Pirmos saslimšanas gadījumus ar SARS–CoV–2 vīrusu novēroja 2019. gada nogalē Ķīnā, brīdinājumu par pandēmijas sākumu PVO izsludināja 2020. gada 11. martā. Raksta tapšanas brīdī pasaulē bija reģistrēti 349 miljoni inficēšanās gadījumu un 5,59 miljoni mirušo no/ar Covid–19. SARS–CoV–2 infekcija var noritēt asimptomātiski vai izpausties ar smagu abpusēju pneimoniju, elpošanas un citu orgānu nepietiekamības sindroma attīstību.
Astmas un alerģijas patoģenēze un SARS–CoV–2 vīrusinfekcija
Vispirms par alerģijas un SARS–CoV–2 vīrusinfekcijas mijiedarbības mehānismu.
Tradicionāli uzskata, ka astmas un alerģijas gadījumā elpceļos dominē Th2 imūnatbildes reakcija, kas izraisa novēlotu un novājinātu pretvīrusu imūnatbildes reakciju. Zināms, ka interferonu (IFN) izdalīšanās vīrusinfekcijas attīstības agrīnā fāzē ir viens no svarīgākajiem nespecifiskajiem aizsardzības mehānismiem. Piemēram, imūnglobulīna E (IgE) saistīšanās ar alergēniem negatīvi ietekmē transmembrānu IL–1R līdzīgo receptoru jeb t.s. toll–like receptors (TLR–9) mediēto IFNα sekrēciju no plazmas dendrītiskajām šūnām. [2] Citos pētījumos novērots, ka elpceļu gļotāda astmas pacientiem izstrādā mazāk IFNγ. [3] Tieši tāpēc Covid–19 pandēmijas sākumā tika uzskatīts, ka astma un alerģija varētu būt Covid–19 infekcijas un smagas slimības gaitas riska faktori.
Turpmākajos pētījumos atklājās, ka astma un alerģija, salīdzinot ar tādām iekšķīgām slimībām kā cukura diabēts, arteriāla hipertensija, nebūt nav saistīta ar biežāku saslimstību un pārliecinoši smagāku slimības gaitu. [4; 5] Tika izvirzīta hipotēze, ka astmas patoģenēzes mehānismiem, piemēram, IL–4, IL–13 sekrēcijai un eozinofilajam iekaisumam pacienta elpceļos, varētu būt aizsargājoša iedarbība.
Parādījās pieņēmumi, ka inhalējamie glikokortikoīdi (IGK), anti–IgE (omalizumabs) vai alergēnu imūnterapija (AIT) varētu mazināt Covid–19 negatīvo iedarbību, pozitīvi ietekmējot iekaisuma reakciju un veicinot pretvīrusu aizsardzības mehānismus. [6]
Kādi tad ir šie mehānismi? Jau no pandēmijas sākuma bija zināms, ka angiotensīnu konvertējošais enzīms 2 (AKE2) ir substrāts, pie kā piesaistās SARS–CoV–2 vīruss. [7] Savukārt enzīms transmembrānu peptidāzes serīns 2 (TMPRSS2) ir svarīgs, lai veicinātu vīrusa iekļūšanu šūnā. [8]
AKE2 un TMPRSS2 ekspresija elpceļos ir atkarīga no pacienta vecuma, dzimuma, blakusslimībām un Th2 tipa iekaisuma aktivitātes. Divos pētījumos tika atklāta negatīva korelācija starp AKE2 un Th2 citokīnu (IL–4, IL–5 un IL–13) aktivitāti elpceļu epitēlija šūnās, alergēnspecifisko šūnu skaitu, kopējā IgE un frakcionētā slāpekļa monoksīda (FeNO) koncentrāciju izelpas gaisā. [9] Citā pētījumā tika novērota AKE2 receptoru mRNS ekspresijas mazināšanās pacientiem ar alerģiju pret kaķi pēc provokācijas testa. [10]
Vienā no pētījumiem tika izskaitļots, ka aizsargājoša iedarbība vērojama tikai alerģiskas astmas gadījumā, turpretī pacientiem ar nealerģisku astmu smaga Covid–19 risks var būt pat palielināts. [11] Citā pētījumā, kurā tika analizēti dažādi smagas Covid–19 infekcijas riska faktori, atklājās, ka smaga astma tomēr slimības gaitu ietekmē negatīvi. [12] Izskaidrojums varētu būt tāds, ka smaga astma biežāk ir nealerģiska un simptomi pirmoreiz parasti izpaužas nevis bērnībā, bet pieaugušo vecumā. Pacientu vidējais vecums šajā gadījumā ir lielāks, tāpēc šiem pacientiem biežāk būs blakusslimības, kas saistītas ar smaga Covid–19 risku.
