Mērķis. Formulēt klīniskās vadlīnijas akromegālijas pacientu izmeklēšanai un ārstēšanai.

Pierādījumi. Uz pierādījumiem balstītās vadlīnijas izveidotas, izmantojot GRADE sistēmu (angļu val. Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation System), kas raksturo rekomendāciju ticamības pakāpi un pierādījumu kvalitāti. [1; 2] Pārliecinošs ieteikums tiek apzīmēts ar vārdu "rekomendē" un nr. 1, bet vājš ieteikums: ar vārdu "iesaka" un nr. 2. Ar "Q" apzīmē pierādījuma kvalitāti: QEEE – ļoti zemas kvalitātes, QQEE – zemas kvalitātes, QQQE – vidējas kvalitātes un QQQQ – augstas kvalitātes apgalvojums. Vadlīniju autoru grupa ir pārliecināta, ka pacienti, kuri saņems aprūpi, balstītu uz pārliecinošiem pierādījumiem, būs ieguvēji.

Dalībnieki. Endokrinoloģijas biedrības apakškomiteja (angļu val. Clinical Guidelines Subcommitee (CGS)) ievēlēja Vadlīniju autoru grupu ar pieciem ekspertiem un metodiķi. Vadlīniju autori nesaņēma finansējumu un atlīdzību par darbu. Vadlīniju izveidi apmaksāja Endokrinoloģijas biedrības fonds (ASV). Secinājums. Endokrinoloģijas biedrības izstrādātās un uz pierādījumiem balstītās akromegālijas vadlīnijas ir nozīmīgs ieguldījums klīniskajā praksē, jo tās dod iespēju risināt klīniskās situācijas saistībā ar akromegālijas pacientu izmeklēšanu un ārstēšanu.

Rekomendāciju kopsavilkums

1.0 Diagnostika

1.1. Rekomendē noteikt IGF–1 (angļu val. Insulin like growth factor–1) līmeni serumā pacientiem ar tipisku akromegālijas klīniku, it īpaši ar akromegālijas raksturīgajām pazīmēm ekstremitātēs un sejā (jeb akrālajās ķermeņa daļās). (1/QQQE)

1.2. Iesaka noteikt pacientiem bez tipiskas akromegālijas manifestācijas IGF–1 līmeni, ja ir vairākas no tālāk minētajām slimības izpausmēm: miega apnojas sindroms, 2.tipa cukura diabēts, invalidizējoša rakstura artrīts, karpālā kanāla sindroms, hiperhidroze un arteriāla hipertensija. (2/QQEE)

1.3. Rekomendē noteikt IGF–1 līmeni pacientiem ar veidojumu hipofīzē, lai izslēgtu akromegālijas diagnozi. (1/QQQE)

1.4. Rekomendē nepaļauties uz STH (angļu val. Somatotropic growth hormone) jeb somatotropā hormona līmeņa noteikšanu, lai diagnosticētu akromegāliju. (1/QQQE)

1.5. Rekomendē veikt STH supresijas testu, izmantojot orālo glikozes tolerances testu ar 75 g glikozes (turpmāk – OGTT) pacientiem ar palielinātu vai ar šaubīgu IGF–1 līmeni. (1/QQQE)

1.6. Rekomendē veikt radioloģiskos attēldiagnostikos izmeklējumus, lai vizualizētu hipofīzes adenomas izmēru un struktūru (1/QQQQ) pēc hormonālo analīžu veikšanas. Iesaka veikt datortomogrāfiju (DT), ja pastāv kontrindikācijas MRI vai MRI nav pieejama. (2/QQEE)

1.7. Iesaka veikt redzes lauku noteikšanu, ja radioloģiskos izmeklējumos ir pierādīts, ka hipofīzes adenoma ietekmē chiasma opticum. (2/QQQE)

2.0 Blakus slimību izpausmes un aprūpe, un ar tām saistītais nāves risks

2.1. Iesaka izvērtēt visiem akromegālijas pacientiem ar to saistīto blakus slimību (piemēram, kardiovaskulāro slimību (KVS), t.sk., arteriālās hipertensijas, kā arī cukura diabēta, osteoartrīta, miega apnojas sindroma) risku. (2/QQEE)

2.2. Iesaka monitorēt un kontrolēt blakus slimības ilgstošā laika periodā. (Neizvērtētas ticamības pakāpes un pierādījumu kvalitātes rekomendācija)

2.3. Iesaka veikt kolonoskopiju kā zarnu jaunveidojumu skrīningu. (2/QQEE)

2.4. Iesaka veikt ultrasonoskopiju (USS) vairogdziedzerim, ja ir palpējami vairogdziedzera mezgli. (2/QQEE)

2.5. Rekomendē izvērtēt hipopituitārisma iespējamību un hormonu aizstājterapijas uzsākšanas nepieciešamību. (1/QQQE)

3.0 Galvenie pacientu aprūpes mērķi

3.1. Iesaka noteikt IGF–1, piemērojot vecumam atbilstošo references intervālu, kas atspoguļo akromegālijas norises kontroli. (2/QQEE)

3.2. Ārstēšanas mērķis ir STH līmenis <1 µg/L, jo tas korelē ar slimības aktivitāti. (2/QEEE)

3.3. Iesaka pielietot vienu un to pašu STH un IGF–1 noteikšanas metodi katram pacientam individuāli visas ārstēšanas laikā. (2/QQEE)

4.0 Ķirurģiskā ārstēšana

Indikācijas

4.1. Rekomendē transsfenoidālu pieeju kā pirmo izvēles metodi vairākumam pacientu. (1/QQQE) 4.2. Iesaka veikt atkārtotu ķirurģisku ārstēšanu pēc sākotnējās operācijas atlieku intrasellāru audu gadījumā. (2/QQEE)

Medikamentozā ārstēšana pirms operācijas

4.3. Neiesaka veikt ikdienas praksē medikamentozo ārstēšanu pirms operācijas, lai uzlabotu hormonālo kontroli pēc operācijas. (2/QQEE)

4.4. Iesaka ārstēšanu ar somatostatīna receptoru agonistiem (SRL) (angļu val. Somatostatin receptor ligands) pirms operācijas periodā pacientiem ar izteiktu rīkles mīksto audu hipertrofiju, miega apnojas sindromu vai sirds mazspēju ar saglabātu kreisā kambara funkciju. (2/QEEE)

Daļēja adenomas ķirurģiska rezekcija

4.5. Iesaka daļēju adenomas rezekciju pacientiem ar parasellāru adenomas izplatības veidu, lai uzlabotu medikamentozās ārstēšanas efektivitāti. (2/QQEE)

Pēc operācijas izmeklēšanas testi

4.6. Iesaka noteikt IGF–1 un STH līmeni 12 nedēļas pēc veiktās operācijas vai arī vēlāk. (2/QQQE). Ja STH >1 µg/L, tad iesaka noteikt šo hormonu līmeņus OGTT laikā. (2/QQQE)

4.7. Rekomendē veikt radioloģiskos attēldiagnostiskos izmeklējumus vismaz 12 nedēļas pēc operācijas, lai vizualizētu adenomas atlieku audus un blakus struktūras. (1/QQQE). MRI ir izvēles izmeklēšanas metode.

4.8. Iesaka veikt datortomogrāfiju (DT), ja pastāv kontrindikācijas, vai ja magnētiskās rezonanses (MRI) izmeklēšana nav pieejama. (2/QQEE)

5.0 Medikamentozā ārstēšana

5.1. Rekomendē medikamentozo ārstēšanu pacientiem, kuriem ķirurģiska ārstēšana bija neefektīva. (1/QQQQ)

5.2. Iesaka adjuvantu ārstēšanu ar SRL vai pegvisomantu pacientiem ar vidēji izteiktiem vai izteiktiem simptomiem STH hiperproduktivitātes rezultātā un bez lokālas simptomātikas. (2/QQEE). (Piezīme – pegvisomants Latvijā 2015. gadā nav ietverts Kompensējamo zāļu sarakstā).

