Akūta aknu mazspēja

Definīcija

Akūta aknu mazspēja attīstās pēkšņi pacientiem ar masīvu aknu audu nekrozi un/vai nopietniem aknu šūnu (hepatocītu) funkciju traucējumiem. Akūta aknu mazspēja iniciāli klīniski izpaužas ar traucētu apziņu (aknu encefalopātiju) un smagiem asins recēšanas traucējumiem (koagulopātiju). Akūta aknu mazspēja attīstās pēkšņi pacientiem, kam agrāk nav bijušas nopietnas aknu slimības. Tā var attīstīties arī pacientiem ar nopietniem hepatocītu vai mitohondriju fun kciju traucējumiem (Vilsona slimība, antiretrovirālie medikamenti, akūta aknu steatoze grūtniecēm).

Akūtas aknu mazspējas izpratnes evolūcija

Līdz 1989. gadam par AAM runāja, ja AAM sindroms attīstījās astoņas nedēļas vai agrāk pēc slimības sākuma. Greidijs ar līdzautoriem (O'Grady et al.) 1989. gadā mēģināja uzlabot AAM sindroma iznākumu paredzēšanu, atkarībā no intervāla garuma starp dzeltes (ikterusa) parādīšanos un AAM sindroma iestāšanās brīdi, visus AAM slimniekus grupējot trijās grupās: slimnieki ar hiperakūtu AAM (septiņas dienas), slimnieki ar akūtu AAM (8-28 dienas) un slimnieki ar subakūtu aknu mazspēju (4-24 nedēļas). Saskaņā ar Greidija prognozi slimniekiem ar hiperakūtu AAM ir vislielākā varbūtība smadzeņu tūskas attīstībai, taču vairākums izveseļosies bez aknu transplantācijas. Slimniekiem ar subakūtu vai vēlīnu aknu mazspēju ar vislielāko varbūtību attīstīsies portālās hipertensijas sindroms ar ascītu, un šīs grupas pacientiem bez aknu transplantācijas ir mazas cerības izdzīvot. Greidija prognoze dažkārt var palīdzēt paredzēt slimības gaitu, bet ļoti bieži tomēr nesaskan ar realitāti.

AAM sindroma simptomu ilgums vislabāk korelē ar AAM etioloģiju. Ņemot vērā šos apsvērumus, mūsdienās par AAM sindromu runā tad, ja AAM attīstās astoņas nedēļas vai agrāk pēc saslimšanas sākuma. Šādai AAM sindroma definīcijai tagad piekrīt vairākums vadošo ASV un Eiropas hepatologu un aknu transplantologu.

AAM ārsts diagnosticē klīniski, ja pacientam atrod aknu encefalopātijas pazīmes vienlaicīgi ar dzelti un koagulopātiju. Laboratoriski atrod hiperbilirubinēmiju un pagarinātu protrombīna laiku. Dažkārt AAM sindroms jādiferencē no citiem stāvokļiem, kas arī bieži izpaužas ar dzelti, koagulopātiju un encefalopātiju, - tādiem kā sepse, sistēmas sarkanā vilkēde, trombotiskā trombocitopēniskā purpura, alkohola hepatīts un hroniskas aknu slimības akūta dekompensācija: sepses gadījumā AAM pacientiem VIII faktora līmenis ir zems, bet neizmainīts; diagnosticēt alkohola hepatītu un hroniskas aknu slimības akūtu dekompensāciju palīdz anamnēzes precizēšana, laboratoriskie izmeklējumi, attēldiagnostika un aknu punkcijas biopsija.

Etioloģija

AAM etioloģija dažādās pasaules valstīs būtiski atšķiras (1. tabula). ASV un Lielbritānijā AAM visbiežāk izraisa acetaminofēna pārdozēšana (pašnāvniekiem), bet Francijā, Austrumeiropā, Japānā, Indijā un droši vien arī Latvijā - hepatīta B vīruss, daudz retāk hepatīta A vīruss. Reti akūtas aknu mazspējas cēloņi ir uzskaitīti 2. tabulā.

