Amiodarona izraisīta tireotoksikoze un situācija Latvijā. II daļa

Pētījums par amiodarona izraisītu tireotoksikozi (AIT)

Amiodaronu (A) Latvijā plaši lieto aritmiju ārstēšanā, un tā izraisītās blaknes saistībā ar vairogdziedzera patoloģiju, iespējams, ir relatīvi bieži sastopamas. AIT Latvijā līdz šim nav pētīta.

Pirmo reizi Latvijā tika veikta retrospektīva RAKUS klīnikas "Gaiļ­ezers" divu nodaļu (terapijas un endokrinoloģijas) visu slimības vēsturu datu analīze laikaposmā no 2008. gada 1. janvāra līdz 31. decembrim.

Pētījuma mērķis bija iegūt datus par AIT - tās sastopamību, riska grupām, slimnieku profilu.

Metodoloģija

Pētījuma laikā tika veikta mērķtiecīga un sistemātiska visu slimības vēsturu atlase ar diagnozēm: tireotoksikoze (T)/hipertireoze/AIT. No slimības vēsturēm tika analizēti šādi dati:

• vecums, 
• dzimums,
• TSH,
• fT3,
• fT4,
• TPO antivielas,
• antivielas pret TSH receptoriem,
• vairogdziedzera USG,
• informācija par A lietošanu, tā devām,
• mirdzaritmijas diagnostika stacionēšanas sākumā,
• AIT terapija.

Statistisko datu apstrādei tika izmantota PASW Statistics18 programma.

Rezultāti

Kopumā mērķtiecīgi tika analizētas 3386 slimības vēstures. No analizētajām 3386 slimības vēsturēm abās nodaļās T diagnoze bija 93 gadījumos, no kurām AIT bija 7,5% (n=7) no visām tireotoksikozēm (skat. 1. attēlu) jeb 0,2% no visiem abās nodaļās stacionētiem slimniekiem. Analizēto slimības vēsturu sadalījums pa nodaļām parādīts 2. attēlā.

Slimnieku ar AIT un slimnieku ar citas izcelsmes tireotoksikozi rādītāju salīdzinājumu skatiet tabulā. No tabulas var secināt, ka abās slimnieku grupās sieviešu bija vairāk nekā 70% (skat. 3. attēlu). Slimnieku ar AIT vidējais vecums bija 64,43 ± 12,05 gadi, kas ir lielāks, salīdzinot ar T slimniekiem, kas bija 55,18 ± 14,95 gadi (skat. 4. attēlu), lai gan statistiski ticamu atšķirību nekonstatēja (p>0,05). TSH slimniekiem ar AIT bija mazāk pazemināts, salīdzinot ar slimniekiem ar citas ģenēzes tireotoksikozi; bet fT4 bija mazāk palielināts slimniekiem ar AIT, salīdzinot ar slimniekiem ar tireotoksikozi.

No slimības vēsturēm tika secināts, ka stacionēšanas laikā TPO antivielas noteica tikai 57% slimnieku ar AIT (n=4); 1 slimniekam (14%) tās bija tikai nedaudz paaugstinātas (62,32 IU/mL 1/4), bet pārējiem slimniekiem tās bija normālas (

AIT slimnieku sadalījumu pēc vairogdziedzera funkcionālā stāvokļa skatiet 5. attēlā. Trim slimniekiem (43%) ar AIT, veicot vairogdziedzera USG izmeklēšanu, konstatēja nodozu strumu. No šiem 3 slimniekiem, kam veica USG izmeklēšanu, 2 slimniekiem (29%) bija 2. pakāpes nodoza struma. Vienam slimniekam (14%) bija difūza struma. Vienam slimniekam (14%) bija autoimūna tireoidīta USG pazīmes. Pārējiem 2 slimniekiem (29%) USG neveica (skat. 6. attēlu). Ja šiem slimniekiem būtu veikta USG datu analīze, iespējams, varētu iegūt norādes uz iepriekš pastāvošu vairogdziedzera struktūras bojājumu, kas ir papildu riska faktors AIT attīstībai.

Visi slimnieki (100%) ar AIT ārstēšanā lietoja tiamazolu. Stacionēšanas laikā 2008. gadā abās nodaļās to lietoja 3 slimnieki (43%).

