Autosomāli dominanta nieru policistoze

Šai slimībai raksturīga multiplu bilaterālu cistu veidošanās nierēs, kam seko masīva nieru palielināšanās izmēros, parenhīmas sekundāra destrukcija un progresējošs nieru funkciju zudums. Raksturīgas arī daudzas citas ar nierēm saistītas izpausmes, piemēram, recidivējošas urīnceļu infekcijas, periodiskas vai pastāvīgas sāpes, hematūrija, nefrolitiāze. [1] ADNP raksturīgas arī ekstrarenālas izpausmes, kas ietekmē daudzas organisma sistēmas, tiek skartas aknas, aizkuņģa dziedzeris, plaušas, plexus choroideus un kardiovaskulārā sistēma. [1] Svarīgi pieminēt, ka 80% nāves gadījumu autosomāli dominantas nieru policistozes gadījumā saistīti tieši ar kardiovaskulāriem notikumiem, nevis hronisku nieru slimību. [9]

Patoģenēzes mehānisms

Jaunākajos pētījumos noskaidrots, ka autosomāli dominantas nieru policistozes galvenais patoģenēzes mehānisms saistīts ar šūnu skropstiņu disfunkciju (jeb ciliopātiju). [2]

Skropstiņa ir matam līdzīga šūnas organella, ko 1898. gadā aprakstīja kā šūnas sastāvdaļu bez nozīmīgām funkcijām. Aktīva skropstiņu uzbūves un funkciju pētīšana sākās tikai 1960. gadā, bet kopš 2000. gada tām pievērsta pastiprināta uzmanība, jo konstatēja to iespējamo saistību ar dažām slimībām. [2]

Cilvēka organismā ir divi skropstiņu veidi - kustīgā un primārā skropstiņa. Kustīgajai skropstiņai ir deviņi mikrotubuļu pāri, kas novietoti apkārt diviem centrāliem mikrotubuļiem. Tādas skropstiņas atrodas elpceļu respiratorā epitēlijā, olvados, spermas izvadceļos vīriešiem, vidusauss epitēlijā. Slimība, kas saistīta ar kustīgās skropstiņas anomāliju, zināma kā primārā ciliārā diskinēzija jeb Kartagenera sindroms, ko raksturo triāde: situs inversus, bronhektāzes un hronisks sinusīts. [3]

Nekustīgā jeb primārā cilia pēc uzbūves līdzīga kustīgai skropstiņai, bet tai nav centrālo mikrotubuļu. Primāras skropstiņas atrastas daudzās cilvēka organisma šūnās (cilmes šūnās, endoteliālajās, saistaudu, muskuļu šūnās, neironos). Autosomāli dominantas nieru policistozes gadījumā novēro primārās šūnu skropstiņas disfunkciju. Ir vismaz trīs hipotēzes, kādas varētu būt primārās cilia funkcijas. Vienā no hipotēzēm primāro skropstiņu uzskata par rudimentāru veidojumu, citā uzskata, ka tā inhibē šūnu dalīšanos un tai varētu būt arī jušanas funkcija. [3]

Strukturāli primārā skropstiņa sastāv no pieciem pamatkomponentiem, tie ir aksonēma, bazālais ķermenis, ciliārā membrāna, cilioplazma un savienošanās (transition) zona. Aksonēma sastāv no deviņiem paralēlu mikrotubuļu pāriem, kam ir balsta funkcija. Ciliārā membrāna satur vairākus receptorus, jonu kanālus, transportolbaltumus un sensoros proteīnus. Vairāki no šiem proteīniem pagaidām nav pilnībā izpētīti. Cilioplazma ir šķidrā skropstiņas daļa, kas piedalās kalcija jonu signalizācijas procesā, tādā veidā rodas atbildes reakcija uz ķīmiskiem un mehāniskiem stimuliem. Bazālais ķermenis ir pamatne, pie kuras stiprinās aksonēma. Transition zona savieno bazālo ķermeni un aksonēmu, piedalās cilioģenēzē. [4] Šūnas skropstiņas uzbūvi skat. 1. attēlā.