5.3. Iesaka sākumā dopamīna agonistus, biežāk – kabergolīnu, pacientiem ar nedaudz paaugstinātu IGF–1 līmeni un mazizteiktu STH hiperproduktivitātes simptomātiku kā adjuvanto ārstēšanu. (2/QQEE)

5.4. Neiesaka veikt USS vēdera dobuma orgāniem ikdienas praksē pacientiem, kuri lieto ārstēšanā SRL, lai monitorētu žultsakmeņu slimību. (2/QQEE).

5.5. Iesaka sērijveida MRI hipofīzei pacientiem, kuri lieto ārstēšanā pegvisomantu, lai precizētu adenomas izmērus. (2/QQEE)

5.6. Iesaka monitorēt aknu transamināžu līmeni reizi mēnesī pirmo pusgadu un tad katrus 6 mēnešus pacientiem, kuri ārstēšanā lieto pegvisomantu. Iesaka apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu, ja aknu transamināžu līmenis pārsniedz references intervāla augšējo robežu vairāk kā 3 reizes. (2/QQEE)

5.7. Iesaka pievienot pegvisomantu vai kabergolīnu, ja ārstēšana ar SRL nav efektīva. (2/QQEE)

5.8. Iesaka ārstēšanu ar SRL, ja ķirurģiskā ārstēšana pacientiem nav iespējama vai ir plaša sinus cavernosus invāzija, vai nav chiasma opticum kompresijas, vai pacientiem operācija kontrindicēta blakus slimību rezultātā. (2|QQQE)

6.0 Staru terapija un stereotakses staru terapija jeb SRT

6.1. Iesaka izmantot staru terapiju jeb RT (angļu val. Radiation therapy), ja medikamentozā ārstēšana nav pieejama vai ir neveiksmīga, vai arī nav iespējama. (2/QQEE)

6.2. Iesaka stereotakses staru terapiju jeb SRT (angļu val. Stereotactic radioation therapy) nevis RT, ja ir pieejama atbilstoša tehnika, atlikušā audzēja izmērs ir neliels vai lokalizējas pārāk tuvu chiasma opticum. (2/QQEE)

6.3. Rekomendē reizi gadā noteikt STH un IGF–1 līmeni pēc medikamentu atcelšanas, lai izvērtētu RT efektivitāti. (1/QQQE)

6.4. Rekomendē reizi gadā noteikt hormonu līmeni pēc RT veikšanas, lai izslēgtu hipopituitārismu vai citas ar radiāciju saistītas sekas. (1/QQQQ)

7.0 Īpašie apstākļi

Gigantisms

7.1. Rekomendē iepriekš aprakstīto standarta pieeju ārstēšanā pacientiem ar gigantismu, lai normalizētu STH un IGF–1 sekrēciju. (1/QQQE)

Grūtniecība

7.2. Iesaka pārtraukt ilgstošas darbības SRL un pegvisomanta lietošanu 2 mēnešus pirms apaugļošanās. Šajā laikā iesaka lietot īslaicīgas darbības oktreotīdu. (2/QQEE)

7.3. Rekomendē pārtraukt medikamentozo terapiju grūtniecības laikā pacientēm ar akromegāliju, ārstējot tikai adenomas izraisītas galvassāpes. (1/QQEE)

7.4. Iesaka sērijveida redzes lauku pārbaudi grūtniecības laikā pacientēm ar makroadenomu. (2/QQQE)

7.5. Neiesaka novērtēt STH un/vai IGF–1 serumā grūtniecības laikā. (2/QQQE)

Klīnisko vadlīniju izstrādes metodika

Endokrinoloģijas biedrības apakškomiteja (angļu val. Clinical Guidelines Subcommitee (CGS)) akromegālijas diagnostiku un ārstēšanu uzskata par prioritāru nozari, kurā nepieciešams izstrādāt uz pierādījumiem balstītas klīniskās vadlīnijas. Izvērtēšanas metodika ir aprakstīta iepriekš.

Definīcija

Akromegālija ir hroniska un progresējoša slimība, kuru izraisa STH hipersekrēcija. STH stimulē IGF–1 produkciju aknās un citos audos, un hormona hipersekrēcijas rezultātā konstatē IGF–1 līmeni virs references intervāla. Slimībai raksturīga iekšējo orgānu palielināšanās, multiplas blakus slimības, invaliditāte un agrīna mirstība. Ārstēšanā jārealizē multidisciplināra pieeja. [3, 4]

Patofizioloģija

Vairāk kā 95% pacientu ar akromegāliju ir STH sekretējoša hipofīzes adenoma, kas attīstās no somatotropām šūnām. Adenomas šūnas pastiprināti sekretē STH un IGF–1. [5] STH metabolismu supresē somatostatīna darbība, mijiedarbojoties ar somatostatīna receptoru subtipiem. [6] Perifērie signāli, t. sk., IGF–1, steroīdi un parakrīnie augšanas faktori arī regulē STH metabolismu. [7] STH sekretējošas adenomas biežāk ir blīvi vai reti granulēti somatotropie audzēji. Reti granulētie somatotropie audzēji biežāk ir gados jauniem cilvēkiem un tie ir agresīvāki, bet blīvi granulēti audzēji ir izmēros mazāki un bioķīmiski aktīvāki. [8, 9] Retāk diagnosticē audzējus ar jauktu struktūru, piemēram, adenomas ar mammosomatotropām šūnām, kas vienlaikus pastiprināti sekretē STH un prolaktīnu. [7] Mazāk kā 5% gadījumu somatotropas hiperplāzijas un akromegālijas iemesls ir pastiprināta STH atbrīvotājhormona (jeb STH–RH, angļu val. Growth – hormone – releasing hormone) sekrēcija no hipotalāma vai citas izscelsmes audzēja (piemēram, plaušās, aizkuņģa dziedzerī), kā arī ektopiska STH sekrēcija. [10] Retāk, ektopiska STH sekrēcija notiek abdominālu un hemopoētisku audzēju rezultātā. [11] Vairāki ģenētiskie un šūnas kontroles mehānismi ir iniciācijas faktori monoklonālām somatotropām adenomām. [12] Akromegālija var būt saistīta arī ar iedzimtību, piemēram, multipla endokrīna neoplāzija, Carney sindroms un McCune–Albright sindroms. Iespējama arī ģimenes akromegālija, kuras gadījumā slimības norise ir agresīvāka. [13]

1.0 Diagnostika

1.1. Rekomendē noteikt IGF–1 līmeni serumā pacientiem ar tipisku akromegālijas klīniku, it īpaši ar akromegālijas raksturīgajām pazīmēm ekstremitātēs un sejā (jeb akrālajās ķermeņa daļās). (1/QQQE)

1.2. Pacientiem bez tipiskas akromegālijas manifestācijas iesaka noteikt IGF–1 līmeni, ja ir vairākas no tālāk minētajām slimības izpausmēm: miega apnojas sindroms, 2.tipa cukura diabēts, invalidizējoša rakstura artrīts, karpālā kanāla sindroms, hiperhidroze un arteriāla hipertensija. (2/QQEE)