Izdarot kopsavilkumu, AKE2 receptoru skaita mazināšanās un novājināta iekaisuma atbildreakcija uz SARS–CoV–2 vīrusu vismaz daļēji varētu būt tie mehānismi, kas pasargā no smagas Covid–19 gaitas. [3]
Alerģisks rinīts un SARS–CoV–2 vīrusinfekcija
Tā kā AR un astmas saistība ir cieša (vienoto elpceļu slimība), nepārsteidz, ka tas ir viens no zīmīgākajiem astmas riska faktoriem. Zināms, ka AR esība astmas risku palielina 3,5 ×. Rezultātā 40 % pacientu, kas cieš no AR, tiek diagnosticēta astma, bet 94 % astmatiķu tiek atklāts AR. [13] Deguna gļotādas epitēlijs ir pirmā barjera, kas apakšējos elpceļus pasargā no vīrusiem, baktērijām un alergēniem. Lai replicētos, SARS–CoV–2 vīrusam vispirms jāpiesaistās deguna epitēlija receptoriem. Uzskata, ka pacientiem ar astmu un AR raksturīga samazināta AKE2 un palielināta TMPRSS2 ekspresija ne tikai apakšējos, bet arī augšējos elpceļos. [10] Tāpēc līdzīgi kā alerģiskas astmas gadījumā zema AKE2 ekspresija deguna gļotādā, iespējams, pasargā no inficēšanās ar Covid–19.
Nevienā no pētījumiem līdz šim nav atklāts, ka AR varētu būt Covid–19 riska faktors. [14] Tieši pretēji — netieši pierādījumi liecina, ka alerģija, iespējams, mazina smagas Covid–19 pneimonijas risku. Vienā no pētījumiem par 531 pacientu ar Covid–19 pneimoniju smagu slimības gaitu novēroja tikai 33,3 % pacientu ar alerģiju un 67,7 % bez alerģijas (p<0,0001). [15]
Pētījumā, kurā analizēti 1043 pacientu dati, atopija saistīta ar mazāku hospitalizācijas risku (p<0,004) un īsāku uzturēšanās laiku slimnīcā (p<0,008). Pacientiem ar AR, ārstējoties intensīvās terapijas nodaļā, bija īsāks intubācijas laiks (p<0,039). Pat atopiska dermatīta anamnēze bija saistīta ar mazāku risku stacionēšanai. [16]
Pētot ar Covid–19 hospitalizētos bērnus, atklājās pārsteidzoša tendence: jo izteiktāk sensibilizēts bērns, jo vājāka ir AKE2 ekspresija augšējos elpceļos. [10]
Arī mājdzīvnieku klātbūtne mājās mazina risku smagai slimības gaitai. [17] Visbeidzot pat ģenētiskie pētījumi liecina, ka ģenētiskie polimorfismi, kas saistīti ar dažādu alerģisku slimību attīstību, zināmā mērā mazina uzņēmību pret Covid–19. [18]
Apkopojot jāsecina, ka alerģisks rinīts pasargā no Covid–19 infekcijas ar šādiem mehānismiem:
- vājāka vīrusu iekļūšanai nepieciešamo receptoru ekspresija uz elpceļu epitēlija virsmas,
- hronisks Th2 tipa elpceļu iekaisums,
- pacienti ar alerģiju parasti ir jaunāki un/vai viņiem ir mazāk blakusslimību,
- pacienti biežāk lieto nazālos glikokortikoīdus (NGK). [19]
Jāpiemin arī negatīva ietekme, piemēram, pacientiem ar alerģiju pret mājas putekļu ērcītēm. Šajā gadījumā, kad alergēnu ekspozīcijas mazināšana ir viens no galvenajiem ārstēšanas paņēmieniem, ilgstoša atrašanās telpās šādiem pacientiem saistīta ar alergēnu ekspozīcijas palielināšanos, simptomu pasliktināšanos, kā arī antihistamīnu un dekongestantu patēriņa pieaugumu. [20]
Covid–19 pandēmijas ietekme uz astmas gaitu
Paradoksāli, bet Covid–19 pandēmijai ir arī pozitīva ietekme, piemēram, uz astmu un citām elpceļu slimībām.