Funkcionējot kā šūnu antena, skropstiņa reaģē uz ārējiem stimuliem, tādiem kā fizikāls stress (plūsma un spiediens), vai ķīmiskām substancēm - serotonīnu, dopamīnu, somatostatīnu, vazoaktīvo intestinālo peptīdu, augšanas faktoriem u.c. Pašlaik visvairāk pētītā skropstiņu funkcija ir mehanosensitizācija (skropstiņas spēja reaģēt uz apkārtējo šķidrumu). Pierādīts, ka šūnas, kam nav skropstiņu, ir mehanoinsensitīvas uz šķidruma plūsmu. [5]

Pašreiz zināms, ka policistīns-1 un policistīns-2 ir divi no vairākiem ciliāriem proteīniem, kas atbild par mehanosensitizāciju (skat. 2. attēlu). Tie regulē epitēlija veidošanos un angioģenēzi nierēs, kā arī citos orgānos - aknās, smadzenēs, sirdī, aizkuņģa dziedzerī. [5]

Autosomāli dominanta nieru policistoze saistīta ar mutāciju vienā no gēniem PKD1 vai PKD2, kuri kodē transmembranālos proteīnus policistīnu-1 (P-1) un policistīnu-2 (P-2). P-1 ekspresē galvenokārt savācējkanāliņu šūnu skropstiņas, bet P-2 ekspresē Henles cilpas un distālā izlocītā kanāliņa šūnu skropstiņas. [7]

P-1 ir liels transmembranāls proteīns, kas sastāv no 4302 aminoskābēm un 11 domēniem. P-1 ir garš ekstracelulārs N-termināls domēns un īss intracelulārs C domēns, kas saistīts ar policistīnu-2. Policistīnu-1 aktivē AP-1 transkripcijas faktors un JNK caur ar G proteīnu saistītiem receptoriem. AP-1 transkripcijas faktors piedalās šūnu proliferācijā un diferenciācijā, šī molekula iesaistīta arī autosomāli dominantās nieru policistozes patoģenēzē. Turklāt P-1 regulē JNK/Bcl-2 mediētu apoptozes mehānismu caur Gα12 stimulāciju, kas ir nopietns cistu attīstības faktors. [6]

P-2 ir neselektīvs kalcija jonu kanāls, kas sastāv no 968 aminoskābēm un 6 domēniem ar C un N intracelulāriem galiem. P-2 ir iesaistīts kalcija jonu signalizācijā saistībā ar P-1. Kopumā P-1 un P-2 receptori veido šūnas skropstiņas mehanosensitizācijas kompleksu, šis process attēlots 3. attēlā. [6] P-1 ir 11 domēnu transmembranālais proteīns ar garu ekstracelulāru N galu. P-2 ir 6 domēnu transmembranālais kalcija kanāls. Ir vairāki citi proteīni, kas kontaktē ar intracelulāru policistīna kompleksa daļu. [4]

Skropstiņas atrodas arī uz asinsvadu endotēlija šūnu virsmām, tās ir īsākas nekā nieru tubulārā epitēlija skropstiņas, tomēr funkcionē līdzīgi. Asinsvadu endotēlija skropstiņu policistīna komplekss pārveido ekstracelulāros mehāniskos signālus (asiņu īpašību un plūsmas pārmaiņas) par intracelulāriem bioķīmiskiem stimuliem ar kalcija jonu un citu molekulu palīdzību. Pārmaiņas asiņu plūsmā aktivē policistīna kompleksu, kas sekmē kalcija jonu influx, tas iniciē bioķīmiskās reakcijas, piemēram, slāpekļa monoksīda (NO) izdalīšanos. Endoteliocīti ar defektīvu skropstiņu uzbūvi nevar izdalīt NO kā atbildi uz ar asiņu plūsmas saistītu stresu. Skropstiņas defektīva struktūra vai funkcija rada mitotiskas anomālijas un šūnu poliploīdiju. [5]

