Mūsdienu medicīnā antihistamīna līdzekļi, īpaši H1 receptoru blokatori, ieņem būtisku vietu alerģisku slimību ārstēšanā. Tie ir pirmās izvēles medikamenti tādām izplatītām patoloģijām kā alerģisks rinīts, nātrene, angioedēma un alerģisks konjunktivīts.
Antihistamīna līdzekļu darbības mehānisms ļauj efektīvi mazināt alerģisko simptomu smaguma pakāpi, samazinot niezi, tūsku un asinsvadu caurlaidību. Lai gan antihistamīna līdzekļi ir salīdzinoši droši, tie var izraisīt blakusefektus, piemēram, sedāciju, antiholīnerģisku efektu un retos gadījumos arī kardiotoksicitāti.
Antihistamīna līdzekļu izstrāde sākās pagājušā gadsimta 30. gados, kad tika atklāti pirmās paaudzes preparāti. Šīs zāles spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru, izraisot CNS nomākumu un sedatīvu efektu. Piemēram, difenhidramīns un prometazīns ne tikai bloķē H1 receptorus, bet arī ietekmē muskarīna receptorus, izraisot antiholīnerģisku efektu, piemēram, sausumu mutē, urīna aizturi, acu sausumu, miglošanos.
Savukārt otrās paaudzes antihistamīni, piemēram, cetirizīns, loratadīns, bilastīns, rupatadīns, selektīvāk darbojas uz perifērajiem H1 receptoriem un minimāli ietekmē CNS, jo tie nešķērso hematoencefālisko barjeru. Šīs īpašības samazina sedatīvo efektu un padara tos piemērotus ilgstošai lietošanai.
Uzlabotajiem otrās paaudzes H1 antihistamīniem jeb — kā tos dēvē atsevišķās publikācijās — “trešās paaudzes” vai “jaunās paaudzes” antihistamīniem, piemēram, desloratadīnam un levocetirizīnam, kas pēc būtības ir pilnveidoti otrās paaudzes H1 antihistamīnu atvasinājumi, ir vēl augstāks drošuma un efektivitātes profils.
Histamīna loma un receptori
Histamīns ir nozīmīgs biogēnais amīns, kas sastopams CNS, neironos, kuņģa gļotādas šūnās, tuklajās šūnās, bazofilos leikocītos un citās šūnās. Tas no L histidīna tiek sintezēts ar histidīna dekarboksilāzes palīdzību.
1. tabula
Histamīns atbrīvojas, organismam reaģējot uz alerģisku imūnmehānismu vai cita veida imūnsistēmas stimulāciju, un tas iedarbojas, saistoties ar četru veidu histamīna receptoriem: H1, H2, H3 un H4 (1. tabula).
H1 receptori atrodas uz asinsvadu endotēlija šūnām, gludās muskulatūras šūnām, imūnās sistēmas šūnām un CNS neironiem. Histamīna saistīšanās ar H1 receptoriem izraisa vazodilatāciju, palielinātu kapilāru caurlaidību, niezi un bronhu sašaurināšanos. CNS līmenī H1 receptori ir iesaistīti miega—nomoda cikla, atmiņas un uzmanības regulācijā.
H2 receptori galvenokārt atrodas kuņģa parietālajās šūnās, kur tie stimulē sālsskābes izdalīšanos, elpceļu gļotādā, veicinot gļotu sekrēciju, kā arī sirdī un asinsvados, kur tie ietekmē miokarda kontraktilitāti un vazodilatāciju.
H3 receptori ir lokalizēti galvenokārt uz CNS neironiem, kur tie darbojas kā autoreceptori, regulējot histamīna un citu neirotransmiteru, piemēram, acetilholīna, izdali.
H4 receptori ir visjaunākā atklātā histamīna receptoru apakšgrupa, un tie pārsvarā iesaistīti dažādu šūnu diferenciācijā, iekaisuma šūnu hemotakses regulācijā.
Histamīns ir svarīgs neiromediators, kurš, aktivējot H1 receptorus, piedalās vairākos nozīmīgos fizioloģiskajos procesos:
diennakts miega—nomoda cikla regulācijā,
mācīšanās un atmiņas uzlabošanā,
šķidruma līdzsvara uzturēšanā,
bada un sāta sajūtu regulācijā,
ķermeņa temperatūras kontrolē,
stresa regulēšanā, veicinot adrenokortikotropā hormona un ß endorfīna izdalīšanos no hipofīzes.