Diskusija

RAKUS klīnikas "Gaiļezers" divu nodaļu slimnieku retrospektīva datu analīze par viena gada periodu parādīja, ka no visiem slimniekiem diagnozi "tireotoksikoze" AIT konstatēja 7,5% gadījumu. Pētījumā iegūtais rezultāts ir līdzīgs citās valstīs veiktu pētījumu datiem, kur secināts, ka joda izraisīta tireotoksikoze ir biežāk sastopama valstīs ar joda trūkumu (piemēram, Itālijā 10%), kur predisponējošais faktors ir strumas un vairogdziedzera mezglu lielāka prevalence. Arī Latvijas pētījumā konstatēja, ka trim AIT slimniekiem (43% gadījumu) bija dažādas pakāpes struma. Šajos gadījumos tireotoksikozes attīstības mehānisms varētu būt tā saucamais Joda-Bazedova efekts, kad no iepriekš ar jodu nabadzīgā TG joda slodzes apstākļos pastiprināti sintezējas vairogdziedzera hormoni.

Lai gan pastāv uzskats, ka Latvijā ir joda deficīts (piemēram, 2000. gada pētījums par 600 skolēniem parādīja mērenu joda deficītu atsevišķos Latvijas reģionos), ir nepieciešami plašāki un pārliecinošāki klīnis kie pētījumi, lai pierādītu joda deficītu Latvijā. [1] RAKUS klīnikā "Gaiļ­ezers" veiktajā pētījumā analizētajos gadījumos nav datu par konkrētu slimnieku joda deficīta pakāpi, tāpēc nav iespējams piedāvāt korektus secinājumus par šā epidemioloģiskā faktora korelāciju ar A izraisītu vairogdziedzera disfunkciju.

Literatūras dati pierāda AIT biežāku sastopamību vīriešiem nekā sievietēm (3:1). Savukārt Latvijas pētījumā sieviešu bija virs 70% no visiem AIT slimniekiem. To var skaidrot ar sieviešu lielāku īpatsvaru Latvijā un ar faktu, ka vairogdziedzera mezgli un vairogdziedzera autoimūna patoloģija biežāk sastopama sievietēm nekā vīriešiem. Kā jau minēts, vairogdziedzera mezglu esamība korelē ar AIT attīstības risku.

Pētījumā AIT slimnieku skaits bija mazāks, nekā tika gaidīts (n=7), kas būtiski ierobežoja statistisko datu apstrādi. Veicot šo pētījumu, nebija iespējams visos gadījumos precīzi novērtēt A (vai arī citu jodu saturošu preparātu) ietekmi uz vairogdziedzera funkciju konkrētās analizējamās slimnieku grupās. Nebija pieejama pilnīga un objektīva informācija (klīniskā aina, A lietošanas ilgums un tā deva, vairogdziedzera funkcionālais stāvoklis pirms A ordinēšanas, vairogdziedzera USG atrade, ārstēšanas ilgums ar tiamazolu un tā devas) par visiem analizētajiem slimniekiem. No analizētajiem AIT slimniekiem tikai 57% noteica TPO antivielas, tikai 71% slimnieku veica vairogdziedzera USG izmeklēšanu, nevienam slimniekam nenoteica fT3.

Jādomā, ka Latvijā ne vienmēr pirms A ordinēšanas vai tā lietošanas laikā, vai lietošanas beigās ārsti iesaka veikt vairogdziedzera funkcijas un citu rādītāju pārbaudi, tāpēc AIT ne vienmēr diagnosticē precīzi vai, iespējams, ne vienmēr šo diagnozi atspoguļo izrakstā no stacionāra.

Nevienā AIT gadījumā nebija diferencēts AIT tips - 1. vai 2. tipa AIT, līdz ar to visi slimnieki saņēma vienādu ārstēšanu - tiamazolu. Pētījumā analizētajiem slimniekiem vairogdziedzera USG laikā neizmantoja doplera krāsu kodētu USG izmeklējumu (CFDS - Color-Flow Doppler Sonography), kā tas aprakstīts literatūrā un vadlīnijās. Savukārt tieši ar šā izmeklējuma palīdzību iespējams visticamāk diferencēt 1. un 2. tipa AIT. Pierādīts, ka AIT tipu diferencēšana ir ļoti svarīga, lai pareizi izvēlētos terapijas taktiku: tireostatiskie līdzekļi 1. tipa AIT gadījumā vai GKS 2. tipa AIT gadījumā. Atšķirt 1. tipa AIT no 2. tipa AIT tikai pēc klīniskās ainas (strumas konstatēšanas) vai izmeklējumiem (vairogdziedzera hormonu līmeņa un antivielu titriem) nav iespējams, jo nepieciešami arī precīzi anamnēzes dati par A lietošanu.

Analizētajiem AIT slimniekiem novēroja labus ārstēšanās rezultātus ar tiamazolu, ko parasti novēro 1. tipa AIT gadījumā. Kā jau minēts, 1. tipa AIT attīstās iepriekš izmainītā vairogdziedzerī (galvenokārt mezgl­veida strumā), un tas raksturīgs valstīs ar joda trūkumu, salīdzinot ar 2. tipa AIT.