AAM etioloģiju noskaidro, veicot vispusīgu, kompleksu slimnieka izmeklēšanu ar seroloģiskiem, molekulārdiagnostiskiem, staru un morfoloģiskiem testiem. Rūpīgas slimības anamnēzes noskaidrošanas nozīmi ir grūti pārvērtēt.

Hepatotropi vīrusi

Francijā, Austrumeiropā, Krievijas Federācijā, jaunattīstības valstīs, Indijā, arī Latvijā AAM visbiežākais cēlonis ir vīrushepatīti - hepatīts B (HBV), daudz retāk hepatīts A (HAV).

Akūta HAV infekcija reti (

Hepatīta D (HDV) un HBV koinfekcija (4%), bet īpaši bieži HDV un HBV superinfekcija (5-20%) komplicējas ar AAM.

Hepatīta E (HEV) infekcija ir ļoti bīstama grūtniecēm, kam 10-20% gadījumu attīstās AAM.

Hepatīta C (HCV) infekcija (ap 170 miljoni inficētu personu pasaulē) ārkārtīgi reti (

Hepatīts G (HGV) un vīrushepatīts TT (TTV) nopietnu aknu bojājumu un AAM neizraisa.

Acetaminofēns

Acetaminofēns ir devas atkarīgs hepatotoksīns, kas var izraisīt smagu hepatocītu bojājumu ar masīvu aknu nekrozi un AAM. AAM izraisa >10 g acetaminofēna vienlaicīga ieņemšana. Lielbritānijā un ASV acetaminofēna pārdozēšana ir vadošais AAM cēlonis. Rekomendētā acetaminofēna (paracetamola) deva (

Lielbritānijā un ASV ik gadu pašnāvības nolūkā ar acetaminofēnu saindējas vairāk nekā 130 000 cilvēku. Lielākā daļa izveseļojas, bet daļai attīstās masīva aknu nekroze ar AAM. Lielbritānijā 1998. gadā samazināja vienam cilvēkam pārdodamo acetaminofēna daudzumu un atļāva to  fasēt tikai folijā - rezultātā pēdējo desmit gadu laikā acetaminofēna izraisīto pašnāvību skaits samazinās.

Idiosinkrātiska medikamentu toksicitāte

Biežāk (1000 000/1) šādas etioloģijas AAM izraisa izoniazīds (16%), propiltiouracils (9%), fenitoīns (7%), valproāts (7%), kā arī no augiem iegūtie svaru mazinošie bezrecepšu līdzekļi, tādi kā Kava-kava  un Ephedra.

Dažādi citi AAM cēloņi

• Grūtnieču aknu taukainā deģenerācija ar AAM attīstās ļoti reti (ap 0,0008% no visiem grūtniecības gadījumiem, parasti trešajā trimestrī) grūtniecēm, kurām ir iedzimts taukskābju oksidācijas enzīma deficīts.
• Vilsona slimība - autosomāli recesīvi pārmantoti vara izvadīšanas traucējumi. Vilsona slimība ap 25% gadījumu primāri manifestējas 20-40 gadu vecumā ar masīvu hemolīzi, zemu seruma sārmainās fosfotāzes līmeni, paaugstinātu vara ekskrēciju ar urīnu un Kayser-Fleischer gredzenu ap radzeni un AAM.
• Saindēšanās ar mušmirēm (Amanita phalloides), Bada-Kiari sindroms, auto-imūns hepatīts, aknu audu maligna infiltrācija arī ir reti AAM cēloņi.

Nenoskaidrotas etioloģijas akūta aknu mazspēja

Nenoskaidrotas etioloģijas AAM, kad negatīvi ir vīrushepatītu marķieri un arī citi izmeklējumi nedod iespēju noskaidrot AAM etioloģiju, ir ap 30% visu AAM gadījumu. Dažos gadījumos, izmeklējot analīžu paraugus atkārtoti, vēlāk ir izdevies pierādīt HBV. HGV, TTV spēja izraisīt nopietnu hepatītu un AAM nav pierādīta.

