2. tipa cukura diabēta medikamentoza ārstēšana

Starptautiskās Cukura diabēta federācijas dati liecina, ka 2013. gadā pasaulē ar cukura diabētu slimoja 382 miljoni cilvēku. Latvijā 2013. gadā  - apmēram 80 000 cilvēku. [1]

Dzīvesveida pārmaiņas ir pamatu pamats cukura diabēta gadījumā, ko iesaka daudzas starptautiskās vadlīnijas. Tās nozīmē uztura principu ievērošanu, regulāras fiziskas aktivitātes, ķermeņa masas samazināšanu, un tikai tad, ja netiek sasniegts glikētā hemoglobīna (HbA1c) mērķis < 7%, tiek sākta farmakoloģiska ārstēšana. Šobrīd cukura diabēta ārstēšanā izmanto daudzas medikamentu grupas, kas īsumā raksturotas šajā rakstā.

Biguanīdi

Biguanīdi - fenformīns, buformīns, metformīns. Šobrīd pasaulē no biguanīdiem lieto tikai metformīnu, jo fenformīna un buformīna lietošana tika aizliegta augstā laktātacidozes un līdz ar to mirstības riska dēļ.

Metformīna darbības pamatā ir trīs mehānismi, un visos galvenā ir adenozīnmonofosfātproteīnkināzes (AMPK) aktivācija, kas paaugstina celulārā AMP līmeni. Tas izskaidro metformīna pleijotropo darbību.

Pirmkārt, metformīns samazina glikozes absorbciju gastrointestinālajā traktā. Aktivējot AMPK enterocītos, metformīns bloķē nātrija-glikozes kotransporta proteīnu (SGLT1) uz enterocīta virsmas, neļaujot glikozei uzsūkties enterocītos. Tādējādi tas paaugstina osmotisko spiedienu zarnu lūmenā, kas vienlaikus ir arī biežākais blakņu cēlonis, lietojot metformīnu.

Otrkārt, metformīns samazina glikoneoģenēzi aknās. Metformīns caur organisko katjonu transportieri 1 (OCT1) inhibē mitohondriju respiratorās ķēdes kompleksu I, savukārt tas aktivē AMPK. AMPK inhibē enzīmus fosfoenolpiruvāta karboksikināzi (PEPCK) un glikozes-6-fosfatāzi (G-6-P-āze), kas nomāc gliko-neoģenēzi (skat. 1. attēlu). [20]

OCT1 nozīme pierādīta 2007. gada pētījumā uz pelēm. Peļu hepatocītos, kur tika samazināts OCT1 daudzums, metformīna efekts ievērojami samazinājās, glikoneoģenēze netika samazināta. Pelēm, kam bija OCT1 absolūts deficīts, metformīna glikozi mazinošais efekts netika novērots nemaz. [4]

Treškārt, metformīns palielina insulīna jutību perifērajos audos, aktivējot AMPK mērķaudos, tas pastiprina insulīna receptoru jutību un veicina glikozes transportproteīna GLUT4 migrāciju uz šūnas virsmu. Tas veicina glikozes asimilāciju šūnā (skat. 2. attēlu). Lai aktivētu AMPK, nepieciešama fosforilizācija specifiskā tirozīna atliekā.

Metformīna spēja aktivēt AMPK ietekmē arī taukskābju sintēzi - to mazinot. AMPK inaktivē enzīmu HMG-CoA reduktāzi, kavējot mevalonāta veidošanos, tas tālāk kavē holesterīna veidošanos. Rezultātā metformīns kavē lipīdu uzkrāšanos šūnā (skat. 3. attēlu).

Pēc starptautiskām vadlīnijām metformīns ir pirmās izvēles medikaments īpaši pacientiem ar palielinātu svaru. [2] Nereti var izraisīt vēdera pūšanos, šķidru vēdera izeju, tāpēc sākumposmā svarīgi devu pakāpeniski titrēt. Metformīns neizraisa hipoglikēmijas, svara pieaugumu, neveicina apetīti. Tā kā medikamenta eliminācija notiek caur nierēm [19], ir svarīgi regulāri kontrolēt nieru funkciju, sevišķi, ja GFĀ zem 60 ml/min. [14] Uzmanīgi gados vecākiem pacientiem, jo reti, bet var būt iemesls laktātacidozes attīstībai. Pēc pētījumu datiem HbA1c samazinās par 1-2%.

Sulfonilurīnvielas grupa

Sulfonilurīnvielas grupa - palielina endogēnā insulīna sekrēciju bēta šūnās. Šīs grupas preparāti stimulē insulīna sekrēciju, ietekmējot ATP atkarīgos kālija kanālus. Sulfonilurīnvielas preparāti saistās ar to receptoriem, tas aizver ATP atkarīgos kālija kanālus, savukārt tas depolarizē šūnas membrānu un atveras kalcija kanāli. Kalcija intracelulārās koncentrācijas pieaugums rada insulīna sekrēcijas pieaugumu, stimulējot insulīnu saturošo granulu eksocitozi.

ATP atkarīgie kālija kanāli atrodami arī citās organisma šūnās - sirdī, gludajā un šķērssvītrotajā muskulatūrā un dažos neironos galvas smadzenēs. Visos šajos audos ATP atkarīgo kālija kanālu atvēršanās mazina elektrisko aktivitāti, tāpēc šiem receptoriem ir loma arī miokarda un cerebrālas išēmijas gadījumā.

