Agrīna prostatas vēža diagnostika. Mūsdienu problēmas un iespējas

Agrīna prostatas vēža vizualizācijas metodes

Tēmētas prostatas biopsijas iespēja, salīdzinot ar pašreiz pārsvarā veiktajām sistemātiskajām biopsijām, var uzlabot prostatas vēža un, iespējams, arī agresīva vēža diagnostiku, principiāli mainot izmeklēšanas algoritmus un tādējādi optimizējot individuālu terapijas izvēli katram pacientam. Ideāla prostatas biopsija būtu tāda, kas atbilstu šādiem kritērijiem:

• adekvāta prostatas vēža konstatēšana, tas ir, ļoti laba jutība;
• precīza negatīvo biopsiju noteikšana, tas ir, nozīmīga negatīvā prognozes vērtība;
• ierobežota klīniski nenozīmīgo prostatas vēžu noteikšana;
• laba sakritība ar prostatas operācijas patoloģiskās izmeklēšanas rezultātiem.

Mūsdienās pamatmetodes prostatas audzēja lokalizācijai ir divas:

• ultrsonogrāfija ar tās derivātiem;
• daudzu parametru MRI.

Ultrasonoskopija nozīmē ne tikai klasisko transrektālo sonoskopiju (TRUS), bet arī tās derivātus (elastogrāfijas, plūsmas sonogrāfijas, k/v izmantošana un histoskenēšana). No miljons prostatas dziedzera biopsijām, kas veiktas ASV 2003. gadā, 90% gadījumu biopsiju veic ar standarta TRUS. [1]

Magnētisko rezonansi izmanto ar standarta sekvencēm, tomēr labāki rezultāti sasniedzami (obligāti izpildot prasības), lietojot stiprāka magnētiskā lauka iekārtas (3T) DWI (diffusion weighted imaging - difūzijas uzsvērtos attēlus), dinamisko kontrastēšanu un MR spektroskopiju (difūziju izmantoto attēlveidošanu), DCE (dynamic contrast enchancement - dinamiskais kontrasta pastiprinājums) un spektroskopiju. [1]

Šobrīd dažas no šīm izmeklēšanas metodēm klīniskajā praksē izmanto reti, dažas biežāk, bet tās ir perspektīvas precīzai un ātrai diagnozes noteikšanai. To izmantošana varēs būtiski samazināt biopsiju skaitu un ar to saistītās komplikācijas, kā arī ļaus izvēlēties precīzāko terapijas metodi konkrētajam pacientam.

Priekšdziedzera transrektāla ultrasonoskopija (TRUS)

TRUS izmeklējumā lieto speciālu 7,5-10 MHz mikrokonveksu, endokavitālu zondi. Pirms izmeklējuma nepieciešama sagatavošana: iztukšota taisnā zarna (piemēram, ar klizmas palīdzību), kas īpaši svarīgi, ja ir plānota biopsija. Pacients izmeklējuma laikā guļ uz kreisajiem sāniem, kājas pievilktas pie vēdera. Prostatas apskate notiek divās plaknēs - gareniskajā (sagitālajā) un šķērsgriezuma (transversālajā) un trīs līmeņos - galotne (apekss), vidusdaļa un pamatne (bāze). Atzīmē ehostruktūras viendabīgumu, mezglus, kontūras, izvērtē vaskularizāciju. Tiek izdarīti precīzi prostatas lieluma mērījumi un, izmantojot formulu AP × CC × LL × 0,52 (cm³), noteikts priekšdziedzera tilpums, kas ir svarīgs rādītājs, lai pareizi izvēlētos ārstēšanas metodi. Izvērtē arī sēklas pūslīšus. Ja ir diferenciāldiagnostiskas grūtības, izmeklējumu var papildināt ar speciālu kontrasta US izmeklējumu. Visbeidzot, ja nepieciešams, tiek veikta transrektāla priekšdziedzera biopsija US kontrolē - tikai tā var apstiprināt vai noraidīt vēža diagnozi. [5]

ASV un daudzās Eiropas klīnikās uzskata, ka TRUS pielīdzināma navigācijai, lai prostatas biopsiju izpildītu pareizi. TRUS pozitīvā prognozes vērtība ir 65%, negatīvā prognozes vērtība ir 54%, specifiskums - 54% un precizitāte - 66% [6].

