Pēdējās desmitgadēs izpratne par RA patoģenēzi ievērojami uzlabojusies. Izpēte par šūnu molekulārajiem mehānismiem devusi iespēju noteikt jaunus ārstēšanas mērķus un virzījusi zinātni bioloģisko un mērķa sintētisko slimību modificējošo pretreimatisma zāļu izstrādē. RA ārstēšanas stratēģiju attīstība ievērojami veicinājusi labākus rezultātus. [2]
Reimatoīdā artrīta patoģenēze un riska faktori
RA ir daudzfaktoru slimība. RA ģenētiskie riska faktori veido ~ 50 %. Reimatoīdā faktora (RF) un anticitrulīnu proteīnu antivielu (ACPA) klātiene vai neesība iedala RA divos tipos — seropozitīvs un seronegatīvs. [3]
Ar 22. tipa tirozīna fosfatāzes bezreceptoru (PTPN22) saistītās riska alēles, [4] ar cilvēka leikocītu antigēnu D (HLA–DR) saistītās alēles un ar audzēja nekrozes faktoru saistītais 1. faktors un komplementa 5. komponents (TRAF1/C5) ir galvenie ģenētiskie faktori, kas saistīti ar ACPA pozitīvo apakštipu, savukārt interferonu regulējošais faktors 5 (IRF5) raksturīgs tikai ACPA negatīvajam apakštipam. [5]
Lai gan tiek minēti vairāki biomolekulārie mehānismi slimības attīstībā, RA etioloģija nav līdz galam noskaidrota. Būtisks patoģenētisks iemesls ir traucēta citrulinācija, kas izraisa ACPA veidošanos. [5] RA norise ir svārstīga ar epizodiskiem paasinājumiem, un, ja netiek nodrošināta optimāla ārstēšana, simptomi pakāpeniski progresē, locītavas kļūst neatgriezeniski bojātas un tiek ietekmēta pacienta fiziskā un psiholoģiskā funkcionēšana. [6]
Plaši pētītas kaitīgās ķīmiskās vielas tabakas izstrādājumos, rezultāti liecina, ka daudz lielāks risks saslimt ar ACPA pozitīvu RA ir smēķētājiem, kuriem ir HLA–DR bēta 1 kopīgā epitopa alēles. Nav novērots, ka pastāvētu saistība starp pasīvajiem smēķētājiem un RA attīstības risku. [7]
Uztura faktori ietekmē RA — pierādījumi liecina, ka badošanās periodi un veģetāra diēta var samazināt RA attīstības risku. Izvairīšanās no sarkanās gaļas, bet augļu un taukaino zivju patēriņa palielināšana arī var samazināt RA attīstību. [8]
Porphyromonas gingivalis ir patogēna baktērija, kas izraisa periodonta slimības. Tā kā tai ir nozīme citrulinācijas procesu un osteoklastu ģenēzes veicināšanā, ir ziņots par saistību starp RA un periodonta slimībām. [9; 10]
Ņemot vērā pašreizējo epidemioloģisko kontekstu, veikti pētījumi, lai noteiktu, vai ir korelācija starp RA un SARS–CoV–2 (Covid–19), sākot ar citokīnu vētras novērtējumu un citiem datiem, kas liecina par ACPA līmeņa paaugstināšanos serumā pēc SARS–CoV–2 infekcijas. [11] SARS–CoV–2 infekcijas epidemioloģiskie parametri neatšķiras no tiem, par kuriem ziņots vispārējā populācijā, spriežot pēc līdzšinējiem publicētajiem šķērsgriezuma un kohortu pētījumu datiem. Turklāt imūnsupresīvie līdzekļi, šķiet, nav saistīti ar Covid–19 progresēšanu. [12]
Klīniskie un diagnostiskie aspekti
RA gadījumā būtiska ir klīnisko aspektu, laboratorisko biomarķieru, radioloģisko izmeklējumu, slimības komplikāciju, ārpuslocītavu izpausmju, diferenciāldiagnožu un citu faktoru novērtēšana.
Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) un Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) 2010. gada RA klasifikācijas kritēriji novērtē virkni mainīgo lielumu, piemēram, riska faktorus, iesaistīto locītavu skaitu un veidu, kā arī simptomu ilgumu, lai no jauna pievērstu uzmanību nevis vēlīnai, bet agrīnai RA diagnosticēšanai. [13]
Svarīgi novērtēt pietūkušo/sāpīgo locītavu bojājumu, un izmaiņām ir jābūt locītavās, kas nav primāri saistāmas ar osteoartrītu, piemēram, pirmo metatarsofalangeālo locītavu, pirmo karpometakarpālo locītavu un distālo interfalangeālo locītavu — tās klasiski ir izmainītas OA gadījumā. Otrais nosacījums kritēriju piemērošanai — pacientam nav citi zināmi artrīta iemesli. [14]
Locītavu bojājuma izplatība RA gadījumā atšķiras no tās, kāda ir, piemēram, ankilozējošā spondilīta vai psoriātiskā artrīta gadījumā. RA gadījumā bojājums simetrisks, tiek skartas lielās un mazās locītavas, klasiski tas ir poliartrīts, kad ir skartas vismaz piecas locītavas. RA gadījumā iekaisums ir intensīvāks nekā osteoartrīta gadījumā. [15] Reimatoīdā faktora klātiene galvenokārt saistīta ar RA, bet novēro arī Šēgrena sindroma, onkoloģisku slimību, infekciju gadījumā. Vecumā pēc 50—55 gadiem RF var paaugstināties nespecifiski. [16]
RA gadījumā var būt skartas ne tikai locītavas. Smagākās izpausmes ir reimatoīdais vaskulīts, Felty sindroms, perikardīts un pleirīts, reimatoīdie mezgliņi. Retrospektīvā pētījumā, kas veikts 424 pacientu kohortā, ziņots, ka ekstraartikulāras izpausmes ir 39,85 % pacientu. [17] RA pacientiem ir paaugstināts kardiovaskulārās mirstības risks, jo iekaisuma patoloģiskais process paātrina aterosklerozi. [18]
Felty sindroms ir smaga RA izpausme, kas rodas galvenokārt seropozitīviem pacientiem, noris ar neitropēniju, splenomegāliju. Šie pacienti ir uzņēmīgāki pret oportūnistiskām infekcijām. [19]
Visbiežākā hematopoētiskā novirze RA pacientiem ir anēmija, ko izraisa hepcidīna stimulācija, kas kavē dzelzs transportu. Turklāt ziņots, ka hepcidīns var būt vērtīgs prognozes biomarķieris RA gadījumā. [20]
Zināms, ka anti–citrulinētais cikliskais peptīds (anti–CCP), anti–mutētais citrulinētais vimentīns (anti–MCV), skrimšļa oligomerizētā matriksa proteīns (COMP), survivīns un kalprotektīns korelē ar prognozes ziņā labāku atbildreakciju. [20]
Attēldiagnostika
ACR–EULAR 2010. gada klasifikācija ultrasonogrāfiju, datortomogrāfiju (DT) un magnētisko rezonansi (MR) norāda kā diagnostiskos instrumentus agrīnas diagnozes noteikšanai, jo to precizitāte un jutība ir daudz augstāka par konvencionālajām rentgenogrammām. [21] Rentgenoloģiski izmeklējot locītavas, nevar atklāt agrīnu locītavu bojājumu. [22] Rentgenu joprojām lieto locītavu vēlīnu izmaiņu diagnostikā, jo izmeklēšanas metode brīvi pieejama un lēta. Svarīga ir radiologa kompetence interpretēt rentgenattēlus specifiski reimatoīdā artrīta bojājumam. [23]
Ar ultrasonogrāfijas metodi var atklāt nelielas kaulu un skrimšļu erozijas un detalizēti izpētīt mīkstos audus. Doplera ultrasonogrāfija var atšķirt aktīvos iekaisuma audus no neaktīvajiem. [24] Ultrasonogrāfijas priekšrocības salīdzinājumā ar rentgenu ir pierādītas gadījumu kontroles pētījumā. Sonogrāfiski tiek atklāts vairāk eroziju, īpaši agrīna RA gadījumā. [25]
MR ir visprecīzākā attēldiagnostikas metode agrīna RA atklāšanai. Ar kontrasta MR var diferencēt sinovītu. MR ir “zelta standarts” kaulu smadzeņu tūskas noteikšanai un agrīni var atklāt erozijas. [26]
Reimatoīdā artrīta ārstēšana jaunajā desmitgadē
Lai uzlabotu pacientu dzīves kvalitāti, laika gaitā izmantotas dažādas terapijas stratēģijas.
