Ar vēzi saistītu trombožu profilakse un ārstēšana. Praktiskas rekomendācijas

Onkoloģiskiem pacientiem ar venozām trombozēm mirstība palielinās 2—3 ×, salīdzinot ar onkoloģiskiem pacientiem bez trombozēm. [2] Onkoloģiskiem pacientiem bieži vien ir palielināts gan trombožu, gan asiņošanas risks, tāpēc antikoagulantu nozīmēšana var būt sarežģīta. [3] Onkoloģiskiem pacientiem:

• varbūtība trombožu attīstībai variē no 0,8 % līdz 8 %,
• 4—13 × lielāks risks ir metastātisku audzēju gadījumā,
• ķīmijterapija trombožu risku palielina 7 ×,
• ir 3 × lielāks atkārtotas trombozes risks nekā pacientiem bez audzējiem,
• dažos pētījumos atrasta likumsakarība starp trombozēm un sliktāku prognozi. [4]

1. tabulā atainoti riska faktori, kas palielina trombožu risku onkoloģiskiem pacientiem. [5] Svarīgi! Onkoloģiskiem pacientiem dziļo vēnu trombozi (DVT) pierāda, veicot kāju vēnu dupleksultrasonogrāfiju. Plaušu artēriju trombembolijas (PATE) pierāda, veicot datortomogrāfiju plaušām ar intravenozu kontrastvielu. Diagnozi nevajadzētu pamatot ar klīniskiem simptomiem vai D dimēru līmeņa paaugstināšanos, jo līdzīgus klīniskos simptomus onkoloģiskiem pacientiem var radīt arī audzējs un audzēja izsauktā intoksikācija. Turklāt D dimēru līmeņa paaugstināšanās onkoloģiskiem pacientiem bieži saistīta ar vēža radītām koagulācijas izmaiņām organismā, nevis ar trombozēm. [4]

Profilakse

Pirmsoperācijas profilakse

Pirms operācijas jāizvērtē trombožu risks un kontrindikācijas. Izveidoti vairāki riska novērtēšanas modeļi. Populārākais ir Korana predikatīvais modelis ar ķīmijterapiju asociētām trombozēm (2. tabula).

VTE profilaksi rekomendē arī onkoloģiskiem pacientiem, ja operācija ilgst > 45 minūtes. VTE profilakse attiecas uz visiem onkoloģiskiem pacientiem, izņemot pacientus ar bazālo šūnu un plakanšūnu ādas vēzi. Kontrindikācijas VTE profilaksei uzskaitītas 3. tabulā. [5]

Medikamenti un dozēšana

Onkoloģiskiem pacientiem ar augstu trombožu risku (izmantojot riska novērtēšanas modeļus), operācijas ilgumu > 45 minūtes, kuriem nav kontrindikāciju, vadlīnijas rekomendē nozīmēt nefrakcionēto heparīnu (NH) vai mazmolekulāros heparīnus (MMH). Pētījumos pierādīts, ka pirmās devas nozīmēšana neilgi pirms operācijas ievērojami samazina DVT risku, nepalielinot asiņošanas risku. Katra medikamenta optimālo ievades laiku un devu skat. 4. tabulā. [4]

Terapijas ilgums

Profilakses ilgumam pēc operācijas vajadzētu būt vismaz desmit dienas. Vidējais laiks no operācijas līdz VTE attīstībai ir 17 dienas, apmēram ⅓ pacientu trombozes attīstās pēc 21. dienas kopš operācijas. Pēc šiem pētījumu datiem atsevišķiem pacientiem rekomendē trombožu profilaksi nozīmēt ilgāk par desmit dienām.

Onkoloģiskiem pacientiem, kuriem veikta vēdera dobuma vai iegurņa operācija (laparoskopiska vai laparotomiska), rekomendē VTE profilaksi ar MMH pagarināt līdz četrām nedēļām. [4]

Ambulatoro pacientu profilakse

VTE risks ir palielināts pacientiem ar “aktīvu audzēju” (audzēja progresēšana vai audzēja terapija, kas nav profilaktiska).

Taču katram pacientam šis risks ir individuāls un atkarīgs no vairākiem faktoriem — audzēja veida, stadijas, mazkustīguma, terapijas veida, kardiovaskulārā riska faktoriem, diagnozes ilguma (pirmajos sešos mēnešos pēc diagnozes noteikšanas, ar lielāku recidīva risku), iepriekšējām trombozēm anamnēzē.