Antihistamīnu darbības mehānisms
Maldīgs ir uzskats, ka antihistamīni ir histamīna receptoru blokatori vai antagonisti. H1 antihistamīni darbojas kā apgriezti agonisti, stabilizējot H1 receptoru neaktīvā formā un samazinot histamīna ietekmi
uz šūnām. Standarta devās tie darbojas konkurējoši, sacenšoties ar histamīnu par saistīšanās vietām uz receptoriem. Daži antihistamīni lielākās devās var izraisīt nekonkurējošu receptoru blokādi, tādējādi nodrošinot ilgāku efektu. H1 antihistamīni var inhibēt iekaisuma mediatoru izdalīšanos no tuklajām šūnām, samazinot citokīnu un adhēzijas molekulu ekspresiju, kā arī NF–kB transkripcijas faktora aktivitāti. Šie mehānismi ir īpaši svarīgi alerģiska iekaisuma mazināšanā.
Ir izplatīta kļūdaina prakse aizkavēt seroloģisko alerģiju testēšanu pacientiem, kuri lieto H1 antihistamīnus. Tomēr šāda rīcība nav pamatota, jo šie medikamenti būtiski neietekmē IgE sintēzi. H1
antihistamīni iedarbojas uz H1 receptoriem un samazina histamīna ietekmi, taču tie neaptur IgE veidošanos. Tāpēc pacientiem, kas lieto šos medikamentus, seroloģiskos
Svarīgi atzīmēt, ka H1 antihistamīni ietekmē ādas alerģisko testu rezultātus, samazinot ādas reakciju pret alergēniem. Tāpēc pirms ādas dūriena testa ieteicams nelietot antihistamīna medikamentus, piemēram, pirmās paaudzes H1 antihistamīnu lietošana jāpārtrauc vismaz trīs dienas, otrās paaudzes H1 antihistamīnu vismaz 5—7 dienas pirms alergologa konsultācijas, lai iegūtu ticamus rezultātus.
2. tabula
Antihistamīnu raksturojums
Pirmās paaudzes H1 antihistamīni
H1 antihistamīni, kas izstrādāti pirms 1970. gada (pirmo reizi antihistamīna medikamenti atklāti 1937. gadā), tiek dēvēti par pirmās paaudzes antihistamīna līdzekļiem. Šajā grupā ietilpst tādi medikamenti kā difenhidramīns, hlorpiramīns, klemastīns. Lai gan šo medikamentu terapeitiskais efekts ir nenoliedzams, to darbību ierobežo salīdzinoši īsais pussabrukšanas periods, tāpēc medikaments jālieto bieži un atkārtoti. Diemžēl tas palielina blakusparādību risku, tāpēc šo medikamentu bieža un ilgstoša lietošana nav ieteicama.
Pirmās paaudzes antihistamīna līdzekļi spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru un saistīties ar H1 receptoriem CNS. Tas izraisa sedatīvu iedarbību, kas izpaužas kā miegainība, halucinācijas, apjukums, nemiers un bezmiegs. Šo īpašību dēļ pirmās paaudzes antihistamīnus mēdz dēvēt arī par sedējošajiem antihistamīniem.
Pirmās paaudzes H1 antihistamīniem ir vāja selektivitāte pret H1 receptoriem, kas nozīmē, ka tie var bloķēt arī holīnerģiskos un serotonīna receptorus, tāpēc bieži rodas blakusparādības, piemēram, sausums mutē, tahikardija, kuņģa—zarnu trakta darbības traucējumi un kognitīvie traucējumi, demence. Pirmās paaudzes H1 antihistamīnu pārdozēšana galvenokārt izpaužas ar CNS simptomiem. Pieaugušajiem dominē izteikta miegainība, apjukums un koma, bet zīdaiņiem un bērniem biežāk novērojams paradoksāls uzbudinājums, kas izpaužas ar tādiem simptomiem, kā hiperaktivitāte, aizkaitināmība, bezmiegs, halucinācijas un krampji.
Literatūrā aprakstīti nāves gadījumi pēc nejaušas vai apzinātas pārdozēšanas, kā arī pašnāvības un zīdaiņu slepkavības, lietojot lielas pirmās paaudzes antihistamīna devas (piemēram, 0,5—1 g difenhidramīna). Lai mazinātu šos riskus, liela daļa pirmās paaudzes antihistamīna līdzekļu ir izņemti no tirgus, atstājot vien dažus preparātus īpašām indikācijām.
Daži pirmās paaudzes antihistamīni, piemēram, difenhidramīns, var izraisīt ar devu saistītus sirdsdarbības traucējumus, piemēram, sinusa tahikardiju, supraventrikulāras aritmijas, QT intervāla pagarināšanos un torsade de pointes .