Šā brīža ārstēšanas princips ir “treat to target”. Tas nozīmē, ka reimatoīdā artrīta ārstēšanai jābūt agresīvai un savlaicīgai, lai sasniegtu slimības remisiju vai zemu slimības aktivitāti un aizkavētu radioloģiski nosakāmas izmaiņas. [27]
Vispārējā pieeja ārstēšanai sākas ar precīzu diagnozi un ietver profilaksi, nefarmakoloģisko un farmakoloģisko terapiju. Šobrīd aktuālas ir EULAR 2022. gadā atjaunotās un ACR 2021. gada RA vadlīnijas.
Nefarmakoloģiskās intervences RA ārstēšanai
Profilakse ir svarīga RA vispārējās ārstēšanas sastāvdaļa. Ir pierādīti četri profilakses līmeņi.
- Primārā profilakse orientēta virzienā novērst slimības patoloģisko procesu.
- Sekundārā profilakse pārvalda riska faktorus, savlaicīgu to atklāšanu.
- Terciārā profilakse ir radīto bojājumu ierobežošana.
- Klīniskā profilakse ietver komplikāciju un recidīvu apturēšanu. [28]
Ar RA riska grupas skrīninga stratēģiju var samazināt saslimstības un izplatības rādītājus. Rūpīgi jāuzrauga RA pacientu asinsradinieki, dvīņi un seropozitīvi cilvēki, jo viņi ir augstākā riska kategorijā. [29]
Nefarmakoloģiskās pieejas mērķi ir mazināt trauksmi un depresiju, mazināt sāpes un veicināt locītavu mobilitāti.
Polinepiesātinātajām taukskābēm (PNTS) pievērsta plašāka uzmanība, jo tās saistītas ar dažādiem smadzeņu darbības traucējumiem, trauksmi un depresiju. PNTS ietver dokozaheksaēnskābi (DHA) un eikozapentaēnskābi (EPA) omega–3 taukskābju virknē. [30] Lai noteiktu PNTS, īpaši DHA un EPA efektivitāti depresijas ārstēšanā, tika veikta 26 divkārt maskētu, nejaušinātu, ar placebo kontrolētu pētījumu meta–analīze. Rezultāti parādīja, ka omega–3 PUFA ievērojami mazina depresijas simptomātiku. EPA un DHA attiecība ar visefektīvāko antidepresīvo iedarbību bija 2 : 1 vai 3 : 1. Turklāt divās meta–analīzēs novērtēts, ka visefektīvākie ir preparāti, kas satur ≥ 60 % EPA. [31]
Lielākā daļa pētījumu, kuros novērtēta fizisko aktivitāšu un psiholoģisko intervenču nozīme RA pacientiem ar noguruma simptomiem, pierādījuši fizioterapijas un ergoterapijas efektivitāti. Kombinācija ar regulāru atpūtu un sabalansētu dienas režīmu var mazināt iekaisušo audu stresu un palēnināt slimības progresēšanu. [32]
Pētījumi liecina, ka masāža, karstuma un aukstuma terapija, akupunktūra, transkutāna elektriskā nervu stimulācija ir papildu iespējas, kuras, piemērojot individuāliem pacientiem, var būt noderīgas kombinācijā ar farmakoloģisko ārstēšanu. [33]
Locītavas ķirurģiski ārstē pacientiem ar smagu locītavu bojājumu. Ķirurģiskā pieeja nodrošina sāpju mazināšanu vai locītavu funkciju atjaunošanu. Ir iespējamas vairākas ķirurģiskas ārstēšanas metodes: sinovektomija, osteotomija, artrodēze, artroplastika vai totāla locītavu protezēšana. [34]
Vakcinācija ir ļoti svarīgs aspekts, kas jāņem vērā, jo infekcijas risku rada gan pati slimība, gan imūnsupresīvie medikamenti. RA pacientiem gripas vakcīna būtu jāsaņem katru gadu. Svarīgi atcerēties par kalendāru difterijas—poliomielīta—stingumkrampju vakcināciju, ērču encefalīta un pneimokoku vakcīnām. [35]
RA farmakoloģiskā terapija
Pastāvīgi uzlabojot zāļu izstrādes procedūras un metodes, ir ievērojams progress jaunu medikamentu ieviešanai praksē. Ar jaunajām terapijas iespējām izdevies mazināt simptomus, palēnināt slimības progresēšanu un novērst komplikācijas.