Klīniskā aina

Akūtas aknu mazspējas klīnisko ainu nosaka, pirmkārt, vitāli svarīgo aknu fun-kciju, tādu kā detoksikācija, protrombīna un citu recēšanas faktoru, komplementa kaskādes elementu un citu proteīnu sintēzes un degradācijas iztrūkums (arī ogļhidrātu un tauku metabolisma traucējumi AAM slimniekiem ir ļoti nopietni). Otrkārt - AAM ietekme uz citiem orgāniem.

Aknu encefalopātija un smadzeņu tūska

Smadzeņu tūska ir pacientu ar akūtu aknu mazspēju biežākais (ap 80%) nāves cēlonis. Smadzeņu tūsku un aknu encefalopātiju (3. tabula) izraisa vairāki faktori (cirkulējoši toksīni), kas bojā neironus un hematoencefālo barjeru. Starp cirkulējošajiem toksīniem vissvarīgākā loma ir amonjakam (NH3). Paaugstināta amonjaka koncentrācija asinīs, ko atrod AAM pacientiem, rada astrocītu tūsku un glutamīna uzkrāšanos tajos, veidojas smadzeņu tūska un intrakraniāla hipertensija, kas bieži komplicējas ar smadzenīšu mandeļu ieķīlēšanos Foramen magnum un smadzeņu stumbra strangulāciju, kas ir tiešais un visbiežākais AAM pacientu nāves cēlonis.

Koagulopātija un asiņošana

Aknas ir orgāns, kur sintezējas recēšanas faktoru un to inhibitoru vairākums. Aknas attīra asinis no aktivētajiem recēšanas faktoriem un to degradācijas produktiem. Tāpēc ir likumsakarīgi, ka pacientiem ar AAM bieži attīstās multifaktoriāla koagulopātija un asiņošana. AAM pacientu vairākumam attīstās arī trombocitopēnija, kas ir patēriņa koagulopātijas vai pazemināta tromboproetīna sintēzes sekas. Klīniski nozīmīga asiņošana attīstās ap 20% AAM pacientu - visbiežāk no kuņģa un zarnu trakta. Slimniekiem ar AAM rūpīgi jāmonitorē protrombīna laiks vai INR, trombocītu skaits, V faktora līmenis, eritrocītu skaits un hemoglobīna līmenis.

Superinfekcija

AAM gadījumā visbiežāk (80%) pievienojas bakteriālas superinfekcijas. Ap 25% slimnieku, kuriem pievienojas bakteriāla superinfekcija, tā norit kā sepse. Ap 25% AAM slimnieku bakteriālas infekcijas dēļ nevar izdarīt aknu transplantāciju. Bakteriāla supe rinfekcija 40% gadījumu ir AAM slimnieka tiešais nāves cēlonis pēc aknu transplantācijas. Uzskata, ka bakteriālas superinfekcijas pievienošanās risku šiem pacientiem galvenokārt paaugstina trīs faktori:

• zarnu mikroflora caur vārtu vēnu un aknu vēnām viegli nonāk apakšējā dobajā vēnā, jo aknu makrofāgi (Kupfera šūnas) ir gājuši bojā un to neaiztur;
• nekrotiskās aknas nesintezē akūtās fāzes reaktantus un komplementa kaskādes komponentus, kas būtiski pasliktina mikrofāgu (segmentkodolaino leikocītu) funkcijas;
• biežās invazīvās procedūras (asinsvadu un uretras kateterizācija, trahejas intubācija, monitorējošo aparātu intravaskulārie sensori).

Nav pārsteigums, ka visbiežāk AAM slimniekiem no asinīm izolē stafilokokus, streptokokus un gram-negatīvās nūjiņas. Ap 30% AAM pacientu otrajā trešajā nedēļā pēc hospitalizācijas pievienojas slikti di agnosticētās, tāpēc īpaši postošās sēnīšu superinfekcijas - visbiežāk Candida albicans vai Aspergillus.