Pētījumā ASV, kurā pacientiem attālināti bija jāpilda astmas simptomu dienasgrāmata, atklājās mājsēdes pozitīvā ietekme.
Apkopojot rezultātus, izrādījās, ka astmas simptomi mazinājušies par 40 %, salīdzinot ar periodu pirms pandēmijas. Pirmā pētnieku doma — pacienti, baidoties saslimt ar Covid–19, retāk iet pie ārsta un izvairās doties uz slimnīcu. Tomēr dati no astmas simptomu dienasgrāmatām pierādīja, ka tā nav taisnība.
Pacienti mājsēdes laikā patiešām jūtas labāk.
Interesanti, ka izteiktāku uzlabošanos novēroja astmas pacientiem, kuri iepriekš uz darbu devās ārpus mājas, nevis tiem, kas mājās strādāja jau pirms pandēmijas. Pirmajiem astmas lēkmju skaits mazinājās par 65 %, otrajiem par 23 %. Pētnieki secināja, ka galvenais faktors, kas izraisījis uzlabošanos pandēmijas ierobežojumu laikā, bija saskares mazināšanās ar elpceļu vīrusinfekcijām. [21] Jāpiebilst, ka par vissvarīgāko ar vīrusiem saistīto astmas uzliesmojumu skaita mazināšanās cēloni pandēmijas laikā uzskatāma rinovīrusu iedarbības mazināšanās. [22] Vēl viena pozitīva pandēmijas ietekme saistīta ar gaisa piesārņojuma mazināšanos Covid–19 saistīto ierobežojumu dēļ. [23] Gaisa piesārņojums neapšaubāmi ir viens no galvenajiem astmas uzliesmojumus veicinošiem riska faktoriem, un tā mazināšanās, kā liecina pētījumi, būtiski uzlabo astmas gaitu. Šīs tendences bija vērojamas daudzās pasaules valstīs: ASV, Itālijā, Lielbritānijā, Austrālijā, Ķīnā, Singapūrā un Indijā.
Visbeidzot jāpiemin pacientu līdzestības uzlabošanās ieteiktajai ārstēšanai, kas, visticamāk, saistīta ar bailēm no smagas Covid–19 infekcijas. Vienā no pētījumiem reģistrēts, ka 2020. gada pavasarī Covid–19 pandēmijas kārtējā viļņa laikā pacienti par 14,5 % vairāk lietoja astmas kontroli nodrošinošos medikamentus. [24]
Rezultātā Covid–19 pandēmija paradoksāli ir izvērtusies par milzīgu sociālu eksperimentu, kas būtiski mazinājusi astmas uzliesmojumu skaitu.
Astmas un alerģiska rinīta ārstēšana un Covid–19
Kā medikamenti, ko lieto astmas un AR ārstēšanā, ietekmē Covid–19 gaitu? Publicēti vairāku laboratorijas apstākļos veiktu pētījumu rezultāti, kuros novērota IGK un bronhodilatatoru spēja kavēt koronavīrusu vairošanos. [25; 26]
Arī vairākos gadījumu aprakstos vai nelielos pētījumos novērota labvēlīga IGK ietekme uz inficēšanās biežumu ar Covid–19, slimības ilgumu un gaitu. [27; 28] Viens no iespējamajiem IGK un NGK iedarbības mehānismiem ir spēja kavēt koronavīrusa RNS replikāciju, vēršoties pret koronavīrusa endoribonukleāzi Nsp15. [29; 30]
Nav vajadzības pārtraukt AR ārstēšanu ar NGK, jo tie nenomāc lokālo imunitāti, ārstē iekaisumu deguna gļotādā, uzturot normālu tās struktūru, un mazina simptomus, piemēram, šķaudīšanu, kas ir viens no mehānismiem, kurš veicina vīrusinfekciju izplatīšanos. [31]
Arī ārstēšana ar leikotriēnu receptoru antagonistu (LTRA) montelukastu pozitīvi ietekmē alerģiska rinokonjunktivīta simptomus un, iespējams, var mazināt Covid–19 izraisīto “citokīnu vētru”. Nelielā pētījumā, kurā tika salīdzināti > 60 gadus veci pacienti ar smagu astmu, pacientu grupā, kuri bez IGK un ilgstošas darbības β2 agonistiem tika ārstēti ar montelukastu, novēroja zemāku saslimstību ar Covid–19 un retāku hospitalizāciju. [32]
Montelukasts kombinācijā ar H1 antihistamīniem varētu būt izvēles līdzeklis (īpaši bērniem) gadījumā, ja pacienti kaut kādu iemeslu dēļ nevar lietot NGK.