Pierādījumi

Rekomendē laboratorisko skrīningu pacientiem, kuriem ir akromegālijas klīniskās pazīmes. [14–16] IGF–1 līmeņa noteikšanu rekomendē kā sākotnējo skrīningu. [17] IGF–1 līmenim ir log–lineāra attiecība ar STH līmeni. [18] Cirkulējošā IGF–1 pusizvades periods vidēji ir 15 stundas un serumā tas ir relatīvi stabils. [19] Normāls IGF–1 līmenis izslēdz akromegālijas diagnozi. Viltus pozitīvi rezultāti var būt grūtniecības gadījumā un vēlīnā pusaudžu vecumā. Viltus pozitīvus rezultātus, normālus vai zemus IGF–1 rādītājus var konstatēt hronisku aknu un nieru slimību gadījumā, hipotireozes un malnutrīcijas gadījumā, pacientiem ar smagi noritošām infekciju slimībām, nepietiekamu cukura diabēta kompensāciju un perorālo estrogēnu lietošanas rezultātā. [20–22] Palielināta IGF–1 līmeņa gadījumā ar vienlaikus normālu STH līmeni akromegālijas diagnozes noteikšana balstās uz klīniskajām atradnēm. Jāņem vērā, ka šajā gadījumā šādas hormonālās izmaiņas var norādīt uz slimības sākuma attīstību. [23] Pusi no akromegālijas jaunatklātiem gadījumiem nosaka primārās aprūpes ārsti, internisti un ginekologi. Ārstiem jāzina par akromegāliju pavadošajām slimībām (piemēram, 2.tipa cukura diabētu, karpālā kanāla sindromu, invalidizējošu artrītu, arteriālu hipertensiju, miega apnojas sindromu), un jāapsver atbilstošo bioķīmisko un hormonālo analīžu noteikšana, lai agrīni diagnosticētu akromegāliju. [24]

Piezīmes

IGF–1 līmenis samazinās pēc pusaudža gadiem līdz ar vecumu. Analīžu rezultāti jāizvērtē atbilstoši vecumam pieņemtajām normām. [25, 26] (Piezīme – Latvijā dažādās laboratorijās noteikšanas metodes, references intervāli un rādītāju mērvienības ir atšķirīgas!)

1.3. Pacientiem ar veidojumu hipofīzē, lai izslēgtu akromegālijas diagnozi, jānosaka IGF–1 līmeni. (1/QQQE)

Pierādījumi

Hipofīzes incidentalomas var sekretēt jebkuru no adenohipofīzes hormoniem, un sākotnēji STH hipersekrēcija var būt bez klīniskām pazīmēm. [28] Jāņem vērā, ka daļai pacientu ar mazizteiktiem slimības simptomiem var vēl nebūt diagnostiski pierādāma adenoma ar palielinātu IGF–1 un STH serumā. [29]

1.4. Rekomendē nepaļauties uz STH jeb somatotropā hormona noteikšanu, lai diagnosticētu akromegāliju. (1/QQQE)

1.5. Rekomendē veikt STH supresijas testu, izmantojot OGTT pacientiem ar palielinātu vai apšaubāmu IGF–1 līmeni. (1/QQQE)

Pierādījumi

Lai arī STH noteikšana serumā ir starptautiski standartizēta [30; 31], komerciāli pieejamo immūnķīmisko testu rezultātus no vienas laboratorijas nedrīkst salīdzināt ar rezultātiem no citas laboratorijas, jo tie var būtiski atšķirties. [32; 33] (Piezīme – Latvijā dažādās laboratorijās noteikšanas metodes, references intervāli un rādītāju mērvienības ir atšķirīgas!) Vienreizēji noteikts STH līmenis serumā virs references intervāla akromegālijas diagnozi neapstiprina, bet arī to neizslēdz. STH raksturīga epizodiska izdalīšanās, kas var būt virs references intervāla arī neizmainītas hipofīzes gadījumā, tāpēc diagnozes apstiprināšanai tikai STH noteikšanu neiesaka. [34] Seruma STH līmenis <1 µg/L pēc OGTT galvenokārt izslēdz akromegālijas diagnozi. [14, 35] Pusmūžā, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu, aptaukošanos, sievietēm var būt saistīta ar izmainītu STH supresiju OGTT laikā. Šādā gadījumā ir nepieciešams analīzēs definēt normālu diapazonu. [32, 36]

Piezīmes

Seruma STH līmenis <0,4 µg/L pēc OGTT palīdz izvērtēt akromegālijas diagnozi. [37] Lai gan pašreiz pieejamās STH noteikšanas metodes ir ar pietiekamu jutību [14, 38, 39], daudziem testiem nav pietiekama precizitāte diagnozes noteikšanā, ja STH līmenis <1 µg/L. (Piezīme – Latvijā dažādās laboratorijās noteikšanas metodes, references intervāli un rādītāju mērvienības ir atšķirīgas!) STH līmenis <1 µg/L pēc OGTT izslēdz akromegālijas diagnozi. Pētījumos bazālais STH līmenis korelē ar zemāko noteikto STH līmeni pēc OGTT un ar līknēm, kurās atspoguļotas vairāku vienas dienas rādītāju variācijas [40–42], bet šīs analīzes ir laikietilpīgas un sarežģītas.

1.6. Rekomendē veikt radioloģiskos attēldiagnostikas izmeklējumus, lai vizualizētu hipofīzes adenomas izmēru un struktūru (1/QQQQ) pēc hormonālo analīžu noteikšanas. Iesaka veikt DT, ja pastāv kontrindikācijas vai MRI nav pieejama. (2/QQEE)

Pierādījumi

Makroadenomas konstatē 77% pacientu. [44] Lai diagnosticētu mikroadenomas, iesaka veikt MRI ar 2 mm lieliem izmeklēšanas griezieniem – jeb izmeklēšanas soli. Gadījumos, kad MRI vizualizē STH sekretējošas adenomas ar hipointensīvu T2 lieluma signālu [45], konstatē labāku ārstēšanas efektivitāti, pielietojot SRL. [46]

Piezīmes

Retākos gadījumos var diagnosticēt pacientus ar hormonāli apstiprinātu akromegāliju un neizmainītu hipofīzi MRI. Audzējs var būt nevizualizējams ar MRI [47], tāpēc šajos gadījumos nepieciešami tālāki izmeklējumi, piemēram, STH–RH noteikšana serumā, papildu attēldiagnostika (piemēram, somatostatīna receptoru scintigrāfija (angļu val. octreoscan), krūšu kurvja un vēdera dobuma orgānu vizualizācija, lai izvērtētu ektopiskas slimības atradi). [48] (Piezīme – ne visi iepriekš minētie izmeklējumi Latvijā ir pieejami ikdienas klīniskajā praksē)

1.7. Iesaka veikt redzes lauku noteikšanu, ja radioloģiskos izmeklējumos ir pierādīts, ka hipofīzes adenoma ietekmē chiasma opticum. (2/QQQE)

Pierādījumi

Redzes izmaiņas redzes nerva kompresijas rezultātā nosaka ārstēšanas izvēli un steidzamību. Retāk audzējs var iesaistīt sinus cavernosus vai izraisīt citu kraniālo nervu funkciju izmaiņas, piemēram, redzes dubultošanos, miglošanos un jušanas traucējumus sejā. [49]

2.0 Blakus slimību izpausmes un aprūpe, un ar tām saistītais nāves risks

2.1. Visiem akromegālijas pacientiem iesaka izvērtēt ar to saistīto blakus slimību (piemēram, kardiovaskulāro slimību (KVS), t.sk., arteriālās hipertensijas, kā arī cukura diabēta, osteoartrīta, miega apnojas sindroma) risku. (2/QQEE)

2.2. Iesaka monitorēt un kontrolēt blakus slimības ilgstošā laika periodā. (Neizvērtētas ticamības pakāpes un pierādījumu kvalitātes rekomendācija)