Otrās paaudzes H1 antihistamīni
Otrās paaudzes H1 antihistamīna medikamenti, piemēram, bilastīns, cetirizīns, loratadīns, rupatadīns, izstrādāti, lai novērstu pirmās paaudzes antihistamīnu trūkumus. Tie izceļas ar augstu selektivitāti pret H1 receptoriem un spēj nodrošināt arī papildu pretiekaisuma efektu, piemēram, bloķējot starpšūnu adhēzijas molekulas (ICAM). Šīs īpašības padara tos efektīvākus un drošākus pacientiem.
ilgākā pussabrukšanas perioda dēļ medikamenti jālieto retāk un mazākās devās.
tie reti šķērso hematoencefālisko barjeru, tādējādi galvenokārt saistās ar perifērajiem H1 receptoriem un neizraisa CNS blakusparādības.
Tomēr dažiem otrās paaudzes antihistamīniem, piemēram, cetirizīnam, joprojām var novērot nelielu sedatīvu iedarbību. Savukārt azelastīns un astemizols var stimulēt apetīti un veicināt ķermeņa masas palielināšanos.
Lai gan otrās paaudzes antihistamīni ir drošāki CNS kontekstā, tiem piemīt potenciāls kardiotoksisks efekts, kas saistīts ar sirds kālija kanālu bloķēšanu.
Kālija kanālu bloķēšana traucē elektrisko repolarizāciju, izraisot QT intervāla pagarināšanos un palielinot nopietnu aritmiju risku. Šis risks īpaši attiecināms uz pacientiem, kuriem jau ir pagarināts QT intervāls vai kuri vienlaikus lieto zāles, kas inhibē antihistamīnu metabolismu. Vislielākais kardiotoksicitātes risks novērots tādiem medikamentiem kā terfenadīns un astemizols, tāpēc tie tika izņemti no ražošanas. Ļoti retos gadījumos QT intervāla pagarināšanās novērojama arī loratadīna un cetirizīna lietošanas gadījumā.
Tomēr otrās paaudzes H1 antihistamīnu, piemēram, cetirizīna, feksofenadīna un loratadīna, pārdozēšana (pat 20—30 × lielākās devās) pētījumos nebija saistīta ar nopietniem CNS vai kardiovaskulāriem notikumiem un nav izraisījusi letālus gadījumus.
cetirizīns un tā aktīvais izomērs levocetirizīns netiek metabolizēti un izdalās galvenokārt neizmainītā veidā ar urīnu. Tas jāņem vērā nieru darbības traucējumu gadījumā, jo samazinātas glomerulu filtrācijas dēļ var aizkavēties medikamenta izvadīšana no organisma un palielināties tā koncentrācija plazmā,
desloratadīns pārsvarā tiek metabolizēts aknās, kas teorētiski palielina zāļu mijiedarbības iespējas, taču praksē būtiskas mijiedarbības nav konstatētas,
feksofenadīns tiek metabolizēts minimāli un izdalās galvenokārt ar fēcēm. Šis mehānisms var ietekmēt feksofenadīna mijiedarbību ar citām vielām, kas kavē medikamenta transportu šūnās, piemēram, greipfrūtu sula vai asinszāle. Lai gan šīs vielas var palielināt feksofenadīna koncentrāciju plazmā, tomēr klīniski nozīmīgas blakusparādības, vienlaicīgi lietojot šīs vielas, nav novērotas.
Jaunie otrās paaudzes
H1 antihistamīni (jeb trešās paaudzes H1 antihistamīni)
Tiem ir visas iepriekš minētās otrās paaudzes antihistamīnu priekšrocības. Tie ir ļoti efektīvi alerģisku slimību simptomu mazināšanā, turklāt līdz šim nav konstatētas nopietnas blakusparādības pat ilgstošas lietošanas vai pārdozēšanas gadījumā. Tie neizraisa kardiotoksicitāti, kas bija raksturīga dažiem otrās paaudzes pārstāvjiem.
3. tabula
H2 antihistamīni
H2 receptoru antagonisti, piemēram, cimetidīns, famotidīns un ranitidīns, selektīvi bloķē H2 receptorus uz šūnu membrānām. Šī darbība kavē cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) veidošanos kuņģa šūnās, tāpēc samazinās kuņģa skābes sekrēcija. H2 receptoru antagonisti spēj daļēji inhibēt skābes izdalīšanos, ko ierosina ne tikai histamīns, bet arī pregastrīns, holīnerģiskie medikamenti un n. vagus stimulācija. H2 antihistamīnus galvenokārt izmanto gastroduodenālo slimību ārstēšanā, kuņģa čūlas un gastroezofageālā refluksa slimības (GERS) terapijā.