Ultrasonoskopijas izmeklējums sniedz informāciju par centrālo, perifēro dziedzera daļu un kapsulu. US ar kontrastvielas izmantošanu ļauj uzlabot vizualizāciju un noteikt iespējamo PV izplatību (skat. 1. un 2. attēlu). [6]

Veicot US, izmantojot kontrastvielas, var noteikt:

• vaskularizācijas simetriju;
• asinsvadu izvietojumu;
• asinsvadu zīmējuma deformācijas zonas;
• dziedzera asinsvadu zīmējuma tipu dažādu slimību gadījumā.

  

Transrektāla priekšdziedzera biopsija US kontrolē

Klīniskajā praksē priekšdziedzera biopsiju tādā veidā, kā to dara mūsdienās, plaši izmanto pēdējos 10-15 gados, kad parādījās automātiskās ierīces biopsijas veikšanai, kas sastāv no biopsijas pistoles (BIP, Bard, PRO-MAG) un no vienreizējām 16. vai 18. izmēra biopsijas adatām. Biopsiju var iedalīt sistēmiskā (pēc noteikta protokola) un tēmētā (mērķtiecīga biopsija uz malignitāti aizdomīgā rajonā) biopsijā, ko veic transrektālas ultrasonoskopijas kontrolē.

Pēc Jones domām, TRUS izmeklējumam ir 2 galvenie uzdevumi:

• priekšdziedzera biopsijas procesā nodrošināt audu paraugu pietiekamu garumu no zonām, kas nepieciešams histoloģiska izmeklējuma veikšanai;
• novērtēt prostatas dziedzera tilpumu un formu, atsevišķas tā daļas un sēklas pūslīšus. [7; 8]

Pēdējos 25 gados attieksme pret priekšdziedzera biopsijas nozīmi ir mainījusies. Mūsdienās biopsiju bieži veic, konstatējot paaugstinātu PSA līmeni asins plazmā pacientiem, kam nav priekšdziedzera izmaiņu pēc DRI datiem. Roberts et al [9] 17 gadus analizēja DRI un PSA rādītājus, kas norādīja uz priekšdziedzera biopsijas indikācijām: 1980. gadu vidū priekšdziedzera izmaiņas pēc DRI datiem tika reģistrētas 69% vīriešu, kuriem veica TRUS un biopsiju, 1990. gadu vidū šīs izmaiņas tika konstatētas 45% vīriešu (tolaik PSA plaši sāka izmantot kā sijājošās atlases marķieri PV diagnostikā). Tajā pašā periodā pacientu skaits ar paaugstinātu PSA līmeni un bez priekšdziedzera izmaiņām pēc DRI datiem pieauga no 28% līdz 42%.

Mūsdienās priekšdziedzera biopsiju lielākoties veic ar transrektālu pieeju. Ir virkne zinātnisku pētījumu, kur atzīmēta augstāka šīs biopsijas metodes diagnostiskā vērtība nekā biopsijai pirksta kontrolē vai biopsijai ar transperineālo pieeju. [10; 11]

Priekšdziedzera biopsija pirksta kontrolē attaisnojama:

• pie nelielas palpējamās punkcijas zonas, kas vizuāli nav redzama TRUS;
• ļoti augsta PSA līmeņa un liela skrimšļveida prostatas blīvuma gadījumā, kad nav šaubu par PV; šādos gadījumos pietiek ar 2-4 audu paraugiem.

Transperineāla prostatas biopsija rekomendēta taisnās zarnas stenozes, rezekcijas vai taisnās zarnas amputācijas gadījumā, kad nav iespējams ievadīt ultraskaņas zondi vai pirkstu. [12; 13]

Šīs kategorijas pacientiem reti izmanto transgluteālo biopsiju DT kontrolē. [14]

Kopš 2005. gada pakāpeniski pieaudzis publikāciju skaits par atkārtotu priekšdziedzera biopsiju ar transperineālo pieeju, izmantojot stabilizējošas ierīces - brahiterapijas un krioterapijas adapterus. [15; 16]

Indikācijas prostatas dziedzera transrektālas biopsijas veikšanai

• Paaugstināts PSA līmenis asins plazmā.
• Uz malignitāti aizdomīgi mezgli priekšdziedzerī, izmeklējot digitāli rektāli.
• Transrektālā priekšdziedzera ultrasonoskopijā (TRUS) vizualizēti hipoehogēni priekšdziedzera audu rajoni.
• Visu šo faktoru kopums. [17]

Ideālai biopsijai vajadzētu atklāt agresīvu PV, pat ja tā tilpums ir mazs. Mūsdienās par "zelta standartu" uzskata izvērsto biopsiju (10 punktu biopsija), daudzi autori iesaka pat piesātinājuma (saturācijas) biopsiju, par kuru lemj pēc pacienta vecuma un priekšdziedzera tilpuma. [18]

Kad veicama piesātinājuma biopsija? Visbiežāk to veic atkārtotas biopsijas laikā pacientiem ar aizdomām par agresīvu PV formu, augstas riska pakāpes vēža diagnostikā un pacientu aktīvas novērošanas programmas sākumposmā.