Multiorgānu mazspējas sindroms

Multiorgānu   mazspējas  sindroms (MOMS) klīniski izpaužas kā perifēra vazodilatācija ar arteriālu hipotensiju, plaušu tūska (37%), nieru mazspēja (40%), akūts pank re a-tīts (24%) un DIK. MOMS dēļ slimniekiem ar akūtu aknu mazspēju nevar veikt dzīvību glābjošo aknu transplantāciju un būtiski paaugstinās mirstība.

Prognozes noteikšana

Visus slimniekus ar akūtu aknu mazspēju var sadalīt divās lielās grupās:

• slimnieki ar AAM, kas izveseļojas, pateicoties intensīvai terapijai un aknu funkciju normalizācijai, ko nodrošina aknu reģenerācija;
• tie, kuriem izdzīvošanai nepieciešama steidzama aknu transplantācija.

Ātri identificēt AAM slimniekus ar nelabvēlīgu prognozi ir vitāli svarīgi. Novērojumi liecina, ka ar AAM prognozi labi korelē šī sindroma etioloģija un klīniskā aina. Piemēram, AAM, ko izraisījis acetaminofēns, ir labvēlīgāka prognoze nekā neskaidras etioloģijas AAM. Slimniekiem, kuri sasniedz III un IV aknu encefalopātijas stadiju, prognoze ir sliktāka nekā AAM slimniekiem ar I un II stadiju. Tomēr minētie indikatori nerada iespēju precīzi paredzēt, kuram AAM pacientam būs nepieciešama steidzama aknu transplantācija.

Londonas Karaliskās koledžas zinātnieki profesores Šeilas Šerlokas vadībā, lai noskaidrotu labākos klīniskos un bioķīmiskos AAM slimnieku mirstības prognostiskos kritērijus, 2002. gadā veica multi-variāciju analīzi 588 slimniekiem ar akūtu aknu mazspēju. Šajā analīzē atšķirību vairākumu izvēlējās starp acetaminofēna hepatotoksicitāti un citiem AAM cēloņiem (vīrushepatīti u. c.). Izdevās noskaidrot svarīgākos mirstības prognostiskos kritērijus slimniekiem ar AAM (tie parādīti 4. tabulā):

• ja AAM cēlonis nav acetaminofēns, tad katra atsevišķa kritērija esamība liecina par aptuveni 80% mirstību, bet trīs papildu kritēriji par ļoti sliktu prognozi (mirstība ap 95%).
• ja AAM cēlonis ir acetaminofēns, tad dekompensēta acidoze (arteriālais pH

Šie rādītāji ir prognostiski daudz nelabvēlīgāki nekā ar aknu transplantāciju saistītie mirstības prognozes rādītāji, tāpēc, ja AAM slimniekam ir kaut viens atsevišķs Londonas Karaliskās koledžas (King's College in London and St. Thomas Hospital) prognostiskais kritērijs, nekavējoties jākontaktējas ar aknu transplantācijas centru par steidzamu pacienta pārvešanu un aknu transplantācijas veikšanu.

Londonas Karaliskās koledžas izskaitļotos AAM slimnieku mirstības prognostiskos kritērijus lieto hepatoloģijas centru vairākums visā pasaulē. Mazāk detalizēti it franču (Clichy) AAM prognostiskie kritēriji: V faktors

Slimnieka ar akūtu aknu mazspēju ārstēšana

Akūtas aknu mazspējas galveno komplikāciju patoģenēze un ārstēšana atspoguļota 5. tabulā (14. lpp.).

Terapijas galvenais mērķis ir nodrošināt pietiekamu smadzeņu perfūziju un izvairīties no smadzeņu stumbra strangulācijas Foramen magnum. Cerebrālo perfūzijas spiedienu (cerebral perfusion pressure - CPP) vēlams uzturēt virs 50-60 mmHg. CPP izrēķina, atskaitot intrakraniālo spiedienu (intracranial pressure - ICP) no vidējā arteriālā spiediena (mean arterial pressure - MAP). ICP samazināšanas pasākumi jāveic jau agrīni - kad ICP ir >20 mmHg. Ja ICP pastāvīgi turas > 40 mm Hg, tad letāla iznākuma varbūtība ir tuvu 100%.