2.3. Iesaka veikt kolonoskopiju kā zarnu jaunveidojumu skrīningu. (2/QQEE)

2.4. Iesaka veikt ultrasonoskopiju (USS) vairogdziedzerim, ja ir palpējami vairogdziedzera mezgli. (2/QQEE)

Pierādījumi

Saslimstība un mirstība akromegālijas rezultātā ir sekas blakus esošo struktūru kompresijai, STH un IGF–1 pārmērīgai sekrēcijai un blaknēm, kas saistītas ar ārstēšanu. [35, 50] Pacientiem ar akromegāliju mirstība ir divas reizes lielāka kā cukura diabēta, arteriālās hipertensijas un citu KVS, cerebrovaskulāro, respiratoro slimību un malignitātes rezultātā. [38, 51–53] Lielāks mirstības risks ir pacientiem, kuri saņēmuši RT un kuriem konstatētas ar akromegāliju saistītās blakus slimības. [28, 51] STH hipersekrēcija palielina insulīna rezistenci, izraisot hiperglikēmiju un cukura diabētu 15–38% pacientu. [44, 55–57]

Arteriālā hipertensija ir 33–46% gadījumu, un biežāk konstatē diastoliskā spiediena palielināšanos. [44, 55, 56, 58] Lipīdu spektra analīzēs konstatē palielinātu triglicerīdu, lipoproteīna A un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmeni. [58, 59] Biežāk diagnosticē sirds vārstuļu slimības, īpaši aortas un mitrālā vārstuļa regurgitāciju, kā arī aritmijas un vadīšanas traucējumus. STH un IGF–1 līmeņa kontrole slimības sākumā var uzlabot kardiomiopātiju, bet neietekmē hipertensijas un vārstuļu slimību attīstību. [50] Ehokardiogrāfijas loma akromegālijas pacientu aprūpē pirms ārstēšanas uzsākšanas nav vēl skaidri definēta; tomēr, izvērtējot klīniskos gadījumus (pārsvarā pacientiem pirms operācijas), sirds funkcionālā stāvokļa izvērtēšana ar ehokardiogrāfiju būtu indicēta.

KVS un cerebrovaskulāras slimības ir biežākais nāves cēlonis akromegālijas pacientiem. Miega apnoja ir biežs sindroms hormonāli aktīvas akromegālijas gadījumā, un to diagnosticē 69% pacientu. Biežāk tā ir obstrukcija mīksto audu (piemēram, mēles, aukslēju, rīkles un augšējo elpceļu) hipertrofijas un tūskas rezultātā. [60] Normalizējoties STH un IGF–1 līmenim, uzlabojas miega apnojas sindroma klīnika, bet tomēr vairāk nekā 40% pacientu ar kontrolētu akromegāliju pastāv persistējoša miega apnoja un ārstēšana ar nepārtraukto pozitīva elpceļu spiediena ievadīšanu būtu nepieciešama. [60–62]

Dati par akromegālijas saistību ar neoplāziju un mirstības risku ir pretrunīgi. [63] Meta–analīzēs konstatēts, ka akromegālijas pacientiem ir palielināts resnās zarnas polipu attīstības risks [65], lai gan patiesais attīstības risks nav zināms. Resnās zarnas skrīnings akromegālijas pacientiem ir apgrūtinošs, jo šiem pacientiem ir izmainīta resnās zarnas anatomija – palielināts garums un lielāks zarnu cilpu daudzums, kā arī konstatē proksimālās zarnas bojājumu. Akromegālijas pacientiem iesaka veikt kolonoskopiju, taču par tās pirmreizējo veikšanas laiku dati ir pretrunīgi. Diagnosticējot akromegāliju, tomēr iesaka sākotnēji veikt kolonoskopiju, jo vairāk kā 19% pacientu, kuri ir jaunāki par 40 gadiem, salīdzinot ar kontroles grupu (4,4% gadījumu), tika diagnosticēta resnās zarnas neoplāzija. [66] Pacientiem pēc akromegālijas ārstēšanas uzsākšanas, kuriem ir konstatēti polipi un pastavīgi palielināts IGF–1 līmenis, kolonoskopijas kontroli ieteicams veikt reizi piecos gados, savukārt tiem, kuriem polipi netika konstatēti un ir normāls IGF–1 līmenis, kolonoskopija jāveic ik desmit gadus. [67]

Akromegālija saistīta ar vairogdziedzera apjoma un mezglu palielināšanos, un slimības ilgums korelē ar palpācijas laikā noteikto vairogdziedzera mezglu skaitu. [68] Daudzcentru pētījumos pierādīts, ka 54% pacientu bija vairogdziedzera mezgli (aptuveni 25% – toksiski mezgli), 18–20% difūza struma un 1,2–7,2% vairogdziedzera vēzis (papillāra vairogdziedzera karcinoma >1,0 cm). [69–73]

Vairogdziedzera vēzis ir viens no biežākajiem audzēja veidiem pacientiem ar akromegāliju. [69] Krūts audzēja un prostatas vēža prevalence nav lielāka kā vispārēji populācijā, lai gan ar audzējiem saistītā mirstība var būt lielāka. [64, 70] Galvassāpes konstatē 55% pacientu, ja notiek audzēja ieaugšana galvas smadzeņu apvalkos, sinus cavernosus un ir trigeminālā nerva kairinājums vai pastāvīga STH hipersekrēcija.

Pārmērīga svīšana un seboreja ir 80% akromegālijas pacientu. [72] Nogurums un vājums arī ir raksturīgi akromegālijas simptomi. Muskuloskeletālās izmaiņas un artropātijas konstatē bieži, un tās ir saistītas ar skrimšļa hipertrofiju, cīpslu vājumu un osteofītu attīstību, kam seko locītavu destrukcija. Neskatoties uz ilglaicīgu slimības kontroli, sūdzības par locītavām saglabājas 77% pacientu un negatīvi ietekmē pacientu dzīves kvalitāti. [75] Agrīna ārstēšanas uzsākšana ar STH un IGF–1 kontroli nodrošina labāku rezultātu artropātiju progresijas apturēšanā, bet vēlākās slimības stadijās nepieciešama fizikālā ārstēšana, atsāpināšana un endoprotezēšana. Akromegālijas pacientiem ir palielināts mugurkaula kompresijas lūzumu risks, neskatoties uz pieņemtajai normai atbilstošu kaulu minerālo blīvumu. Lūzumu risku palielina arī hipogonādisms. [76]

Nepieciešama dzimumhormonu aizstājējterapija. [77, 78] Prognatisms var radīt sāpes žoklī un nepieciešamību veikt sejas un augšžokļa rekonstrukciju. Bieži sastopamas perifērās neiropātijas ar jušanas traucējumiem rokās un kājās. Karpālā kanāla sindromu diagnosticē 20–40% pacientu. [79, 80] Pacientiem konstatē psiholoģiskas personības izmaiņas zema pašnovērtējuma un ķermeņa izmaiņu rezultātā, izmaiņas sociālajā dzīvē, kā arī trauksmi un depresiju. [81, 82]

2.8. Rekomendē izvērtēt hipopituitārisma iespējamību un hormonu aizstājterapijas uzsākšanas nepieciešamību. (1/QQQE)

Pierādījumi

Hipopituitārisms var attīstīties audzēja kompresijas, ķirurģiskas vai RT ārstēšanas rezultātā. [83, 84] Ieteicama ir centrālas izcelsmes virsnieru, dzimumdziedzeru un/vai vairogdziedzera mazspējas aizstājterapija. Hiperprolaktinēmiju var konstatēt adenomas kosekrēcijas rezultātā [73, 85] vai hipofīzes kājiņas deviācijas (jeb novirzes) rezultātā un tā var būt saistīta ar hipogonādismu. [86]