Kawakami et al [20] runā par to, ka ideāli kombinēt transrektālo un transperineālo pieeju biopsijas veikšanai ne tikai PV diagnosticēšanai, bet arī gadījumos, kad nosaka augstas riska pakāpes vēzi.

Ir arī t.s. "matrices" biopsija, kad paņem pat 50 bioptātus. Tas nav pieņemami, jo to var uzskatīt par līdzvērtīgu tūlītējai transrektālas prostatektomijas veikšanai. [19]

Datorasistētā ultrasonoskopija - histoskenēšana

Tā ir pavisam jauna tehnoloģija, kas apvieno klasisko ultraskaņas attēlu, ko iegūst pelēkās skalas režīmā saiknē ar ultraskaņas aparātu. Prostatas histoskenēšanas (PHS) metodes pamatā ir 12 000 patomorfoloģisko (histoloģiski apstiprinātas malignitātes, LPH, prostatīta) un ultraskaņas izmeklējumu rezultātu. Šie dati, kas iegūti dažādās Eiropas klīnikās, devuši unikālu materiālu datu elektroniskai apstrādei. Procedūra saņēmusi atbilstību Eiropas standartiem; Vācijā to izmanto apmēram 40 klīnikās. Tā ir perspektīva tehnoloģija, kuras iespējas vēl nav pilnībā izzinātas, bet jau tagad dod praktisku uzlabojumu prostatas biopsijas plānošanas procesā. [6]

Histoskenēšana veidota, lai verificētu uz malignitāti aizdomīgus rajonus prostatā un veiktu vienlaicīgu vai atliktu biopsiju. Sistēma analizē datus, kas iegūti no ultraskaņas skenera, kurš parāda iespējamo audzēja skarto vietu, formu un tilpumu prostatā. Galvenā sistēmas funkcija ir atšķirt labdabīgos audus no ļaundabīgajiem. [20]

Histoskenēšanas darbības princips

Histoskenēšanas algoritms izstrādāts pēc pilndatu ehosignālu korelācijas analīzes ar patohistoloģisko izmeklējumu rezultātiem pēc radikālas prostatektomijas (RPE). Skaņas viļņu un audu savstarpējā mijiedarbība izraisa fizisko vielu izmaiņas atstarotajā signālā. Ļaundabīgā audzējā ir izmainītas tādas audu īpašības kā blīvums, elastība un tekstūra, kas parādās kā signāla izmaiņas. Standarta B režīmā signāls (pēc būtības radiofrekvences) iziet daudzpakāpju apstrādi, lai noformētu attēlu pelēkās skalas gradācijā. Histoskenēšanā izmantotais pilndatu/neapstrādātais signāls dod vairāk informācijas, kuras nozīmīga daļa standarta sonoskopijas laikā tiek filtrēta, sagrozīta vai izmainīta attēla apstrādes laikā. Histoskenēšanas sistēma izmanto atstaroto (back scattering) pilndatu augstas frekvences signālu, kam gan ļaundabīgiem, gan neizmainītiem audiem ir daudzi parametri, ko apstrādā statistiski.

Šo raksturojumu analīzei metodes autori izmanto trīs speciāli izstrādātus statistikas modeļus jeb "audu īpašību algoritmus", kas arī ir histoskenēšanas sistēmas pamatā. Šos algoritmus var izmantot "interešu zonā" - visā priekšdziedzera tilpumā, un pat neliels apjoms, tikai 0,04 cm3, var radīt aizdomas par malignitāti. [21] Blakus novietoto "vēža pozitīvo" rajonu summa palīdz precīzi novērtēt ļaundabīgā procesa rajona tilpumu, parādīt tā formu un izvietojumu dziedzerī. Šis algoritma komplekts izstrādāts pēc sīkas un rūpīgas daudzu histoloģisko preparātu "griezumu" analīzes pēc radikālas prostatektomijas un to salīdzināšanas ar pilndatu ehosignāla audu īpašībām (skat. 3. attēlu). Izmeklējuma procesā pacients atrodas uz kreisajiem sāniem; transrektālās ultrasonoskopijas zonde aprīkota ar motorizētu papildu ierīci, tāpēc iespējama prostatas vienlaicīga skenēšana šķērsgriezuma un frontālajā plaknē un prostatas trīsdimensiju attēla iegūšana.