Galvenie aknu encefalopātijas ārstēšanas pasākumi

• Mierīga, maksimāli saudzējoša vide.
• Minimāls invazīvo procedūru skaits.
• Slimnieka galvu turēt uz spilvena, kas nodrošina tās elevāciju par 20-30o (25o).
• Mannitols ir izvēles līdzeklis smadzeņu tūskas mazināšanai (1-2 g/kg ķermeņa masas). Mannitola ievadīšanu var atkārtot (bolus), bet nepārsniedzot seruma osmolalitāti virs 320 mosmol/l. Pacientiem ar nieru mazspēju mannitols jālieto ļoti piesardzīgi (alternatīva ir hemofiltrācija).
• Terapeitiska hiperventilācija izraisa cerebrālu vazokonstrikciju. To var pielietot iniciālas smadzeņu tūskas mazināšanai, bet, ja tūska ir izteikta, - nedrīkst lietot, jo terapeitiska hiperventilācija smadzeņu hipoksiju un tūsku vēl vairāk pasliktina.
• Maiga hipotermija (ķermeņa temperatūra 32-33oC) mazina smadzeņu tūsku (tā uzskata pētnieku vairākums).
• Laktulozi un retences klizmas lieto bieži, lai mazinātu baktēriju translokāciju, bet šiem datiem vēl nepieciešami apstiprinoši ticami pētījumi.
• Hepatektomija AAM pacientiem, kas gaida drīzu aknu transplantāciju: nekrotisko aknu evakuācija var mazināt smadzeņu tūsku. Ja aknu transplantāciju neveic laikā, t. i., stundu līdz vienas dienas laikā pēc šīs procedūras, iznākums ir fatāls.

Fulminanta vīrushepatīta un citu vīrusu izraisītās AAM specifiskā terapija, ja vien ir iesējama, jānozīmē savlaicīgi, jo var būtiski uzlabot AAM slimnieka stāvokli (6. tabula 16.lpp). Acetaminofēna un citu ne vīrusu cēloņu izraisītās AAM specifiskā terapija sniegta 7. tabulā (16. lpp).

Akūtas aknu mazspējas ārstēšanas algoritms apkopots attēlā (17. lpp.) un paredz:

• agrīni diagnosticēt un intensīvi ārstēt slimniekus ar atgriezenisku AAM;

  

• intensīvas terapijas nodaļā rūpīgi monitorēt un enerģiski ārstēt iespējamās AAM komplikācijas;
• nekavējoties kontaktēties ar aknu transplantācijas centru par potenciālu slimnieka pārvešanu un neatliekamu aknu transplantāciju.

Aknu transplantācija

Neatliekama aknu transplantācija ir būtiski uzlabojusi ārstēšanas rezultātus pacientiem ar AAM. Līdz neatliekamas aknu transplantācijas pielietošanai izdzīvoja mazāk par 30% slimnieku ar AAM. Pēc neatliekamas aknu transplantācijas ieviešanas slimnieku ar AAM ārstēšanā ASV tika izrakstīti mājās 80%, bet vienu gadu pēc neatliekamas aknu transplantācijas izdzīvoja 70% slimnieku (8. tabula 16. lpp.).

Dažādas akūtas aknu mazspējas ārstēšanas metodes (atrodas zinātniskās izpētes stadijā)

Ekstrakorporālā aknu perfūzija un mākslīgās aknas

Sākotnēji, jau pirms 50 gadiem, zinātnieki mēģināja iztrūkstošās aknu funkcijas AAM slimniekam nodrošināt ar sterilā traukā turētu ekstrakorporālu cūkas vai līķa aknu perfūziju. Cūkas aknu perfūzija izrādījās mazefektīva. Ja lieto svaigas cilvēka vai pērtiķu (babuīnu) aknas, rezultāti ir labāki. Arī AAM slimnieka asiņu perfūzija caur filtriem un sistēmām (reaktoriem), kas satur dzīvus uz aktīvās ogles vai cita nesēja uzsēdinātus cūku hepatocītus, pozitīvus rezultātus nedeva.