Pandēmijas laikā pieņemtās vadlīnijas iesaka turpināt ārstēšanu gan ar IGK astmas gadījumā, gan NGK pacientiem ar alerģisku rinītu.
Sarežģītāka situācija varētu būt pacientiem ar smagu astmu, kuru ārstēšanai izvēlēta bioloģiskā terapija: anti–IgE (omalizumabs), anti–IL5 (mepolizumabs, benralizumabs) vai anti–IL4R (dupilumabs). Patiesā bioloģisko līdzekļu ietekme uz Covid–19 infekciju nav zināma.
Vai IgE un eozinofilā iekaisuma supresija var negatīvi ietekmēt Covid–19 gaitu? No vienas puses, eozinofilie leikocīti ir iesaistīti pretvīrusu imunitātes nodrošināšanas procesos, arī Covid–19 gadījumā.
Divos pētījumos Ķīnā novērots, ka eozinopēnija vērojama aptuveni pusei Covid–19 pacientu un saistīta ar nelabvēlīgu slimības iznākumu. [33; 34] Kopā ar limfopēniju un trombocitopēniju par vienu no Covid–19 infekcijas izraisītās citopēnijas sastāvdaļām var uzskatīt eozinopēniju. [35] No otras puses, pētījumos ir atklāta bioloģisko līdzekļu aizsargājošā ietekme pret rinovīrusu infekciju bērniem, kas izpaužas ar inficēšanās riska mazināšanos, īsāku slimības laiku un rinovīrusu replikācijas kavēšanu. [36]
Šobrīd eksperti uzskata, ka pandēmijas laikā ārstēšana ar bioloģiskajiem līdzekļiem ir jāturpina un lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu Covid–19 infekcijas gadījumā ir jāpieņem individuāli katram pacientam katrā konkrētā situācijā.
Alergēnu imūnterapija un Covid–19
Ko Covid–19 pandēmijas laikā darīt pacientiem, kuru ārstēšanai izvēlēta AIT? Tā ir desensibilizācijas metode, ar kuras palīdzību iespējams mazināt vai likvidēt AR un astmas simptomus, panākt ilgstošu slimības remisiju vai dažkārt pat izveseļošanos. AIT ir vienīgā alerģijas ārstēšanas metode, kas spēj mainīt slimības gaitu.
AIT imunoloģiskie iedarbības mehānismi ir pārsteidzoši līdzīgi SARS–CoV–2. AIT līdzīgi Covid–19 infekcijai nomāc limfocītu atbildreakcijas, mazina eozinofilo leikocītu skaitu un izraisa specifisku IgG klases antivielu veidošanos.
Pirmkārt, pacientiem, kuru ārstēšanai izvēlēta AIT, jāievēro visi Covid–19 ierobežošanas pasākumi atbilstoši vietējām rekomendācijām un epidemioloģiskajai situācijai attiecīgajā laika periodā.
Otrkārt, pacientiem, kam nav Covid–19 simptomu, AIT drīkst sākt un turpināt bez būtiskiem ierobežojumiem.
Treškārt, ja pacientam ir akūtas infekcijas, Covid–19 simptomi, tad līdz pilnīgas izveseļošanās brīdim AIT ir jāpārtrauc. Ārstēšana jāpārtrauc arī pacientiem, kam novēro simptomus un ir bijis kontakts ar SARS–CoV–2 pozitīvu pacientu.
Nepieciešamības gadījumā var pagarināt intervālus starp AIT injekcijām. Pacientiem, kas pilnībā atveseļojušies no Covid–19 vai arī slimojuši asimptomātiski, AIT var atsākt un turpināt pēc plānotās shēmas. [37]
Ceturtkārt, sākot ārstēšanu, priekšroka dodama sublingvālai alergēnu imūnterapijai (SLIT), lai pacientiem nebūtu jādodas uz ārstniecības iestādi. [38]
Vakcinācija pret Covid–19 ieteicama pirms AIT ārstēšanas kursa sākšanas. Ja pacients jau saņem AIT, zemādas injekcijas (SCIT) ieteicams veikt aptuveni nedēļu pirms vai pēc vakcinācijas pret Covid–19. Sublingvālo imūnterapijas devu ieteicams lietot iepriekšējā dienā pirms vakcinācijas un tad 2—7 dienas ievērot pārtraukumu. [39]