Lai izvērtētu individuālo risku, var izmantot kādu no riska novērtēšanas modeļiem, piemēram, Korana predikatīvo modeli (skat. 2. tabulā). Ja pacienta risks ≥ 2, tiek rekomendēta VTE profilakse.
Nozīmējot pacientam VTE profilaksi, būtu jāņem vērā spēja uzņemt per­orālus medikamentus, nieru un aknu funkcija, medikamentu mijiedarbība un asiņošanas risks.

Par profilakses ilgumu pašlaik nav vienotu rekomendāciju.

Vairāk nekā 50 % trombožu tiek diagnosticētas pirmajos trīs mēnešos, tāpēc trīs mēneši tiek rekomendēti kā minimālais VTE profilakses ilgums.

Savukārt pacientiem ar augstu trombožu risku primāra VTE profilakse tiek rekomendēta maksimāli sešus mēnešus. Individuālos gadījumos profilakse var būt arī ilgāka.
Akūti hospitalizētiem gulošiem pacientiem arī tiek rekomendēta trombožu profilakse ar MMH vai tiešajiem perorālajiem antikoagulantiem. [4]

Ārstēšana

VTE ārstēšana parasti tiek iedalīta akūtā posmā, kas ilgst 5—10 dienas kopš diagnozes brīža, ilgtermiņa fāzē, kas ir turpmākie 3—6 terapijas mēneši, bet trešo posmu veido pagarināta terapija > 6 mēnešus (1. attēls). [4]

Akūtais posms

Akūtais posms ilgst 5—10 dienas. Agrīnu trombožu ārstēšanas sākšanu pamato dati no pētījumiem par pacientiem bez onkoloģiskas diagnozes. Šajos pētījumos medikamenti tika nozīmēti pirmajās 5—10 dienās parenterāli, pēc tam sekoja terapija ar perorāli lietojamiem K vitamīna antagonistiem (INR mērķis 2—3).

Meta–analīzē pierādīts, ka akūtajā posmā var lietot MMH, un trīs perspektīvos pētījumos pierādīts, ka efektīva ir tiešo perorālo antikoagulantu (apiksabāna un rivaroksabāna) lietošana. Medikamentus un to devas skat. 5. tabulā.

Ilgtermiņa fāze

Ilgtermiņa fāze ilgst 3—6 mēnešus. Meta–analīzē, kur pētīta onkoloģisko pacientu trombožu ārstēšana, konstatēts, ka trombožu un asiņošanas risks ir līdzīgs, sešus mēnešus lietojot MMH vai VKA. Arī vairāki neatkarīgi pētījumi pierādījuši trombožu riska samazinājumu onkoloģiskiem pacientiem, lietojot tiešos perorālos antikoagulantus.

MMH ikdienas subkutānas injekcijas vairāku mēnešu garumā var ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti un līdzestību. Toties pacientiem ar rīšanas traucējumiem, uzsūkšanās traucējumiem zarnu traktā, sliktu dūšu, vemšanu MMH varētu būt pirmā izvēle, salīdzinot ar perorāliem antikoagulantiem. Izvēloties antikoagulantu, jāņem vērā zāļu mijiedarbība. Noteikti jāpievērš uzmanība ķīmijterapijas, imūnterapijas, mērķterapijas un hormonterapijas mijiedarbībai ar konkrēto antikoagulantu.

Pagarinātā terapija

Individuālos gadījumos antikoagulantus rekomendē lietot ilgāk par sešiem mēnešiem, jo pašlaik nav pietiekami daudz datu par antikoagulantu lietošanas ilgumu. Atsevišķos pētījumos pierādīts, ka onkoloģiskiem pacientiem pat pēc sešiem mēnešiem joprojām saglabājas risks trombožu attīstībai.

Antikoagulantu turpināšana ilgāk par sešiem mēnešiem būtu apsverama pacientiem ar aktīvu onkoloģisku slimību, kuri turpina saņemt specifisku pret­audzēja terapiju un kuriem asiņošanas risks ir neliels. Augsts D dimēru un CRO līmenis trīs nedēļas pēc antikoagulantu pārtraukšanas var iezīmēt to pacientu grupu, kuriem ir augsts trombožu risks un kuri būtu ieguvēji no antikoagulantu turpināšanas, taču ir nepieciešami papildu perspektīvi pētījumi.