3.0 Galvenie ārstēšanas mērķi

Vadlīniju izstrādes grupa izskatīja divus sistemātiskus apskatus un meta–analīzes par akromegālijas ārstēšanas galvenajiem ieguvumiem. Pirmais apskats ietvēra 35 klīniskos gadījumos, kuros salīdzināja ķirurģiskās ārstēšanas efektivitāti ar medikamentozo ārstēšanu vēl neārstētiem pacientiem ar akromegāliju. Šajā apskatā, pielietojot ķirurģisku ārstēšanu, novēroja lielāku remisiju skaitu (0,66; 95% konfidences intervāls [CI], 0,60, 0,73; vs 0,45; 95% CI, 0,32, 0,63), tomēr apskatā iekļautie gadījumi bija nesalīdzināmi un heterogēni un līdz ar to pierādījumu līmenis bija zems. [87] Otrs sistemātiskais apskats ietvēra 31 nesalīdzināmu klīnisko gadījumu. Šajā apskatā secināja, ka stereotakses staru terapijai bija augstāks remisiju skaits (0,53; 95% CI, 0,41, 0,65) un mazāks komplikāciju skaits (piemēram, panhipopituitārisms, hipotireodisms un hipoadrenālisms), salīdzinot ar konvencionālo, frakcionēto staru terapiju. [87] Arī šajā apskatā pierādījumu līmenis bija zems, jo klīniskie gadījumi bija nesalīdzināmi, heterogēni un neprecīzi. Pamatojoties uz šajos apskatos iegūtajiem rezultātiem un Vadlīniju izstrādātāju veiktu papildu individuālu klīnisko gadījumu apskatu, tika izveidots algoritms integrētai multidisciplinārai ārstēšanas pieejai, lai palīdzētu akromegālijas pacientu aprūpē.

3.1. Iesaka noteikt IGF–1 līmeni, piemērojot vecumam atbilstošo references intervālu, kas atspoguļo akromegālijas norises kontroli. (2/QQEE)

3.2. Ārstēšanas mērķis ir STH līmenis <1 µg/L, jo tas korelē ar slimības aktivitāti. (2/QEEE)

3.3. Iesaka pielietot vienu un to pašu STH un IGF–1 noteikšanas metodi katram pacientam individuāli visas ārstēšanas laikā. (2/QQEE)

Pierādījumi

Ņemot vērā slimības variablo gaitu, ir nepieciešama individualizēta ārstēšanas stratēģija. Ārstēšanas mērķis ir sasniegt hormonālo rādītāju normu, samazināt mirstības risku un simptomu izteiktību, audzēja lieluma jeb masas kontrole un hipofīzes normālas funkcijas uzturēšana. Pašreiz nepastāv vienprātība, kādiem jābūt mērķa STH un IGF–1 rādītājiem, kuru lielums var korelēt ar blakus slimību un nāves risku. IGF–1 ir labāks blakus slimību prognostiskais marķieris kā STH OGTT laikā. [88, 89] IGF–1 līmenis var būt prognostiski labāks nekā viszemākais STH, lai paredzētu insulīna sensitivitāti un klīnisko simptomu rādītājus pēc operācijas. [88] Mērķa STH ir <1 µg/L un normāls IGF–1 līmenis, un abi uzrāda korelāciju ar nāves riska samazināšanos. [90, 92]. Katram pacientam visā ārstēšanas laikā jāsasniedz mērķa STH ir <1 µg/L un normālas IGF–1 rādītāju vērtības, slimības laikā nemainot analīžu veikšanas vietu. [32, 33, 93]

4.0 Ķirurģiskā ārstēšana

Indikācijas

4.1. Rekomendē transsfenoidālu pieeju kā pirmo izvēles metodi vairākumam pacientu. (1/QQQE)

Pierādījums

Izvēles ķirurģiskā pieeja ir transsfenoidāla, pielietojot operācijas mikroskopu vai endoskopu kopā ar mikroķirurģijas tehniku. [94, 95] Ķirurga pieredze ir noteicošā, lai sasniegtu remisiju. [96, 97]. Multidisciplinārs komandas darbs ir svarīgs optimālam iznākumam. Operācijas rezultātā notiek strauja STH līmeņa samazināšanās, kā arī pastāv iespēja audus izvērtēt histoloģiski un imūnohistoķīmiski. [98, 99] Tāpēc ķirurģisku ārstēšanu rekomendē kā pirmās izvēles ārstēšanu vairākumam pacientu. [100, 101] Ķirurģiskās ārstēšanas iespējamās komplikācijas ir, piemēram, spinālā šķidruma noplūde – likvoreja, meningīts, nātrija un ūdens disbalanss, hipopituitārisms. [94, 99, 102, 103] Retāk sastopamās komplikācijas ir, piemēram, miega artērijas bojājums, redzes zudums. [102] Histoloģiska audu izmeklēšana dod iespēju iedalīt audzēju kategorijās, ņemot vērā proliferācijas marķieri (Ki–67 indekss), cietā smadzeņu apvalka invāziju, granulācijas pakāpi, atipisku šūnu esamību. [105–107]

Ķirurģiskās ārstēšanas gala rezultāti

Pieredzējuša neiroķirurga (Piezīme – pieredzējis neiroķirurgs veic vismaz 50 hipofīzes operācijas gadā) veikta mikroskopiska vai endoskopiska transsfenoidāla hipofīzes operācija rezultējas ar sākotnēju remisiju >85% pacientu ar mikroadenomu un 40–50% pacientu ar makroadenomu. [94, 95, 108]

4.2. Iesaka veikt atkārtotu ķirurģisku ārstēšanu pēc sākotnējās operācijas atlieku intrasellāru audu gadījumā. (2/QQEE)

Pierādījumi

Neefektīvas ķirurģiskas ārstēšanas gadījumā, atkārtota operācija var būt lietderīga, ja audzējs, veicot operāciju ir rezecējams (piemēram, nav audzēja invāzijas kavernozajos sīnusos).

Pirms operācijas medikamentozā terapija

4.3. Neiesaka veikt ikdienas praksē medikamentozo ārstēšanu pirms operācijas, lai uzlabotu hormonālo kontroli pēc operācijas. (2/QQEE)

Pierādījumi

Trīs pētījumos novēroja, ka, lietojot pirmsoperācijas periodā SRL 6 mēnešus ilgi pacientiem ar makroadenomām, tika sasniegti labāki ķirurģiskie rezultāti. [112–114] Jāņem vērā, ka ķirurģiskie rezultāti ir atkārtoti izvērtēti pēc IGF–1 līmeņa rezultātiem 12. nedēļā pēc operācijas. Nepieciešams veikt vēl pētījumus SRL lietošanai pirms operācijas.

4.4. Iesaka ārstēšanu ar somatostatīna receptoru agonistiem (SRL) (angļu val. Somatostatin receptor ligands) pirms operācijas periodā pacientiem ar izteiktu rīkles mīksto audu hipertrofiju, miega apnojas sindromu vai sirds mazspēju ar saglabātu kreisā kambara funkciju. (2/QEEE)

Pierādījumi

Pastāv palielināts anestēzijas komplikāciju risks, t.sk. intubācijas grūtības un aizkavēta ekstubācija balsenes un rīkles mīksto audu un balssaišu tūskas rezultātā. [115, 116] Ārstēšana ar SRL var strauji mazināt mīksto audu tūsku, samazinot ar intubāciju saistīto komplikāciju risku. [117] Diagnosticējot akromegāliju, pacientiem sākotnēji sirds mazspēju konstatē reti, bet ir lielāks ventrikulāro aritmiju risks. [118, 119] Ārstēšana ar SRL šiem pacientiem uzlabo sirds funkciju un var uzlabot anestēzijas drošību. [119, 120]

Daļēja adenomas ķirurģiska rezekcija

4.5. Iesaka daļēju adenomas rezekciju pacientiem ar parasellāru adenomas izplatības veidu, lai uzlabotu medikamentozās ārstēšanas efektivitāti. (2/QQEE)

Pierādījumi

Ķirurģiska adenomas masas samazināšana pacientiem ar makroadenomu bez lokāliem kompresijas simptomiem, kuriem ķirurģiska izārstēšanās ekstrasellāra veidojuma rezultātā nav iespējama, var veicināt turpmākas medikamentozās terapijas, t.sk. SRL, efektu. [31, 109, 121,122]