RA ārstēšanā pēc ACR un EULAR ieteikumiem šobrīd izmanto divas perspektīvas:
- simptomātiska ārstēšana,
- slimību modificējoša ārstēšana. [36]
Simptomātiskā ārstēšana galvenokārt ietver nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) un glikokortikoīdu (GK) lietošanu, bet īslaicīgai sāpju ārstēšanai var apsvērt arī vāju opioīdu, analgētiķu lietošanu pēc ieguvumu un riska novērtējuma. [37]
NSPL lieto akūtās fāzes reakcijas laikā, lai kavētu iekaisumu. NSPL farmakoloģiski iedarbojas, inhibējot ciklooksigenāzi (COX), īpaši COX2, kas palielinās iekaisuma laikā. Jāņem vērā, ka prostaglandīnu inhibīcija var izraisīt nopietnas blakusparādības, piemēram, asiņošanu, kuņģa—zarnu trakta čūlas, nieru mazspēju, sirds mazspējas simptomu progresēšanu, alerģiskas reakcijas u.c. No dažām blakusparādībām var izvairīties, lietojot COX2 selektīvos NSPL (celekoksibu, etorikoksibu). [38] NSPL efektivitāte RA gadījumā ir pierādīta ar placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuri nelieto GK. [39]
GK (prednizolona, metilprednizolona, deksametazona) efektivitāte ir lielāka nekā NSPL, jo to pretiekaisuma un imūnsupresīvās iedarbības mehānismi ir sarežģītāki. [40] GK izmantošana RA ārstēšanā ir divējāda:
- kā slimību modificējošo pretreimatisma līdzekļu (SMARL) pārejas terapija, līdz sākas to iedarbība,
- kā papildterapija aktīva RA gadījumā līdztekus SMARL lietošanai.
Ir svarīgi strauji nepārtraukt GK terapiju negatīvās atgriezeniskās saites dēļ, kas saistīta ar hipotalāma—hipofīzes—virsnieru ass regulāciju. GK ilgtermiņa blakusparādības ir svara pieaugums, ūdens aizture, muskuļu vājums, cukura diabēta attīstības risks, kaulu blīvuma samazināšanās u.c. [41]
Slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi (SMARL)
SMARL ir farmakoloģiski līdzekļi, kurus izmanto autoimūno slimību ārstēšanā, lai sasniegtu slimības remisiju, nomācot autoimūno aktivitāti. Ārstēšana jāsāk iespējami ātrāk, jo agrīna terapija nodrošina labākus rezultātus.
Jāņem vērā, ka SMARL ir lēnas iedarbības medikamenti ar darbības sākumu 4—6 nedēļas. SMARL tiek iedalīti:
- sintētiskie SMARL (sSMARL),
- bioloģiskie SMARL (bSMARL),
- mērķa sintētiskie (msSMARL). [42]
Sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi (sSMARL)
sSMARL parasti tiek izmantoti kā pirmās izvēles terapija:
- metotreksāts (MTX),
- leflunomīds (LEF),
- hidroksihlorohīns (HCQ),
- sulfasalazīns (SSZ).
To iedarbības mehānismi izraisa pārmērīgi aktīvas imūnsistēmas nomākšanu.