Blakusslimības un taktika

Nieru mazspēja

Pacientiem ar trombozēm un nieru mazspēju ir lielāks asiņošanas un atkārtotu trombožu risks nekā pacientiem ar normālu nieru funkciju. Pētījumi rāda, ka onkoloģiskiem pacientiem ar trombozēm un nedaudz samazinātu nieru funkciju (GFĀ 30—60 ml/min.) MMH un tiešo perorālo antikoagulantu efektivitāte un drošums neatšķiras no pacientiem ar saglabātu nieru funkciju.

Pacienti ar izteikti samazinātu nieru funkciju (GFĀ < 30 ml/min.) pētījumos netika iekļauti. Šādiem pacientiem piemērojama kāda no šīm iespējām: nefrakcionētais heparīns un pēc tam K vitamīna antagonisti vai MMH, kontrolējot anti–Xa faktora līmeni asinīs. Pašlaik trūkst datu par TPA devām un drošumu pacientiem ar izteikti samazinātu nieru funkciju (2. attēls).

Aptaukošanās

Pamatojot ar retrospektīviem pētījumiem, ir pierādīts, ka pacientiem ar lieko svaru MMH deva jāaprēķina pēc aktuālās ķermeņa masas. Toties perorāliem antikoagulantiem nav pierādīts, ka mazinātos terapijas efektivitāte vai drošums pacientiem ar aptaukošanos. Taču šos medikamentus vajadzētu piesardzīgi nozīmēt pacientiem ar svaru virs 120 kg.

Trombocitopēnija

Pacientiem ar pastāvīgu smagu trombocitopēniju (< 50 000/µl), akūtu trombozi un augstu trombožu progresēšanas risku (pirmās 30 dienas pēc trombozes, segmentāra vai proksimāla plaušu artēriju trombembolija, proksimāla dziļo vēnu tromboze vai anamnēzē recidivējošas trombozes) būtu jānozīmē pilna deva antikoagulanta līdz ar trombocītu masas transfūzijām, lai trombocītu līmeni uzturētu virs 40 000—50 000/µl.

Ja trombožu progresēšanas risks ir mazs (> 30 dienas pēc trombozes, distāla dziļo vēnu tromboze, izolēta subsegmentāra plaušu trombembolija), rekomendē profilaktisku MMH devu, ko īslaicīgi pārtrauc, ja trombocītu skaits samazinās zem 25 000/µl.

Ja trombocītu skaits ir lielāks par 50 000/µl, tad pacientam nozīmē pilnas antikoagulantu devas. Pašlaik trūkst datu par TPA nozīmēšanu pacientiem ar smagu trombocitopēniju. [4]

Kopsavilkums

• DVT onkoloģiskiem pacientiem pierāda ar kāju vēnu ultrasonogrāfiju un PATE ar datortomogrāfiju krūškurvim ar kontrastvielu, nevis pēc klīniskiem simptomiem vai D dimēru līmeņa.
• Ja nav kontrindikāciju, tad onkoloģiskiem pacientiem, kam plānota operācija, rekomendē trombožu profilaksi ar MMH vai NH.
• Atbilstīgi heparīna veidam trombožu profilaksi ar MMH vai NH rekomendē sākt 2—12 stundas pirms operācijas.
• Onkoloģiskiem pacientiem pēc operācijas trombožu profilakse būtu rekomendējama vismaz desmit dienas. Pēc vēdera dobuma un mazā iegurņa operācijām rekomendē profilaksi pagarināt līdz četrām nedēļām.
• Ambulatoriem onkoloģiskiem pacientiem, sākot specifisku pretaudzēja terapiju, kuriem ir augsts trombožu risks, rekomendējama trombožu profilakse ar TPA vai MMH līdz sešiem mēnešiem.
• Pacientiem ar pierādītu trombozi pirmās 5—10 dienas terapijā rekomendē MMH, NH, fondaparinuksu, apiksabānu vai ri­varoksabānu. MMH tiek dota priekšroka, salīdzinot ar NH un fondaparinuksu. NH ir apsverams pacientiem ar trombozēm un smagu nieru mazspēju (GFĀ < 30 ml/min.).
• Pacientiem ar trombozēm ilgtermiņā (sešus mēnešus) rekomendē MMH, apiksabānu, edoksabānu vai rivaroksabānu.
• Pacientiem ar gastrointestināliem un uroteliāliem audzējiem trombožu gadījumā rekomendē nozīmēt MMH.
• Pacientiem ar aktīvu audzēju un augstu trombožu risku rekomendē MMH, apiksabānu, edoksabānu, rivaroksabānu vai varfarīnu ilgāk par sešiem mēnešiem.