Pēc operācijas testi

4.6. Iesaka noteikt IGF–1 un STH līmeni 12 nedēļas pēc veiktās operācijas vai arī vēlāk. (2/QQQE). Ja STH >1 µg/L, tad iesaka noteikt šo hormonu līmeņus OGTT laikā. (2/QQQE)

Pierādījumi

STH līmeni var noteikt jau pirmajā dienā pēc operācijas, taču tas var būt viltus negatīvs pēc operācijas stresa rezultātā. [123] IGF–1 kritums ir lēnāks, tāpēc tā līmenis 12 nedēļas pēc operācijas labāk atspoguļo remisiju. [124, 125] Ja IGF–1 līmenis ir samazinājies, bet joprojām nav references intervālā, atkārtoti IGF–1 rādītāji ir pamatoti, jo IGF–1 tomēr piemīt variablitāte. Seruma STH <0,4 µg/L liecina par remisiju pēc operācijas. STH <1 µg/L liecina par kontrolētu slimību. [126]

4.7. Rekomendē veikt radioloģiskos attēldiagnostiskos izmeklējumus vismaz 12 nedēļas pēc operācijas, lai vizualizētu adenomas atlieku audus un blakus struktūras. (1/QQQE). MRI ir izvēles izmeklēšanas metode. Iesaka veikt DT, ja pastāv kontrindikācijas, vai ja MRI izmeklēšana nav pieejama. (2/QQEE)

Pierādījumi

Attēldiagnostiskie izmeklējumi nav ieteicami agrāk kā 12 nedēļas pēc operācijas. [127] Atkārtota redzes lauku noteikšana ieteicama pacientiem, kuriem pirms operācijas konstatēja redzes lauku izmaiņas [128]. Dažiem pacientiem redzes lauka redzes lauku izmaiņas, kas bija pirms operācijas, turpina uzlaboties gada laikā pēc operācijas. [123]

5.0. Medikamentozā terapija

5.1. Rekomendē medikamentozo ārstēšanu pacientiem, kuriem ķirurģiska ārstēšana bija neefektīva. (1/QQQQ)

5.2. Iesaka adjuvantu ārstēšanu ar SRL vai pegvisomantu pacientiem ar vidēji izteiktiem vai izteiktiem simptomiem STH hiperproduktivitātes rezultātā un bez lokālas simptomātikas. (2/QQEE). (Piezīme – pegvisomants Latvijā 2015. gadā nav ietverts Kompensējamo zāļu sarakstā).

5.3. Iesaka sākumā dopamīna agonistus, biežāk – kabergolīnu, pacientiem ar nedaudz paaugstinātu IGF–1 līmeni un mazizteiktu STH hiperproduktivitātes simptomātiku kā adjuvanto ārstēšanu. (2/QQEE)

Pierādījums

Nepieciešams pielietot adjuvanto medikamentozo ārstēšanu, ja pēc operācijas saglabājas izmaiņas hormonālajos rādītājos un klīniskajā ainā. Medikamentozo terapiju lieto hormonālai kontrolei.

Somatostatīna receptoru ligandi

Pieejami divi vienlīdz efektīvi ilgstošas darbības SRL medikamenti: intramuskulāri (i/m) ievadāms ilgstošas darbības okteotrīds LAR (angļu val. LAR – Long acting releaser) un subkutāni (s/c) lietojamais lanreotīds. [128–131] Sākuma okteotrīda LAR deva ir 20 mg/mēnesī ar devas kontroli katrus 3–6 mēnešus, samazinot devu par 10 mg/mēnesī vai paaugstinot līdz 40 mg/mēnesī. Lanreotīda sākotnējā deva ir 90 mg/mēnesī ar kontroli katru mēnesi, samazinot devu līdz 60 mg/mēnesī vai palielinot līdz 120 mg/mēnesī. Lanreotīda deva var tikt ievadīta ar 8 nedēļu intervālu atkarībā no hormonālās atbildes. [132] Ātras darbības s/c ievadāms okteotrīds arī ir pieejams. Terapijas efektivitāte izvērtējama pēc IGF–1 un STH serumā rādītājiem, kurus nosaka serumā 12 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas. (Piezīme – SRL devas ir jātitrē katram pacientam individuāli)

SRL atbildes noteicēji

Audu SSTR2 (angļu val. SSTR2 – Somatostatin receptor type 2) ekspresija korelē ar SRL atbildi, bet SSTR histoloģisks novērtējums audzēja audos ikdienas praksē nav pieņemts. [133] Mazākam audzēja izmēram un zemākam STH un IGF–1 līmenim ir lielāka prognostiska nozīmē medikamentozā atbildē. [134, 135] Balstoties uz histoloģisko izmeklēšanu, blīvi granulēta adenoma labāk reaģēs uz ārtēšanu ar SRL nekā irdeni granulēta adenoma. [8, 9] Hipointensīvas T2 lieluma adenomas MRI attēlos, kas korelē ar blīvi granulētu audzēju, pierāda labāku SRL efektivitāti. [46] Nerekomendē veikt somatostatīna receptoru scintigrāfiju vai agrīnu STH noteikšanu pēc s/c okteotrīda injekcijām. [93, 136]

SRL ietekme

SRL ārstēšanas rezultātā bieži mazinās artralģijas, hiperhidroze, mīksto audu tūska un galvassāpes [137]. SRL samazina 59% pacientu audzēja masu vairāk kā par 50%. [143], un tas korelē ar hormonālu aktivitāti. [143] Ārtēšana ar lielākām devām (piemēram, okteotrīds LAR >60 mg/mēnesī un lanreotīds autogēls >180 mg/mēnesī) var uzlabot ārstēšanas efektivitāti [144]. Pacientiem, kas labi reaģē uz ārstēšanu ar mazākām SRL devām, ārstēšanas intervālus var palielināt. [145]

Blaknes

Zarnu kolikas, vēdera pūšanās un caureja ir raksturīga blakne ārstēšanas sākumā, bet, turpinot ārstēšanu ar SRL, šo medikamentu izraisītas blaknes mazinās. Injekcijas vietā iespējams ādas kairinājums un sāpes. Retāk konstatē matu izkrišanu un alopēciju. Tā kā SRL nomāc insulīna, glikagona un STH sekrēciju, glikozes kontrole parasti uzlabojas, bet retākos gadījumos var arī pasliktināties. [146]

5.4. Neiesaka veikt USS vēdera dobuma orgāniem ikdienas praksē pacientiem, kuri lieto ārstēšanā SRL, lai monitorētu žultsakmeņu slimību. (2/QQEE).

Pierādījums

Žultsakmeņus un nogulsnes žultspūslī konstatē aptuveni 25% pacientu, bet lielākajā daļā gadījumu slimība norit asimptomātiski. Nesenā pētījumā pierādīja, ka tikai 4% pacientu ar žultsakmeņu slimību bioķīmiski apstiprināta holestāze. [147] Ņemot vērā simptomātiskas žultsakmeņu retos slimības gadījumus, kontroles USS veikt nav nepieciešams. Žultsakmeņu obstrukcija var notikt arī pēc SRL pārtraukšanas. [148]

Pegvisomants

Pegvisomants ir STH receptoru antagonists, kas nomāc IGF–1 produkciju. [150–152] Pegvisomantu ievada s/c injekcijās 10–15–20 mg devās. Pētījumos pierādīts, ka IGF–1 normalizējas 95% pacientu, kuri lietoja vismaz 40 mg pegvisomanta dienā, taču nesen veiktā pētījumā ar 1288 pacientiem pierādīja, ka tikai 63% sasniedza IGF–1 references intervāla augšējo robežu. [156] Pegvisomantu lietojot vienlaicīgi ar SRL, iespējams sasniegt efektu, to ievadot vienu līdz divas reizes nedēļā. [157] Pegvisomanta efekta kontrolei izmanto IGF–1 rādītāja noteikšanu un nevis STH noteikšanu, jo hormona hipersekrēcija, lietojot medikamentu turpinās. Lietderīga ir pegvisomanta lietošana pacientiem ar cukura diabētu, jo medikaments nodrošina glikēmijas kontroli. [158]