2021. gada ACR RA vadlīnijās MTX ir minēts kā pirmās izvēles līdzeklis gan monoterapijā, gan kopā ar citiem medikamentiem. Pateicoties tā efektivitātei un drošuma profilam, elastīgai lietošanai un mazajām izmaksām, tas joprojām ir būtisks RA pacientiem. Vadlīnijās rekomendēts lietot MTX monoterapijā RA pacientiem, kuri nesaņem SMARL, ar vidēji augstu vai augstu slimības aktivitāti. Agrāk ļoti izplatītā trīs sSMARL kombinācija vairs nav rekomendēta kā izvēle RA pacientu ārstēšanā, kuriem nav efekta no MTX vai LEF lietošanas. MTX perorāla lietošana ir nosacīti ieteicamāka par zemādas injekcijām. MTX ir visdrošākais profils no visiem RA ārstēšanā lietotajiem sSMARL un labi efektivitātes rādītāji. Lietošanas laikā konstatētās toksiskās blakusparādības ir retas, galvenokārt tie ir kuņģa—zarnu trakta, aknu un hematopoēzes funkciju traucējumi. [43; 44]
Meta–analīze, kas tika veikta, lai salīdzinātu LEF un MTX efektivitātes un drošuma profilu, parādīja to efektivitātes profilu līdzību un nedaudz zemāku LEF drošuma profilu, kas saistīts ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tādējādi LEF var izmantot kā alternatīvu sākuma iespēju pacientiem ar MTX nepanesību. [45]
HCQ, pateicoties imūnmodulējošai iedarbībai, kas samazina citokīnu sekrēciju, var būt alternatīva iespēja pacientiem ar vidēju vai zemu RA aktivitāti. Galvenā HCQ priekšrocība — tam nav mielosupresīvu, nieru vai aknu blakusparādību. Tomēr, lietojot lielākas devas, var bojāties tīklene. [46]
SSZ ir medikaments ar pretiekaisuma un imūnsupresīvu darbību. Tā efektivitāte pierādīta nejaušinātā, divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā daudzcentru klīniskā pētījumā, un to var izmantot pacientiem ar vidēju vai zemu slimības aktivitāti. SSZ lietošanu nereti ierobežo blakusparādības, piemēram, izsitumi, seruma slimībai līdzīgas reakcijas, nātrene, galvassāpes, slikta dūša un caureja. Šīs blaknes var mazināt rūpīga laboratorisko izmeklējumu uzraudzība un iespējamo izmaiņu pārvaldība. [43]
Pacientiem ar zemu slimības aktivitāti, kuri nelieto SMARL, 2021. gada ACR vadlīnijās RA ārstēšanai HCQ ir nosacīti indicēts citu sSMARL vietā, SSZ ir nosacīti ieteikts MTX vietā un MTX ir nosacīti ieteicams LEF vietā. [47]
Bioloģiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi (bSMARL)
bSMARL ir gēnu inženierijas ceļā radītas olbaltumvielu molekulas, kas pēc darbības mehānisma iedalītas vairākās klasēs, piemēram: [48]
- TNFα inhibitori (adalimumabs, certolizumaba pegols, etanercepts, golimumabs, infliksimabs),
- interleikīna 6 (IL6) inhibitori (tocilizumabs),
- B šūnu inhibitori (rituksimabs),
- T šūnu CD28 antagonisti (abatacepts),
- IL1 inhibitori (anakinra).
Medikamentu uzskaitījumā minēti bioloģiskie medikamenti, kuri šobrīd ir reģistrēti Latvijā, jo bioloģisko medikamentu apakšgrupās ir arī citi, piemēram, IL6 inhibitors sarilumabs, IL1 inhibitors rilonacepts.
