.

Potēts pret A un B hepatītu.

Objektīvie izmeklējumi

Vispārējais stāvoklis relatīvi apmierinošs. Apziņa skaidra. Āda sārta, silta, sausa. Auskultatīvi virs plaušām vezikulāra elpošana, elpo 16 ×/min. Sirdsdarbība ritmiska, 86 ×/min. TA 120/80 mm/Hg. Vēders palpatori mīksts, jutīgs vēdera lejasdaļā, nedaudz uzpūsts. Perifēru tūsku nav.

Analīžu rezultāti iestājoties

Asinsaina: WBC 6,2 × 109/l; RBC 5,09 milj.; HGB 158 g/l; HCT 46,4%; PLT 265 × 109/l.

Asins bioķīmija: AlAT - 23 V/l, AsAT - 21 V/l, alfa amilāze - 52 V/l, kop. bilirubīns - 12 µmol/l, tiešais bilirubīns - 2 µmol/l, netiešais bilirubīns - 11 µmol/l, glikoze - 6,2 mmol/l, kreatinīns - 85 µmol/l, Na - 143 mmol/l, K - 3,7 mmol/l, hlorīdi - 106 mmol/l, Ca - 2,45 mmol/l, CRO - < 5 mg/l.

Nodaļā sākta terapija ar metronidazolu, dezintoksikācija.

Izmeklējumi

USG vēdera dobuma orgāniem - slēdziens: neliels polips žultspūslī.

EKG - sinusa ritms, 66 ×/min. Slēdziens: nespecifiskas ST, T pārmaiņas.

FGS - slēdziens: hiatāla trūce ar refluksa ezofagītu I. Hiperēmiska antrāla gastropātija.

Slēptās asinis fēcēs - pozitīvs.

C. difficile A/B toksīns fēcēs - pozitīvs.

Ārstēšana

Sol. Metronidazoli 500 mg × 3 i/v.

Sol. NaCl 0,9% - 500,0 + Sol. Analgini 4 ml × 2 i/v.

Klīniskā diagnoze

Clostridium difficile enterokolīts.

Hiperēmiska gastropātija. Hiatāla trūce.

Rekomendācijas

Regulāras ēdienreizes, ēst biežāk, mazākām porcijām, nepārēsties. Nelietot saldumus, produktus no baltajiem miltiem, svaigu pienu, gāzētus dzērienus. Vēlami pārtikas produkti ar probiotiķu piedevām.

Vēl piecas dienas turpināt metronidazola 500 mg × 3 lietošanu.

Pēc antibiotiķu kursa - probiotiķi kursu veidā.

Pēc pabeigta antibiotiķu kursa veikt izmeklējumu - fēču uzsējumu uz C. difficile.