5.5. Iesaka sērijveida MRI hipofīzei pacientiem, kuri lieto ārstēšanā pegvisomantu, lai precizētu adenomas izmērus. (2/QQEE)

Pierādījumi

Adenomas masas palielināšanos konstatē 3–5% pacientu, bet nav zināms, vai tā ir audzēja dabiskā izpausme, vai arī negatīvas atgriezeniskās saites samazināta IGF–1 rezultātā. [159, 160] Tā kā pegvisomantam nav supresīva efekta, iesaka veikt sērijveida attēldiagnostikos izmeklējumus 6. un 12. mēnesī pēc ārstēšanas uzsākšanas ar pegvisomantu. [161] Ja izmaiņas adenomas izmērā pēc 1 gada nav konstatētas, tad turpmāk attēldiagnostika jāveic reizi gadā. Ja pacientiem ir liels audzējs, kas rada chiasma opticum kompresiju un galvas smadzeņu dzīvībai svarīgākajos centros, iesaka apsvērt alternatīvas medikamentozās ārstēšanas iespējas. [162]

Blaknes

Injekcijas vietā lokālu reakciju konstatē 2,2% pacientu un tās bija saistītas ar lokālu diskomfortu, atgriezenisku lipohipertrofiju vai lipoatrofiju. [163]

5.6. Iesaka monitorēt aknu transamināžu līmeni reizi mēnesī pirmo pusgadu un tad katrus 6 mēnešus pacientiem, kuri ārstēšanā lieto pegvisomantu. Iesaka apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu, ja aknu transamināžu līmenis pārsniedz references intervāla augšējo robežu vairāk kā 3 reizes. (2/QQEE)

Pierādījumi

Novērojuma pētījumā (Vācija, 2007.g.) pegvisomanta lietošana tika saistīta ar aknu transamināžu līmeņa palielināšanos 9% no visiem pacientiem. [164] Pētījumā 2012. g., piedaloties 1178 pacientiem, 30 pacientiem (2,5%) konstatēja palielinātu ASAT vai ALAT līmeni, kas pārsniedza vairāk kā 3 reizes augšējo references normu. [156] Balstoties uz šiem datiem, aknu funkcija regulāri jāpārbauda un jāapsver pārtraukt lietot pegvisomantu, ja aknu transamināžu līmenis ir 3 reizes augstāks virs references augšējās robežas.

Pierādījumi

Dopamīna agonisti

Meta–analīzes pierādīja, ka, lietojot kabergolīnu, aptuveni 30% pacientu sasniedz hormonālo kontroli. [167] Kabergolīns ir piemērots pacientiem ar nedaudz palielinātu STH un IGF–1 līmeni un ar vai bez vienlaicīgas hiperprolaktinēmijas. [168] Neskatoties uz sākotnējo kabergolīna efektivitāti, ar laiku tā samazinās. 2004. gada pētījumā pierādīja, ka tikai 21% pacientu tiek sasniegta slimības kontrole pēc 18 mēnešiem. [169] Konstatētās blaknes bija: gatrointestināli traucējumi, deguna gļotādas tūska, nogurums, ortostāze un galvassāpes. Sirds vārstuļu patoloģiskas izmaiņas iespējamas, ja lieto lielas devas pacientiem ar Parkinsona slimību, bet tās nav konstatētas pētījumos pacientiem ar prolaktinomām, ārstējot ar standarta devām (<2 mg/nedēļā). [170]

Kombinēta ārstēšana

Kombinējot medikamentus, iespējams uzlabot ārstēšanas efektu, samazināt blaknes, kas saistītas ar konkrēto medikamentu. Lietojot vairākus medikamentus, iespējams veikt retāk injekcijas un medikamentu deva ir mazāka. Kombinējot medikamentus, samazinās arī izdevumi, kā arī uzlabojas efekts ilgtermiņā. [172]

5.7. Iesaka pievienot pegvisomantu vai kabergolīnu, ja ārstēšana ar SRL nav efektīva. (2/QQEE)

Pierādījumi

Somatostatīna receptoru agonisti jeb SRL kopā ar pegvisomantu

Pētījumos ar pacientiem, kuriem slimība bija daļēji kontrolēta (t.i., nepietiekama STH un IGF–1 normalizēšanās), neskatoties uz lielām SRL devām, pegvisomanta pievienošana [157, 173, 174] ar vidējo devu 60 mg ik nedēļu (intervālā, 20–200 mg/ned., 1–2 reizes inj./ned) normalizēja IGF–1 līmeni 95% pacientu. [172] Dzīves kvalitātes kontrole [175] un adenomas izmēra kontrole [172] uzlabojas. Aknu enzīmu palielināšanos konstatēja 27%, kuri lietoja pegvisomantu kopā ar SRL. [172]

Somatostatīna receptoru agonisti jeb SRL kopā ar kabergolīnu

Kombinējot šos medikamentus, IGF–1 līmenis normalizējas 42–60% pacientu. Pacientiem, kuri lietoja monoterapijā SRL un kuriem netika sasniegts STH līmenis <2,5 µg/L, pievienojot kabergolīnu, 21–71% gadījumu tika sasniegta remisija. [167, 175]

Pegvisomants kopā ar kabergolīnu

Pētījumā ar 24 akromegālijas pacientiem, kabergolīns, lietojot to 0,5 mg katru dienu, normalizēja IGF–1 līmeni 11% pacientu, bet, pievienojot pegvisomantu 10 mg/dienā, IGF–1 līmenis normalizējās 68%. Savukārt, pārtraucot lietot kabergolīnu, IGF–1 kontrole saglabājās tikai 26% pacientu. [176]

5.8. Iesaka ārstēšanu ar SRL, ja ķirurģiskā ārstēšana pacientiem nav iespējama vai ir plaša sinus cavernosus invāzija, vai nav chiasma opticum kompresijas, vai pacientiem operācija kontrindicēta blakus slimību rezultātā. (2|QQQE)

Pierādījumi

Papildus medikamentoza ārstēšana bieži ir nepieciešama pēc ķirurģiskas ārstēšanas pacientiem ar makroadenomu un ekstrasellāru veidojumu, bet bez kompresijas simptomiem. Lietojot SRL kā pirmās izvēles medikamentus, hormonālā kontrole tiek panākta >70% pacientu. [146] Adenomas masas samazināšanās par 50% tika konstatēta 59% pacientu pēc SRL ārstēšanas uzsākšanas. [178] Primāra medikamentoza ārstēšana ar SRL ir piemērota pacientiem, kuriem ir ekstrasellāra adenoma, kas invadē sinus cavernosus un kuru nevar evakuēt ķirurģiski.