TNFα inhibitori. Pētījumos vērtēts monoterapijā lietota adalimumaba efektivitātes un drošuma profils pacientiem ar RA, kuriem nebija pietiekamas atbildreakcijas uz sSMARL. Rezultāti parādīja gan statistiski nozīmīgu slimības aktivitātes uzlabošanos, gan labu drošuma profilu. Deviņu adalimumaba klīnisko pētījumu meta–analīze RA ārstēšanā parādīja tā saistību ar lielāku nopietnu infekciju risku. Viens no bSMARL, īpaši TNFα inhibitoru riskiem ir tuberkulozes attīstības risks. Tā kā Latvija atrodas augstākā riska zonā, pacienti tiek rūpīgi novēroti potenciālas tuberkulozes attīstības dēļ. Risks reģionā ar augstu tuberkulozes saslimstību ir 18 × lielāks, ja pacients lieto TNFα inhibitorus. Salīdzinot ar etanerceptu, adalimumabs saistīts ar lielāku tuberkulozes gadījumu skaitu. [48]
Etanercepts bija pirmais anticitokīnu medikaments, kas ASV tika apstiprināts RA ārstēšanai. Tas ir vienīgais TNFα inhibitors, kas nav antiviela, bet gan dimērisks fūzijas proteīns. Ilgtermiņa etanercepta drošuma un efektivitātes profila novērtējums 549 RA pacientiem tika veikts atklātā pētījumā, kas parādīja, ka pēc 36 mēnešus ilgas lietošanas etanercepts uzrāda ilgtermiņa efektivitāti, kā arī labvēlīgu drošuma profilu. Tas tiek ievadīts reizi vai divas reizes nedēļā zemādas injekcijas veidā. Tas pierādījis arī efektivitāti radiogrāfiski nosakāmās progresēšanas samazināšanā RA pacientiem. Literatūras dati rāda, ka pacientu skaits, kuri sasniedz klīnisko remisiju, lietojot etanerceptu, svārstās no 50 % līdz 75 %. [48]
Infliksimabs ir himēriska monoklonāla antiviela, kas saistās ar visām TNFα izoformām, neitralizējot tā bioloģisko funkciju. To ievada intravenozas infūzijas veidā. [43]
Golimumabs ir cilvēka monoklonāla antiviela, ko reizi mēnesī ievada zemādas injekcijas veidā. Lai gan golimumabam ir līdzīgs drošuma un efektivitātes profils kā citiem TNFi, tas ir mazāk efektīvs nekā citi TNFα inhibitori pacientiem, kam atbildreakcija uz citiem bioloģiskajiem medikamentiem bijusi nepietiekama. Savas lielās molekulārās masas dēļ tas var būt risinājums pacientēm zīdīšanas periodā. [48]
Certolizumaba pegols ir cilvēka monoklonāla antiviela, ko lieto ik pēc divām nedēļām zemādas injekcijas veidā. Tā ir bioloģiska molekula, ko var lietot grūtniecības laikā, jo tā nešķērso placentu, un ir apstiprināta RA ārstēšanai grūtniecēm. [48]
T šūnu CD28 antagonisti. Abatacepts ir fūzijas proteīns, kas kavē T šūnu aktivāciju, bloķējot mijiedarbību ar CD28. To ievada intravenozas infūzijas veidā. Daudzos 3. fāzes pētījumos pārbaudīts abatacepta drošuma un efektivitātes profils. Divkārt maskētā pētījumā, kurā piedalījās RA pacienti ar vāju atbildreakciju uz terapiju ar MTX, tika vērtēts abatacepta vai infliksimaba drošums un efektivitāte salīdzinājumā ar placebo. Pētījuma rezultāti liecināja par līdzīgu abatacepta un infliksimaba efektivitātes profilu, taču abatacepta drošuma profils bija labāks, jo izraisīja mazāk nevēlamo blakusparādību. Abatacepta lietošana saistīta ar palielinātu melanomas risku RA pacientiem salīdzinājumā ar citiem bSMARL. [49]
IL6 inhibitors tocilizumabs ir monoklonāla antiviela ar interleikīna 6 (IL6) inhibīcijas mehānismu. To var ievadīt zemādas injekciju veidā un intravenozi. Pierādījumi, kas iegūti 14 trešās fāzes klīniskajos pētījumos, liecina, ka tocilizumaba imunogenitātes risks ir zems neatkarīgi no ievades veida. Saskaņā ar datiem no pētījuma ADACTA konstatēts, ka tocilizumaba lietošana ir efektīvāka nekā adalimumaba monoterapija RA pacientiem ar nepietiekamu atbildreakciju uz terapiju ar MTX. Visbiežākās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos, ir augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, celulīts un paaugstināts asinsspiediens. [50]
B šūnu inhibitors rituksimabs ir monoklonāla antiviela ar labu efektivitāti RA gadījumā, kā pierādīts perspektīvā neintervences pētījumā, un tas var būt alternatīva pacientiem ar nepietiekamu atbildreakciju uz terapiju ar MTX vai TNFα inhibitoriem un citiem bSMARL.
bSMARL būtiski mainījuši RA pacientu un ārstu ikdienu. Ir ziņots par daudziem ieguvumiem RA pacientiem, kuriem ir vāja atbildreakcija uz sSMARL. [51] Bioloģiskie medikamenti ir dārgi, bet ne visiem reimatoīdā artrīta pacientiem laika gaitā ir nepieciešami bSMARL. Jāatceras, ka bioloģisko medikamentu izmantošana ir dārga un Latvijā šiem medikamentiem ir valsts kompensācija.