Tomēr reizēm tos mēdz izmantot arī nātrenes, īpaši hroniskas spontānas nātrenes ārstēšanā, kad tos kombinē ar H1 antihistamīniem. Cilvēka ādas asinsvados atrodas gan H1, gan H2 receptori, un abi var būt iesaistīti nātrenes simptomu rašanās mehānismā. Iemesls šai antihistamīnu kombinācijai varētu būt ne vien abu (H1 un H2) receptoru blokāde, bet arī farmakokinētiskā mijiedarbība aknu metabolisma līmenī. Šī mijiedarbība var izraisīt H1 antihistamīnu koncentrācijas palielināšanos plazmā, uzlabojot to efektivitāti. Turklāt arī tuklās šūnas, kas satur un izdala histamīnu, uz savas virsmas ekspresē H2 receptorus. Tiek uzskatīts, ka H2 receptoru antagonisti, saistoties ar tuklo šūnu receptoriem, veicina tuklo šūnu inhibīciju.
Histamīna H2 receptoru antagonistu panesība parasti ir laba, tomēr dažkārt var novērot blakusparādības, piemēram, caureju, galvassāpes, nogurumu un letarģiju, mialģiju, aizcietējumus. Īpaši jāuzmanās, ordinējot šos medikamentus vecāka gadagājuma pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai citām hroniskām slimībām.
H1 antihistamīnu lietošanas ierobežojumi un efektivitāte dažādu slimību gadījumā
H1 antihistamīnu lietošana daudzos gadījumos nav pietiekami zinātniski pamatota. To lietošanas efektivitāte nav pierādīta, piemēram, astmas, atopiskā dermatīta, anafilakses, ar tuklajām šūnām nesaistītas angioedēmas, augšējo elpceļu infekciju, nespecifiska klepus, akūta vidusauss iekaisuma, sinusīta un hroniska hiperplastiska polipoza rinīta gadījumā. Astmas un atopiskā dermatīta gadījumā histamīns var izraisīt simptomus ne tikai caur H1 receptoriem, bet arī H3 un H4 receptoriem, turklāt simptomu attīstībā iesaistīti arī iekaisuma citokīni. Tāpēc daudziem atopiskā dermatīta un astmas pacientiem H1 antihistamīni nesniedz gaidīto rezultātu.
H1 antihistamīnu lietošana ir apstiprināta, lai mazinātu simptomus personām ar mastocitozi vai, piemēram, novērstu niezošas lokālas alerģiskas reakcijas pēc kukaiņu kodumiem, tomēr arī šajos gadījumos pētījumi par šo medikamentu efektivitāti ir ierobežoti.
Kaut gan H1 antihistamīnus plaši izmanto anafilakses ārstēšanā, nav pietiekamu pierādījumu par šo medikamentu pozitīvo ietekmi smagu alerģisku reakciju gadījumā. Pacientiem, kuriem nepieciešama ātra ārstēšana, perorālie H1 antihistamīni nav ieteicami, jo to iedarbība sākas vien pēc 1—2 stundām. Savukārt intravenozā formā ir vien pirmās paaudzes H1 antihistamīni, kas var maskēt anafilakses patieso klīnisko gaitu, ierosinot ar CNS saistītus blakusefektus, turklāt ļoti būtisks ir fakts, ka tie var pastiprināt hipotensiju un apgrūtināt tās ārstēšanu, tāpēc šīs grupas medikamentu lietošana anafilakses gadījumā nav ieteicama. Anafilakses gadījumā H1 antihistamīni var mazināt niezi un nātreni, tomēr tie nenovērš elpceļu aizsprostojumu vai kardiovaskulāros simptomus un nepalielina izdzīvošanas iespēju.
Arī jūras slimības un vertigo ārstēšanai bieži tiek izmantoti pirmās paaudzes H1 antihistamīni, piemēram, dimenhidrināts un difenhidramīns, jo tie bloķē histamīnerģiskos signālus no vestibulārā kodola uz vemšanas centru iegarenajās smadzenēs. Tomēr šīm zālēm ir nelabvēlīga ieguvuma—riska attiecība, jo to lietošana var izraisīt CNS blakusparādības. Otrās paaudzes H1 antihistamīni nav efektīvi jūras slimības novēršanā.