6.0 Staru terapija un stereotakses staru terapija

6.1. Iesaka izmantot staru terapiju jeb RT (angļu val. Radiation therapy), ja medikamentozā ārstēšana nav pieejama vai ir neveiksmīga, vai arī nav iespējama. (2/QQEE)

6.2. Iesaka stereotakses staru terapiju jeb SRT (angļu val. Stereotactic radiation therapy) nevis RT, ja ir pieejama atbilstoša tehnika, atlikušā audzēja izmērs ir neliels vai lokalizējas pārāk tuvu chiasma opticum. (2/QQEE)

6.3. Rekomendē reizi gadā noteikt STH un IGF–1 līmeni pēc medikamentu atcelšanas, lai izvērtētu RT efektivitāti. (1/QQQE)

Pierādījums

RT parasti ir kā adjuvanta terapija pacientiem, kuriem ir nekontrolējama slimības gaita pēc ķirurģiskas un medikamentozas ārstēšanas, bet nav ieteicama kā primāra ārstēšanas metode. [3, 5, 179] Staru terapijas rezultātā var sasniegt hormonālo kontroli, tādējādi mazinot nepieciešamību pēc medikamentozās terapijas. [5, 180] Pēc RT rekomendē periodisku medikamentozās terapijas atcelšanu 1–3 mēnešu laikā (atkarībā no konkrētā medikamenta), lai izvērtētu STH un IGF–1 līmeni. Pēc SRT terapijas remisiju konstatēja 10–60% gadījumos pacientiem, kurus apsekoja vairāk kā 15 gadus. [183–186] Pirms SRT veikšanas nepieciešams noteikt attālumu no adenomas līdz optiskajiem traktiem, jo chiasma opticum var pakļaut SRT ne vairāk kā ar 8 Gy. [187]

6.4. Rekomendē reizi gadā noteikt hormonu līmeni pēc RT veikšanas, lai izslēgtu hipopituitārismu vai citas ar radiāciju saistītas sekas. (1/QQQQ)

Pierādījumi Hipopituitārismu 5–10 gadu laikā konstatē >50% pacientu, un pacientu skaits ar hipopituitārismu ar laiku palielinās. [182, 188–190] Hipopituitārismu diagnosticē vienādi bieži pēc SRT un pēc RT. [190–192] Cerebrovaskulāro slimību risks palielinās pēc RT. [44] Komplikācijas pēc RT pacientiem ar hipofīzes audzēju ir radiācijas izraisīts kraniālo nervu bojājums, sekundārs audzējs, radionekroze un kognitīvas izmaiņas. [193–197] Radionekroze ir reta SRT komplikācija. [198] Pētījumos nav atklāts pamatojums atcelt ārstēšanu ar SRL staru terapijas laikā. [183, 199, 200]

7.0 Īpaši apstākļi

Gigantisms

7.1. Rekomendē iepriekš aprakstīto standarta pieeju ārstēšanā pacientiem ar gigantismu, lai normalizētu STH un IGF–1 sekrēciju. (1/QQQE)

Pierādījumi

Gigantismu izraisa ļoti reti sastopamas sporiādiskas vai ģimenē sastopamas STH sekretējošas adenomas, kas attīstās bērnībā vai pubertātē. [201] STH hipersekrēcija notiek pirms epifiziārās kaulu slēgšanās, kas rezultējas pārmērīgā lineārā augšanā un fenotipiskajām gigantisma pazīmēm STH un IGF–1 līmeņa palielināšanās rezultātā. [201] Palielināta STH un IGF–1 ietekme uz skeleta muskulatūru ir neatgriezeniska. Ārstēšana šiem pacientiem būtu stingri jāpiemēro, lai sasniegtu ātru un stabilu slimības remisiju. Tā kā gigantismu konstatē reti, tad uz pierādījumiem balstītas ārstēšanas rekomendācijas pamatojas uz atsevišķiem gadījumu ziņojumiem. Šie audzēji ir lieli, parasti invazīvi un bieži saistīti ar daudzu hormonu, īpaši, prolaktīna hipersekrēciju.

Ārstēšana ietver vairākas metodes – vairāk kā viena ķirurģiska procedūra, medikamentoza kombinēta tarapija un RT. Ķirurģiska ārstēšana ir pirmās izvēles metode, lai gan adjuvanta terapija arī var būt nepieciešama. Medikamentoza ārstēšana ar okteotrīdu ir sekmīga [202], tāpat arī lietojot pegvisomantu pacientiem, kuriem ir SRL rezistence, lai kontrolētu somatiskās komplikācijas un augšans ātrumu. [203–205]

Grūtniecība

7.2. Iesaka pārtraukt ilgstošas darbības SRL un pegvisomanta lietošanu 2 mēnešus pirms apaugļošanās. Šajā laikā iesaka lietot īslaicīgas darbības oktreotīdu. (2/QQEE)

7.3. Rekomendē pārtraukt medikamentozo terapiju grūtniecības laikā pacientēm ar akromegāliju, ārstējot tikai adenomas izraisītas galvassāpes. (1/QQEE)

7.4. Iesaka sērijveida redzes lauku pārbaudi grūtniecības laikā pacientēm ar makroadenomu. (2/QQQE)

7.5. Neiesaka novērtēt STH un/vai IGF–1 serumā grūtniecības laikā. (2/QQQE)

Pierādījumi

Pacientēm ar akromegāliju, kurām ir autonoma STH sekrēcija un iestājas grūtniecība, serumā saglabājas hipofīzes un placentas sekretētais STH. [206] Ar šobrīd pieejamiem laboratoriskajiem izmeklējumiem nevar diferencēt avotu. [207] Placentas STH ir bioloģiski aktīvs un stimulē IGF–1 produkciju, kas var būt virs vecumam atbilstošās normas. [207, 208] Tāpēc grūtniecības laikā ir ierobežotas iespējas kontrolēt serumā STH vai IGF–1.

Vairākos neliela apjoma un klīnisko gadījumu pētījumos četrām pacientēm tika aprakstīta adenomas palielināšanās un hemorāģijas grūtniecības laikā, t.sk., 1 pacientei konstatēja progresējošu redzes lauka zudumu. [146, 210–213] Sakarā ar STH inducēto insulīna rezistenci, gestācijas diabēta risks ir nedaudz lielāks. [214] Gestācijas hipertensijas risks arī ir lielāks. [214] Citas KVS akromegālijas pacientēm grūtniecības laikā nav izteiktākas kā veselām grūtniecēm [209, 213–125] Medikamentoza terapija ir jāapsver, ja pacientēm palielinās galvassāpes un/vai notiek adenomas palielināšanās izmēros. [216]

Ziņojumos par gandrīz 800 pacientēm ar prolaktinomām, pierādīta kabergolīna lietošanas drošība grūtniecēm. [217] Nedaudz mazāk kā 50 grūtniecēm, kuras bija ārstētas ar SRL no bērna ieņemšanas brīža, netika konstatētas augļa malformācijas. [209, 214, 215, 218] Pierādījās, ka, lietojot īslaicīgas darbības okteotrīdu, konstatēta samazināta artēriju asins plūsma dzemdē [218], un vienam auglim tika noteikta intrauterīna retardācija, kā atbilde uz mazāku okteotrīda LAR devu. [214] Okteotrīds placentā saistās ar somatostatīna receptoriem [218], šķērso placentāro barjeru, kā rezultātā var ietekmēt augļa audus, it īpaši, galvas smadzenes. Ja tiek plānota grūtniecība, rekomendē pārtraukt ārstēšanu ar ilgstošas darbības SRL, bet īslaicīgas darbības okteotrīda subkutāna injekcijas var tikt izmantotas slimības kontrolei līdz apaugļošanās brīdim.Akromegālijas pacientiem, ņemot vērā prolongēto medikamentu darbību, ārstēšanas pārtraukšana 9–12 mēnešu laikā nerada negatīvu ietekmi uz ilgtermiņa ārstēšanas iznākumu. Šie medikamenti kontrolē audzēja augšanu un to ievade grūtniecības laikā var būt attaisnojoša. Pegvisomanta – STH receptoru antagonistu lietoja 2 grūtnieces, nenodarot kaitējumu bērnam [209, 219], bet drošību tas tomēr negarantē, tāpēc to nerekomendē lietot.

1. attēls. Ārstēšanas taktikas apsvērumi pacientiem ar akromegāliju. Taktika attiecināma uz pacientiem ar hipofīzes adenomu.

Apzīmējumi: DA – dopamīna agonisti; OGTT – orālais glikozes tolerances tests SRL – somatostatīna receptoru agonisti; SRT – stereotakses staru terapija