Tā kā AIT klīniskā norise slimniekiem ar smagākas pakāpes sirds slimību var būt fatāla (jo neārstēta tireotoksikoze vājina sirds funkciju), pirms A ordinēšanas jāpārdomā konkrētas A lietošanas indikācijas, jānosaka individuālais slimnieka risks attiecībā pret vairogdziedzera disfunkciju ar mērķi novērst šo A blakusefektu (izvēloties citu antiaritmisko grupu medikamentus) vai vismaz agrīni pārtraukt tā lietošanu un sākt AIT terapiju, kā arī veikt attiecīgu novērošanu.

Pētījuma ierobežojumi

• Veicot slimības vēsturu retrospektīvu analīzi, atsevišķi gadījumi varēja tikt neuzskaitīti, jo izrakstā no slimnīcas ne vienmēr fiksētas visas diagnozes.
• Iespējami arī gadījumi, kad netika noteikta AIT diagnoze, jo netika atrasta cēloniska sakarība starp A lietošanu un tireotoksikozi (netika veikta vairogdziedzera funkciju pārbaude pirms terapijas ar A, nebija precīzas informācijas par A lietošanas ilgumu un tā devām).
• Slimniekiem nebija noteikts fT3, ne visiem slimniekiem bija noteikts TPO antivielu titrs un veikta vairogdziedzera USG izmeklēšana.
• Pētījumā netika diferencēti AIT tipi. Visi slimnieki saņēma vienādu terapiju ar tiamazolu, līdz ar to nav iespējams secināt par dažādu ārstēšanas pieeju efektivitāti.
• Pētījumā analizētajiem slimniekiem nav precīzi zināma joda deficīta pakāpe.

  

Pētījuma secinājumi

Pirmo reizi Latvijā retrospektīvā pētījumā RAKUS klīnikā "Gaiļezers" analizēti viena gada dati par AIT. RAKUS klīnikas "Gaiļezers" divu nodaļu pacientu analīze par viena gada periodu parādīja, ka AIT Latvijā ir relatīvi bieži sastopama (7,5% no visiem tireotoksikozes gadījumiem). AIT biežāk sastopama valstīs ar joda deficītu, piemēram, Itālijā 10%, bet ASV un Lielbritānijā pacientiem, kas ārstēti ar A, AIT sastopamība ir tikai 3-5%. Iespējams, AIT sastopamība Latvijā ir biežāka, nekā parādīja slimības vēsturu datu retrospektīvā analīze, jo cēlonisku sakarību starp A lietošanu un tireotoksikozes attīstību nekonstatēja visos gadījumos. AIT prevalence populācijā korelē ar citām vairogdziedzera funkcijas un struktūras izmaiņām (strumu, autonomiem vairogdziedzera mezgliem). Tā kā strumas un autonomo vairogdziedzera mezglu prevalence ir lielāka valstīs ar joda trūkumu, šajās valstīs ir arī lielāka saslimstība ar AIT.

No pētījuma rezultātiem izriet, ka slimnieku riska grupa ir gados vecāki cilvēki. Slimniekiem ar AIT vidējais vecums bija lielāks, salīdzinot ar slimniekiem ar tireotoksikozi. Sievietēm ir lielāks risks saslimst ar AIT: 71% AIT slimnieku bija sievietes. Abus riska faktorus (vecums un dzimums) varētu skaidrot ar vairogdziedzera patoloģijas lielāku prevalenci sievietēm un arī gados vecākiem cilvēkiem. Tāpat A deva (virs 400 mg/dienā), ievades veids (i/v, bolus veidā) nosaka AIT attīstības risku (43% AIT slimnieku saņēma A i/v, 29% AIT slimnieku saņēma 600 mg A i/v bolus veidā).

AIT biežākā klīniskā izpausme ir mirdz­aritmija. Mūsu pētījumā 71% slimnieku ar AIT stacionārā iestājās ar mirdzaritmiju.

AIT diagnostika pamatota ne tikai ar klīniskiem datiem, bet arī ar laboratorajiem izmeklējumiem. A ievērojami ietekmē vairogdziedzera hormonu metabolismu. Sprie žot pēc pētījuma rezultātiem, slimniekiem ar AIT TSH bija mazāk pazemināts, bet fT4 mazāk palielināts, salīdzinot ar slimniekiem, kam ir citas ģenēzes tireotoksikoze.