Pilndatu radiofrekvences signāls no skenera nokļūst datorā, kas pēc "audu īpašību algoritma" analizē iegūtos datus. Sistēma rezultātus sniedz grafiskā veidā uz rekonstruēta trīsdimensiju orgāna modeļa, iekrāsojot zonas, kas aizdomīgas uz PV.

Pirmajiem klīniskajiem pētījumiem PV atklāšanā ar histoskenēšanu ir metodoloģiski trūkumi, tāpat arī neliels pacientu skaits. Lai apstiprinātu metodes efektivitāti, būtu nepieciešami kontrolēti daudzcentru pētījumi pēc vienotas un standartizētas metodes. Šī ir salīdzinoši nedārga, neinvazīva metode ar potenciālu uzlabot agresīva priekšdziedzera vēža agrīnu diagnostiku un biopsijas efektivitāti.

Nepatiesi negatīvo rezultātu biežums ar standarta TRUS biopsiju ir 20-30%. TRUS biopsijā bieži paliek nediagnosticēti priekšējās un apikālās daļas prostatas audzēji. Izmantojot orgāna trīsdimensiju modeli, var izplānot biopsijas vietas no konkrētiem aizdomīgiem rajoniem, samazināt tās invazivitāti, optimizējot biopsiju kopējo skaitu, mazināt komplikāciju skaitu, palielināt histoloģisko izmeklējumu pozitīvos rezultātus. Cits svarīgs aspekts histoskenēšanas izmantošanā ir orgānus saudzējošu metožu (staru terapijas, brahiterapijas, augstu intensīvās fokusētās ultraskaņas, krioablācijas, fotodinamiskās terapijas vai radiofrekvences ablācijas) plānošana. [20]

Sonoelastogrāfija

Amerikāņu pētnieki uzsver PV ultraskaņas diagnostikas prioritāro nozīmi. Metodes pamatā ir ne tikai ultrasonoskopisks PV raksturojums, bet arī audu elastības noteikšana. [6]

Ir zināms, ka malignās šūnas izvietojas ļoti blīvi, audzēja elastība būtiski samazinās. To arī nosaka urologs izmeklējumā. "Akmens" veida blīvums liecina par izplatītu procesu. Agrās stadijās palpatori noteikt dziedzera sabiezējumu nav iespējams. Ultraskaņas aparāts ar elastogrāfijas funkciju, paralēli iegūstot attēlu pelēkās skalas režīmā, ļauj īstenot krāsainu zonu kartēšanu ar atšķirīgu elastību: parastie audi krāsojas zaļā krāsā, bet uz neoprocesu aizdomīgi audi - zilā krāsā (skat. 4. attēlu). Ar endoskopisko zondi var noteikt audzēja invāziju prostatas kapsulā. Sonoelastogrāfija kombinācijā ar klasisko pelēkās skalas ultrasonoskopiju jutību palielina līdz 89,5% neatkarīgi no PSA. Specifiskums ir robežās 85-93%. Lielāka tilpuma priekšdziedzerim sonoelastogrāfijas jutībai ir tendence samazināties. [6; 22]

Magnētiskās rezonanses tomogrāfija (MRT) MR un US

Magnētiskās rezonanses metode dod iespēju iegūt orgānu attēlu vairākās plaknēs. Tas nodrošina lielisku kontrastu starp normāliem un patoloģiskiem audiem. Procedūra nav saistīta ar radiāciju, tā ir neinvazīva, nerada blakus iedarbību. MRT šobrīd tiek uzskatīta par vienu no pamata PV diagnostikas metodēm. T1 un T2 uzsvērtos attēlos jeb t.s. anatomiskos attēlos labi redzami PV audzēja fokusi. Difūzijas uzsvērto attēlu izmantojums, nosakot difūzijas koeficientu, sniedz papildu iespējas malignu audu diferencēšanai no labdabīgām pārmaiņām. Malignu pārmaiņu gadījumā difūzijas koeficients ir mazāks, to nosaka audzēja šūnu lielais blīvums, kura dēļ ūdens molekulu difūzija patoloģisko izmaiņu zonā ir ierobežota (skat. 5. attēlu). [6; 22]

US un MR ir metodes, kas labi papildina viena otru. Mūsdienās arvien biežāk ziņo par apjomīgu (volumetrisku) skenēšanu un daudzdimensiju attēlu rekonstrukciju. Vienlaicīga MRT un US izmantošana rada jaunas tehnoloģijas, t.s. fusion metodes, kas ļauj savienot abu metožu plusus.