Ģenētika

Autosomāli dominanta nieru policistoze saistīta ar policistīnu kodējoša gēna (PKD) 1 un 2 mutācijām. PKD1 atrodas 16. hromosomā, šā gēna mutāciju atrod 85% ADNP gadījumu, bet PKD2 atrodas 4. hromosomā - šo mutāciju konstatē 15% ADNP gadījumu. Katram bērnam ir 50% iespēja iegūt mutētu gēnu, ja viens no vecākiem ir mutācijas nēsātājs. PKD1 gēna mutācijas saistītas galvenokārt ar nieru cistu veidošanos, kuru sekas ir termināla nieru mazspēja apmēram 20 gadus ātrāk nekā PKD2 gēna mutācijas gadījumā (attiecīgi 53 gadi un 69 gadi). Pacientiem ar vienlaicīgu PKD2 un PKD1 mutāciju ir sliktāka prognoze nekā tiem, kam ir tikai viena mutācija PKD1 vai PKD2 gēnā. Parasti mutācija abos gēnos izpaužas ar prenatālo nāvi. Dažās ģimenēs ADNP rada citas gēnu mutācijas, nevis PKD1 vai PKD2, kas izpaužas ar vieglāku slimības gaitu. Šīs heterogenitātes iemesli pagaidām nav izpētīti. [8]

ADNP ietekme uz dažādām orgānu sistēmām

Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu

Kardiovaskulārajā sistēmā var attīstīties vaskulāra hipertensija, kreisā kambara hipertrofija, dažādas aneirismas un dolihoektāzijas (intrakraniālas, arahnoidālas, cerebrālo artēriju un aortas), var veidoties arī mitrālās vārstules prolapss, mitrāla, aortāla, trikuspidāla regurgitācija. [9]

Tomēr 80% nāves gadījumu autosomāli dominantas nieru policistozes gadījumā saistīti tieši ar kardiovaskulāriem notikumiem, nevis hronisku nieru slimību. [9]

Hipertensija rodas 70% autosomāli dominantas policistozes pacientu pirms nieru funkciju traucējumu konstatēšanas. Hipertensiju atrod 20-30% bērnu ar ADNP pirms nozīmīgu cistu parādīšanās.

Pētījumā par 147 ADNP slimniekiem konstatēts, ka ir korelācija starp nieru izmēru un arteriālo hipertensiju - nieru apjoms pacientiem ar hipertensiju 624 ± 47 cm3, bet normotensīviem 390 ± 43 cm3. Vidējais vecums vīriešiem un sievietēm, kad diagnosticē arteriālo hipertensiju ADNP gadījumā, ir attiecīgi 32 un 34 gadi, bet pamata hipertensijas diagnozes vecums vispārējā populācijā vidēji ir 45-55 gadi. [10]

Kreisā kambara hipertrofija ir nozīmīgs riska faktors saistībā ar kardiovaskulāro mirstību un letalitāti. Ap 48% pacientu ar ADNP un ar to saistīto vaskulāro hipertensiju ir kreisā kambara hipertrofija. [10]

Mitrālās vārstules prolapss, spriežot pēc vairāku pētījumu datiem, attīstās ap 15% pacientu, 30% attīstās mitrālā regurgitācija, aortālo regurgitāciju atrod 10-20% cilvēku ar ADNP, bet trikuspidālo regurgitāciju - 5% slimnieku. Kardiovaskulāras izpausmes saistītas ar P-1 un P-2 pastiprinātu ekspresiju vārstuļu miofibro-blastos, sirds miocītos, asinsvadu miocītos un endoteliocītos. [11]

Mirstība kardiālu izpausmju dēļ ADNP pacientiem ir 1,6-3,2 reizes lielāka nekā cilvēkiem, kam nav mutācijas. Agrīnā arteriāla hipertensija, kreisā kambara hipertrofija, izsvīdums perikardā, vārstuļu patoloģijas var veidoties jau pirms nieru disfunkcijas. [11]

Pacientiem ar pozitīvu ADNP ģimenes anamnēzi intrakraniālu aneirismu konstatē 20% gadījumu. Kraniālo nervu paralīzes un lēkmes rodas aneirismas kompresijas dēļ uz apkārtējiem audiem. Subarahnoidālās hematomas risks pacientiem ar ADNP ir 5 reizes lielāks salīdzinājumā ar pārējo populāciju. 4-7% letālo iznākumu ADNP pacientiem saistīts ar intrakraniālo aneirismu plīsumu. Aneirismas var veidoties arī koronārajos asinsvados, abdominālajā aortā, nieru un liesas artērijās. ADNP prevalence dažādu orgānu sistēmās apkopota tabulā. [10]