Personalizēta pieeja terapijai ar H1 antihistamīniem
Mūsdienās nozīmīgi ir kļuvuši personalizētas pieejas principi medikamentu izvēlē, kas ietver arī H1 antihistamīnus. Pielāgojot ārstēšanu individuāli, jāņem vērā ne tikai pacienta alerģiskā reakcija, bet arī vecums, citi veselības traucējumi, hroniskās slimības, medikācijas vēsture. Tāpēc pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem rūpīgi jāpārdomā un jāpielāgo H1 antihistamīns, tā deva, ņemot vērā šo medikamentu metaboliskos un eliminācijas mehānismus.
Paralēli H1 antihistamīnu lietošanai tādu alerģisku slimību ārstēšanā kā alerģisks rinīts un astma ir arī citas terapijas metodes. Viens no efektīvākajiem ilgtermiņa ārstēšanas veidiem ir alergēnspecifiskā imūnterapija, kas palīdz samazināt imūnsistēmas reaktivitāti pret noteiktiem alergēniem. Šī terapija īpaši der pacientiem ar smagi noritošām alerģiskām slimībām, kuriem antihistamīni nesniedz pietiekamu terapeitisko efektu.
H1 antihistamīnus var kombinēt ar citiem terapeitiskiem līdzekļiem, piemēram, dekongestantiem un kortikosteroīdiem, lai uzlabotu simptomu kontroli, īpaši smagākos alerģisku slimību norises gadījumos. Kombinēta ārstēšana var būt efektīvāka par monoterapiju.
Grūtniecības un zīdīšanas laikā īpaši svarīgi ir izvēlēties medikamentus, kas ir droši gan mātei, gan mazulim. Otrās paaudzes H1 antihistamīni ir relatīvi droši grūtniecēm, bet jāizvairās no pirmās paaudzes antihistamīniem, jo tie var radīt nevēlamas blakusparādības kā grūtniecei, tā bērnam.
Sekojiet klīniskajām vadlīnijām un izvērtējiet nepieciešamību lietot medikamentus.
Noslēgumā
Aizvien tiek veikti pētījumi par H1 antihistamīnu efektivitāti un drošumu, šo medikamentu pretiekaisuma īpašībām un ietekmi uz mikrocirkulāciju. Norisinās jaunu medikamentu meklējumi, kas būtu precīzāk vērsti uz histamīna receptoru apakštipiem, lai optimālāk ārstētu alerģiskās slimības un samazinātu blakusparādības. Tiek meklētas jaunas pieejas alerģisku slimību terapijas uzlabošanai un pētīts H1 antihistamīnu potenciāls citu slimību ārstēšanā.
Šobrīd klīniskajā praksē ieteicams izvairīties no pirmās paaudzes H1 antihistamīnu lietošanas galvenokārt divu iemeslu dēļ. Pirmkārt, tie ir mazāk efektīvi nekā otrās paaudzes antihistamīni. Otrkārt, tiem ir ievērojams blakusparādību risks, īpaši iespēja izraisīt smagas toksiskas reakcijas, piemēram, CNS un sirds toksicitāti, kas nav raksturīga otrās paaudzes preparātiem. Pirmās paaudzes H1 antihistamīni ir maz pētīti cilvēkiem, un to lietošanas risks būtiski pārsniedz ieguvumus.
Priekšroka dodama otrās paaudzes H1 antihistamīniem, kas ir labi izpētīti, efektīvi un droši, kā arī atšķirībā no pirmās paaudzes antihistamīniem rada mazāk blakusparādību pat tad, ja tos lieto lielās devās vai pārdozē.
Kopsavilkums
H1 antihistamīni darbojas kā apgriezti agonisti, stabilizējot H1 receptoru neaktīvā formā un samazinot histamīna ietekmi uz šūnām.
H1 antihistamīna līdzekļi tradicionāli tiek iedalīti sešās ķīmiskajās grupās, tomēr mūsdienās visbiežāk tiek izmantota to funkcionālā klasifikācija, kurā šie medikamenti sadalīti pirmās un otrās paaudzes medikamentos.
H1 antihistamīnus var kombinēt ar citiem terapeitiskiem līdzekļiem, lai uzlabotu simptomu kontroli, īpaši smagākos alerģisku slimību norises gadījumos.
Šobrīd klīniskajā praksē ieteicams izvairīties no pirmās paaudzes H1 antihistamīnu lietošanas to zemās efektivitātes un augstā blakusparādību riska dēļ.
H2 antihistamīnus galvenokārt izmanto gastroduodenālo slimību ārstēšanā, kuņģa čūlas un gastroezofageālā refluksa slimības terapijā. Tomēr reizēm tos mēdz izmantot arī nātrenes ārstēšanā, kad tos kombinē ar H1 antihistamīniem.