Magnētiskās rezonanses tomogrāfija ar dinamisko kontrastēšanu

Metode ļauj noteikt maligno šūnu rajonus pēc kontrastvielas uzkrāšanās ātruma un izskalošanās līknes. Audzēja spēcīgās vaskularizācijas un neoangioģenēzes dēļ vēzim raksturīga ātra intensīva kontrastvielas uzkrāšanās. Normāli paramagnētiķa uzkrāšanās notiek 60 sekundēs. PV gadījumā šis rādītājs samazinās līdz 20-30 sekundēm. Maligniem audiem raksturīga arī strauja kontrastvielas eliminācija. T2 sekvenču izmantojums kombinācijā ar dinamisko kontrastēšanu palielina MR izmeklējumu jutību un specifiskumu attiecīgi līdz 78% un 80%. [6; 19; 22]

Magnētiskās rezonanses spektroskopija

Malignās šūnās ir ļoti niecīgs citrāta metabolisms, bet ir daudz holīna un kreatīna. Tāpēc, nosakot holīna un kreatīna daudzuma attiecību pret citrātu daudzumu aizdomīgo izmaiņu zonā, var uzlabot vēža diagnosticēšanu (skat. 6. attēlu). [6; 22]

Biopsija magnētiskās rezonanses kontrolē

MR kontrolētai biopsijai ir daudzi "par" un "pret". Sarežģītības un izmaksu dēļ šādu izmeklējumu nav iespējams veikt visiem pacientiem. Viens no metodes trūkumiem - pacients procedūras laikā nemaz nedrīkst kustēties, var traucēt pat elpošanas kustības, tādējādi mainot rezultātu. Šobrīd biopsija MR kontrolē ir metode, kuras izmantojums ikdienā līdz galam vēl nav izpētīts, [19] un pamazām to aizvieto fusion tehnoloģijas.

Noslēgums

Prostatas vēža standarta izmeklēšanas metode ir biopsija TRUS kontrolē. Lai gan speciālisti mēģina palielināt tās efektivitāti, tomēr saglabājas daudzi sarežģījumi: bieži nepatiesi negatīvi rezultāti, nepietiekama informācija, zems audu gabaliņu reprezentācijas līmenis. Biopsija rada ne tikai diskomfortu pacientam, bet arī komplikācijas, turklāt nav pietiekami precīza, lai pēc biopsijas rezultāta varētu nomierināt pacientu, ka viņam nav klīniski nozīmīgs PV. Ir daudz neinvazīvu PV diagnostikas metožu, bet šobrīd neviena no tām (MR, elastogrāfija, histoskenēšana, tāpat jauno marķieru parādīšanās, ko nosaka asinīs vai urīnā) vēl neaizvieto biopsiju TRUS kontrolē. Kaut gan, jādomā, ka sistēmisko prostatas biopsiju periods ir tuvu beigām un sākas tēmēto prostatas biopsiju laiks.

PV diagnostikas nozīme medicīnas sabiedrībā līdz galam vēl nav saprasta. Šobrīd nav PV diagnostikas vienīgās efektīvās metodes, dažādas metodes izmanto dažādos posmos - pirmreizējai vai apstiprinošai diagnostikai. Tomēr metodes izvēle vienmēr ir kompromiss, bet vislabākais rezultāts ir metožu apvienojumam, ar kuru palīdzību iespējams samazināt biopsiju skaitu, tādējādi izvairoties no biopsijas komplikācijām, izvēlēties katram pacientam individuāli piemērotāko terapiju, rūpīgāk atlasīt pacientus, kuriem noderīgāka ir PV agresīva terapija, kuriem mazinvazīva orgānus saudzējoša metode. [19]

Perspektīvi ir izveidot starpdisciplīnu darba grupu, lai izpētītu jaunās tehnoloģijas un to ieviešanu klīniskajā praksē, metodoloģiski pareizi organizēt sijājošo atlasi, izmantot mūsdienīgākās ultraskaņas metodes (elastogrāfiju, histoskenēšanu), tāpat arī MR inovatīvo tehnoloģiju iespējas, kuru ieviešanai klīniskajā praksē ir vajadzīgs laiks. [6]