Biosimilāri jeb biolīdzinieki ir medikamenti, kas ir ļoti līdzīgi, bet nav identiski bioloģiskajiem oriģināliem. Biolīdzinieki tiek izstrādāti pēc tam, kad atsauces bioloģiskie medikamenti jau ir apstiprināti lietošanai. To aktīvajai vielai jābūt ļoti līdzīgai aktīvajai vielai, kas ir oriģinālajā bioloģiskajā medikamentā. Tas atšķiras no ģenēriskajām ķīmisko medikamentu versijām, jo ģenēriķiem jābūt identiskiem. Biolīdzinieku izmaksas ir mazākas, salīdzinot ar to atsauces zāļu izmaksām. [52] Šobrīd RA ārstēšanā bioloģisko oriģinālmedikamentu biosimilāri ir reģistrēti etanerceptam, adalimumabam, infliksimabam un rituksimabam.
Mērķa sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma līdzekļi (msSMARL)
Janus kināzes inhibitori (JAKi) ir jaunākie medikamenti RA pacientiem, ko apstiprinājušas FDA un EMA. Šīs molekulas iedala divās grupās pēc to selektivitātes:
- inhibitori ar zemu selektivitāti, kas inhibē plaša spektra citokīnu signalizāciju,
- inhibitori ar augstu selektivitāti.
Latvijas tirgū šobrīd ir divi šīs grupas medikamenti — tofacitinibs un upadacitinibs. Medikamenti ir lietojami perorāli katru dienu.
JAKi ir citoplazmas olbaltumvielas, kas citokīnu signalizāciju no membrānas receptoriem savieno ar transkripcijas faktoriem, kuri pazīstami kā signāla pārveidotāji un transkripcijas aktivatori (STAT), lai sasniegtu optimālu iekaisuma kontroli. JAK saimē ir četri būtiski signālu ceļi — JAK1, JAK2, JAK 3 un tirozīnkināze 2 (TYK2) — un septiņi STAT veidi (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6), kas ir JAKi mērķi. JAKi papildu priekšrocība ir perorālais lietošanas veids, turklāt to ražošanas izmaksas ir mazākas nekā bSMARL. [53]
ACR 2021. gada un EULAR 2022. gada RA ārstēšanas vadlīnijās atjaunināti ieteikumi par JAKi lietošanu, ja sSMARL ir neefektīvi.
JAKi var lietot monoterapijā vai kombinācijā ar sSMARL. Imūnsistēmas nomākuma dēļ ir lielāks infekciju risks, tāpēc pirms ārstēšanas jāvakcinējas, īpaši pret herpes vīrusu. Jaunākie drošuma ziņojumi uzsver: lai nozīmētu terapiju ar JAKi, rūpīgi jānovērtē potenciālie riska faktori. [54]
Meta–analīzē sistemātiski izvērtēti dati par tofacitinibu, kas iegūti Pfizer drošuma datubāzē no 2012. gada novembra līdz 2015. gada novembrim. Visbiežāk ziņotie nevēlamie notikumi no 25 417 ziņojumiem bija zāļu neefektivitāte (13,2 %), galvassāpes (9 %) un dažādas infekcijas (6,4 %). [54]
Jaunas perspektīvas un nākotnes virzieni RA ārstēšanā
Pēdējās desmitgadēs RA ārstēšana būtiski mainījusies, uzlabojot RA pacientu dzīves kvalitāti un rezultātus. Tas kļuvis iespējams, veiksmīgi atklājot vairākus RA patoģenēzē iesaistītos ceļus. Tomēr gan mehānismi, kas ir iekaisuma procesu pamatā, gan terapeitisko molekulu farmakoloģiskā iedarbība joprojām noskaidrota nepilnīgi, tāpēc RA ārstēšanā ir vairāki būtiski jautājumi, īpaši, kā uzlabot jauno medikamentu efektivitāti un drošuma profilu.