Ekstrakorporālās mākslīgās iekārtas, kas uz laiku aizvieto iztrūkstošās aknu funkcijas, iedala divās lielās kategorijās: mehāniskās iekārtas, kas veic aknu dialīzi (hemodiaadsorbcijas sistēmas) un bioartificiālas sistēmas (9. tabula). Hemodiaadsorbcijas sistēmas kombinē hemodialīzi ar hemadsorbciju, veicot plazmas perfūziju caur dobju šķiedru filtriem, kas ir impregnēti ar aktīvo ogli, speciāliem sveķiem vai albumīnu. Šīs sistēmas izvada cirkulējošos toksīnus, bet neaizvieto daudzas citas sarežģītās aknu funkcijas. Ar albumīna dialīzi (MARS), lietojot albumīna dializatoru un aktīvās ogles filtrus, veic pilnasiņu dialīzi. MARS ir vienkāršāk lietojama nekā plazmaferēze.

Neskatoties uz lielo klīnisko aktualitāti un milzīgajām pūlēm, ko tūkstošiem zinātnieku un inženieru jau 50 gadu garumā velta mākslīgu aknu radīšanai, kas uz laiku varētu aizvietot iztrūkstošās aknu funkcijas slimniekiem ar AAM, šo mērķi vēl nav izdevies sasniegt. Vadošās hepatoloģijas autoritātes uzskata, ka nodrošināt ārkārtīgi daudzveidīgās un sarežģītās aknu funkcijas daudzmaz apmierinoši vēl nav spējīga neviena sistēma.

Hepatocītu transplantācija

Vairāki pētījumi ar dzīvniekiem un daži ar cilvēkiem deva pozitīvus rezultātus. Galvenās zinātnieku vēl neatrisinātās problēmas ir: (1) pietiekami lielas imunoloģiski saderīgu hepatocītu masas iegūšana, (2) droša hepatocītu masas ievadīšanas ceļa nodrošināšana, (3) komplikāciju, tādu kā plaušu trombembolija, profilakse.

Kopsavilkums

• Akūta aknu mazspēja attīstās pēkšņi pacientiem ar masīvu aknu audu nekrozi un/vai nopietniem aknu hepatocītu funkciju traucējumiem. AAM iniciāli klīniski izpaužas ar traucētu apziņu (aknu encefalopātiju) un smagiem asins recēšanas traucējumiem (koagulopātiju). AAM attīstās pēkšņi pacientiem, kam agrāk nopietnas aknu slimības nav bijušas.
• AAM ir klīnisks sindroms, kas liecina par masīvu, smagu aknu audu bojājumu, ko visbiežāk Austrumeiropas valstīs un arī Latvijā izraisa vīrushepatīti (HAV, HAB), bet ASV un Lielbritānijā - acetaminofēns.
• AAM, lai gan daudz retāk, var attīstīties arī pacientiem ar nopietniem hepatocītu vai mitohondriju funkciju traucējumiem (Vilsona slimība, antiretrovirālie medikamenti, akūta aknu steatoze grūtniecēm).
• Pacientiem ar AAM paaugstinās amonjaka koncentrācija asinīs, kas izsauc astrocītu tūsku un glutamīna uzkrāšanos tajos, rodas smadzeņu tūska un intrakraniāla hipertensija, kas bieži komplicējas ar smadzenīšu mandeļu ieķīlēšanos Foramen magnum un smadzeņu stumbra strangulāciju, kas ir tiešais un visbiežākais AAM slimnieku nāves cēlonis.
• Ja AAM slimnieka stāvokli neuzlabo enerģiska intensīva terapija, tad steidzami jāsazinās ar aknu transplantācijas centru par pacienta pārvešanu un aknu transplantācijas veikšanu. Ja šiem slimniekiem ātri neveic aknu transplantāciju, iznākums aptuveni 70% gadījumu ir fatāls.