ADNP un aknas

Aknu cistas autosomāli dominantas nieru policistozes gadījumā konstatē vairāk nekā 75% gadījumu. Tās attīstās no žultsvadu šūnām, kas pastiprināti proliferē un izraisa šo vadu dilatāciju. Aknu cistu augšanu galvenokārt nosaka augšanas faktori un estrogēnu līmenis. CRISP pētījuma dati liecina, ka aknu cistas 15-24 gadu vecumā atrod 58% cilvēku, 25-34 gadu vecumā 85% pacientu un 94% gadījumu 35-46 gadus veciem cilvēkiem. Cistas aknās attīstās agrīnā vecumā, visbiežāk jaunām sievietēm, īpaši tām, kam bijušās vairākas grūtniecības. Pēc menopauzes aknu cistas palielinās izmēros, ja tiek izmantota estrogēnu aizstājterapija. Aknu cistas parasti ir asimptomātiskas un neizraisa aknu mazspēju. Aknu cistu izraisīti simptomi ir saistīti ar cistu masas efektu, piemēram, sāpes vēderā, elpošanas grūtības. Tomēr cistas var saspiest apakšējo dobo vēnu, aknu vēnas un žultsceļus. Aknu cistu komplikācijas ir cistu hemorāģija, infekcija un ruptūra. Cistu hemorāģijas var izraisīt drudzi un maskēt akūtu holecistītu vai cistas inficēšanos. Inficēta cista izraisa lokalizētas sāpes vēderā, drudzi, leikocitozi, augstu sārmainās fosfatāzes līmeni. Hepatiskās cistas ruptūra var izraisīt akūtas sāpes vēderā un ascītu. [12]

ADNP un izpausmes citos orgānos

Aizkuņģa dziedzera cistas konstatē 10% gadījumu, biežāk vīriešiem. Gandrīz vienmēr tās ir asimptomātiskas. To riska faktori ir vecums, PKD1 mutācija. Aizkuņģa dziedzera iesaistīšanās parasti ir labdabīga, bez efekta uz eksokrīnu vai endokrīnu aizkuņģa dziedzera funkciju. Tomēr aizkuņģa dziedzera vadu kompresija var būt hroniska pankreatīta cēlonis. [13]

Pacientiem ar autosomāli dominantu nieru policistozi ir palielināta trūču prevalence. Pētījumā par 85 pacientiem ar terminālu nieru mazspēju konstatēts, ka 45% ADNP pacientu bija hernijas (25% ingvinālas, 6% incīzijas un 7% paraumbilikālas), bet pacientu grupā bez saistības ar ADNP trūces bija tikai 3% gadījumu. Abdomināla trūce var ietekmēt nieres aizstājterapiju, respektīvi, peritoneālo dialīzi, terminālas nieru mazspējas pacientiem ADNP gadījumā. [14] Policistīns-1 atrasts arī bronhu respiratorajā epitēlijā. Autopsiju dati rāda, ka ik piektajam pacientam ar ADNP atrod bronhektāzēm līdzīgas pārmaiņas plaušās. Kādā retrospektīvā pētījumā par 95 ADNP pacientiem, veicot DT, 37% atrada bronhektāzes. [15]

Secinājumi

• Autosomāli dominanta nieru policistoze neapšaubāmi ir sistēmiska slimība, tā var skart dažādus orgānus un orgānu sistēmas, bet galvenokārt nieres.
• Simptomi atkarīgi no iesaistītā orgāna, taču visiem simptomiem ir līdzīga patoģenēze — šūnu skropstiņu disfunkcija.
• Nieru izpausmes ADNP slimniekiem ir biežākas, bet vairāk nekā 80% nāves gadījumu saistīti ar kardiovaskulāriem notikumiem, nevis hronisku nieru slimību. Biežas ir arī citas ekstrarenālās izpausmes, kas var saīsināt ADNP pacienta dzīvildzi.
• Slimības izplatība un klīniskās ainas dažādība varētu likt domāt par ADNP pacientu rutīnas veselības pārbaudi — asinsspiediens, ehokardiogrāfija, intrakraniālo aneirismu sijājošā diagnostika.
• Autosomāli dominanta nieru policistoze laika gaitā ir daudz pētīta, tomēr vēl ir vairāki jautājumi, uz kuriem atbildes sniegs medicīniskie atklājumi nākotnē.