Daudzsološa terapeitiska pieeja ir arī mezenhimālās cilmes šūnas (MSC), jo tās spēj diferencēties jaunos audos, piemēram, kaulos un skrimšļos, un ir ziņots, ka tām ir imūnsupresīvas īpašības in vitro, nomācot T šūnu aktivāciju. Turklāt ārstēšana ar MSC gan dzīvnieku modeļu pētījumos, gan klīniskajos pētījumos par RA pacientiem pierādījusi proiekaisuma reakcijas samazināšanos un RA simptomu uzlabošanos, pazeminot IL1, IL6, IL8 un TNFα līmeni asinīs.
Apstiprināta loma RA patoģenēzē ir Toll līdzīgajam receptoram 4, kas veicina locītavu iekaisumu. Tādējādi var optimizēt terapeitiskos savienojumus, kas vērsti pret šo receptoru vai tā ligandiem, piemēram, karstuma šoka proteīna kristalīnu vai tenascīnu C.
RA terapeitiskās iespējas kļūst arvien daudzveidīgākas. Ģenētiskos pētījumos sakņota personalizēta pieeja un pierādīti pamatota medicīna var mainīt reimatoīdā artrīta pacientu nākotni. [55]
Noslēgumā
Pēdējos gados pieaugusi interese par šīs autoimūnās slimības kontroli, daudzos pētījumos pārbaudītas dažādas pieejas pacientiem ar RA. Lai gan šī slimība joprojām ir neizārstējama, pacientu dzīves kvalitāte ir ievērojami uzlabojusies. Slimības profilakses stratēģijas, RA riska grupas cilvēku skrīninga programmas un iedzīvotājiem sniegtā visaptverošā informācija var būtiski uzlabot epidemioloģiskos rādītājus.
Pirmais solis slimības ārstēšanā ir agrīna un pareiza diagnozes noteikšana. ACR–EULAR kritēriju pareiza interpretācija, diagnostisko biomarķieru noteikšana, rezultātu novērtēšana ar attēldiagnostikas metodēm sniedz iespēju RA diagnosticēt savlaicīgi.
RA ārstēšanas mērķis — agrīna terapija, lai sasniegtu pilnīgu remisiju vai būtiski samazinātu simptomus un klīniskās pazīmes. Tomēr daudzi RA pacienti joprojām nereaģē uz pašreiz lietotajiem medikamentiem. Aizvien nepietiek datu, lai sasniegtu pilnīgu slimības kontroli, tātad nepieciešams izstrādāt jaunus medikamentus un pievērst lielāku uzmanību personalizētai medicīnai. [56]
Lai pacientiem un speciālistiem Latvijā būtu plašāka informācija par RA slimības norisi, simptomiem, riskiem, ārstēšanas iespējām, Latvijas Pieaugušo reimatologu biedrība (LPRB) izstrādājusi informatīvus materiālus, kuriem ikviens var piekļūt vietnē tavsreimatologs.lv. Tāpat tajā var iepazīties ar informāciju, kas īpaši domāta ģimenes ārstiem, kā sagatavot pacientu vizītei pie reimatologa, lai ceļš līdz diagnozei būtu ātrāks un sekmētu agrīnu RA gadījumu atklāšanu.
Kopsavilkums
- Lai gan tiek minēti vairāki biomolekulārie mehānismi slimības attīstībā, reimatoīdā artrīta etioloģija nav līdz galam noskaidrota.
- Būtiska ir klīnisko aspektu, laboratorisko biomarķieru, radioloģisko izmeklējumu, slimības radīto komplikāciju, ārpuslocītavu izpausmju, diferenciāldiagnožu un citu faktoru novērtēšana.
- Šā brīža ārstēšanas princips ir “treat to target”, proti, reimatoīdā artrīta ārstēšanai jābūt agresīvai un savlaicīgai, lai sasniegtu slimības remisiju vai zemu slimības aktivitāti un aizkavētu radioloģiski nosakāmas izmaiņas.
- Ģenētiskos pētījumos sakņota personalizēta pieeja un pierādīti pamatota medicīna varētu mainīt reimatoīdā artrīta pacientu nākotni.