Visi AIT slimnieki (100%) saņēma terapiju ar tiamazolu. Diferenciāldiagnostika starp 1. tipa AIT un 2. tipa AIT netika veikta. Lai pareizi izvēlētos ārstēšanas taktiku (tiamazols vai GKS, vai arī abi medikamenti reizē, vai dažādu medikamentu grupu kombinēta lietošana), nepieciešams diferencēt abas formas. Pierādīts, ka krāsu kodēta doplera USG ir pietiekami efektīva diferenciāldiagnostikas metode, turklāt relatīvi lēta un viegli pieejama.

Pirms A ordinēšanas vai terapijas sākšanas laikā nepieciešams veikt vairogdziedzera hormonu līmeņa un USG kontroli. Terapijas laikā ar A jāveic vairogdziedzera hormonu līmeņa kontrole un monitorēšana.

Tā kā tireotoksikozes attīstība slimniekiem ar iepriekš konstatētām sirds slimībām var pasliktināt tās gaitu, pirms A ordinēšanas un terapijas sākšanas nepieciešama rūpīga slimnieku novērtēšana attiecībā uz A blakņu parādīšanās risku. Paaugstināta riska slimniekiem jāveic pastāvīga vairogdziedzera funkcijas monitorēšana. Sadarbība starp kardiologiem un endokrinologiem veicinātu A lietošanas blakņu novērtējumu, savlaicīgu diagnostiku un terapiju, tāpēc pirmo reizi Latvijā, ņemot vērā Latvijā veiktā pētījuma rezultātus un literatūras datus [2], izstrādājām rekomendācijas Latvijas ārstiem klīniskai praksei.

Rekomendācijas

A ir efektīvs antiaritmisks medikaments. Ārstiem jāzina par A izraisītām blaknēm un izmaiņām vairogdziedzerī A lietošanas rezultātā, lai varētu laikus veikt izmeklēšanu un terapiju.

Piedāvājam rīcības, novērošanas un monitorēšanas shēmu un aprūpes principus, kas balstās uz vadlīnijām.

• Pirms A terapijas sākšanas nepieciešams noteikt TSH, fT4 un fT3, TPO antivielas un veikt vairogdziedzera USG, t.sk., izvērtējot asins plūsmu vairogdziedzerī ar krāsu kodētu doplera USG metodi. Kā skrīninga izmeklējumus izmantot TSH un vairogdziedzera USG.

• Trīs mēnešus pēc A terapijas sākšanas noteikt TSH, fT4, fT3. Šos rādītājus izmantot salīdzināšanai nākamajās kontroles reizēs:
  • ja TSH ir normāls, asimptomātiskiem pacientiem turpmāk kontrolē tikai TSH rādītāju katrus 6 mēnešus;
  • ja TSH ir nedaudz paaugstināts un vienlaikus konstatē arī paaugstinātu TPO antivielu titru, tad pacients ir AIH augsta riska grupā;
  • ja TSH ir nedaudz pazemināts un reizē USG konstatē mezglveida strumu, tad pacients ir 1. tipa AIT augsta riska grupā.

• Ja konstatē hipotireozes vai tireotoksikozes klīniskos simptomus, jānosaka TSH un fT4. Pacienti ar vairogdziedzera disfunkciju jānosūta tālākai izmeklēšanai pie endokrinologa.
• Ja AIT gadījumā konstatē pazeminātu TSH un palielinātu fT4, endokrinologam jālemj par A atcelšanu (kopā ar kardiologu) un tireostatiskas- medikamentozas vai ķirurģiskas- terapijas izvēli.
• Ja AIH gadījumā konstatē palielinātu TSH un pazeminātu fT4, jāatceļ A un endokrinologam jāiesaka ārstēšana ar levotiroksīnu.
• Jāatceras, ka fT4 var būt palielināts arī eitiroīdiem pacientiem, tāpēc šaubu gadījumā noteikt fT3, kas ir jutīgāks AIT rādītājs nekā fT4. A lietošanas laikā TSH, fT4un fT3 references intervāli atšķiras no parastiem references intervāliem. Šādiem pacientiem nedaudz palielināts TSH un fT4 ir pieņemami kā norma.
• Pacientiem pēc AIT novēršanas periodiski un ilgstoši jāmonitorē vairogdziedzera funkcija (piemēram, TSH noteikšana reizi 6vai 12mēnešos), jo pastāv paaugstināts hipotireozes attīsības risks.
• Dronedaronu (apstiprināts lietošanai 2009.gadā), kas tāpat kā amiodarons ir benzofurāna derivāts ar līdzīgām elektrofizioloģiskām īpašībām, taču bez joda grupas klātbūtnes, ar īsāku pusizvades laiku un, iespējams, ar mazākām blaknēm, varētu ieteikt lietošanā tiem pacientiem ar priekškambaru mirgošanu, kam ir augsts AIT attīstības risks.