ATP atkarīgie kālija kanāli sastāv no divu dažādu tipu olbaltumu subvienībām: Kir6.x (pašattīrošies kālija kanāli - atbild par kanāla slēgšanu) un SUR (sulfonilurīnvielas receptori), bet, lai kanāls slēgtos, šīm subvienībām jāsadarbojas. Kālija kanālu inhibitori iedalās divās grupās - pēc subvienības, uz ko iedarbojas.

Uz Kir6.x subvienībām iedarbojas, piemēram, imidazolīni un pretmalārijas preparāti, bet sulfonil-urīnvielas grupas preparāti iedarbojas uz SUR subvienību un tās izoformām (SUR1, SUR2A, SUR2B) - sulfonilurīnvielas grupas preparāti molekulāro atšķirību dēļ saistās ar dažādām SUR izoformām. [18] Šīs grupas preparāti ir otrās izvēles medikamenti aiz metformīna. Biežākās blaknes: hipoglikēmijas, ķermeņa masas pieauguma risks. [17] Medikamenti veicina insulīna sekrēciju, tāpēc novēro šīs nevēlamās blaknes - hipoglikēmijas, lai gan risks starp šīs grupas preparātiem atšķiras un ir arī atkarīgs no devas. Sākot terapiju ar SU preparātiem, parasti sāk ar mazāku devu, to pēc vajadzības pakāpeniski kāpinot. Uzmanīgi lietojami gados vecākiem pacientiem: ordinējot šos preparātus, būtu jāizskaidro hipoglikēmijas simptomi un taktika, jo hipoglikēmija bieži vien ir iemesls stacionēšanai, maskējot cerebrāla insulta vai miokarda infarkta simptomus. Preparāti metabolizējas aknās, tāpēc tos neizraksta pacientiem ar nopietnām aknu slimībām. Vidējais HbA1c samazinājums ir par 1-1,5%.

Meglitinīdi (glinīdi)

Darbības mehānims līdzīgs sulfonilurīnvielas grupas preparātiem, glinīdi bloķē ATF jutīgos kālija kanālus, pastiprinot insulīna sekrēciju. Atšķirībā no sulfonil-urīnvielas preparātiem meglitinīdi strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedz stundas laikā, strauji tiek izvadīti no organisma, kas ļauj tos lietot postprandiālās glikēmijas uzlabošanai. [3]

Jāuzmanās no iespējamas hipoglikēmijas attīstības lietošanas laikā.

Tiazolidīnedioni

Mazina perifēro insulīna rezistenci ("insulīna sensitaizeri") taukaudos, aknās un muskuļos.

Tie darbojas, aktivējot peroksisomu proliferācijas aktivētā receptora gamma izoformu (PPAR gamma) šūnas kodolā. PPAR gamma aktivācija izmaina dažu gēnu transkripciju, kas ir iesaistīti glikozes un lipīdu metabolismā, ietekmē gēnus, kas kodē lipoproteīnlipāzi, taukskābju transportproteīnu, adipocītu taukskābju saistītājproteīnu, taukskābju acil-CoA sintāzi, glikokināzi un GLUT4 glikozes transportolbaltumu. Tiazolidinedioni mazina insulīna rezistenci muskuļos, aknās un visvairāk taukos, jo tajos ir visvairāk ekspresēti PPAR. [5]

Šī grupa uzlabo insulīna jutību, mazina taukaino hepatozi, uzlabo glikozes un taukskābju metabolismu. Preparāti kontrindicēti pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, jo veicina nātrija aizturi un plazmas tilpuma izplešanos, kas var pasliktināt sirds mazspējas gaitu, kā arī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Vidēji HbA1c samazinājums par 0,5-1,4%.

Alfa glikozidāzes inhibitori

Šīs grupas medikamenti konkurējoši inhibē zarnu trakta enzīmus, kas hidrolizē ar pārtiku uzņemtos ogļhidrātus. Gremošanas traktā saliktie ogļhidrāti netiek hidrolizēti līdz monosaharīdu molekulām, kas ievērojami samazina cukuru uzsūkšanos.

Glikogēnam līdzīgā peptīda-1 analogi

GLP-1 ir visvairāk pētītais inkretīnu hormons, kas tiek sekretēts no L šūnām tievajās zarnās un nonāk asinsritē, kad divpadsmitpirkstu zarnā nonāk taukus, olbaltumus vai glikozi saturoša pārtika. Paaugstinātas glikēmijas apstākļos tas stimulē insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzera bēta šūnās un samazina glikagona sekrēciju alfa šūnās. GLP-1 iedarbība uz insulīna sekrēciju atkarīga no glikēmijas līmeņa, un tā sekrēcija apstājas, ja glikēmija ir normāla. GLP-1 nomāc glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera, palielina insulīna jutību, inhibē gremošanas sulu sekrēciju un kuņģa iztukšošanos, samazina ēdiena uzņemšanu, radot sāta sajūtu smadzenēs. [6] Pētījumos pierādīts, ka GLP-1 mimētiķi šķērso hematoencefālo barjeru un tiem ir virkne neiroprotektīvu efektu centrālajā nervu sistēmā - samazina bēta-amiloīda plāksnītes, aizsargā no sinapšu zuduma un atmiņas traucējumiem, samazina oksidatīvo stresu un hroniska iekaisuma pazīmes smadzenēs -, tas viss šiem medikamentiem paver plašas iespējas arī neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. [7]

Natīvam GLP-1 ir ļoti īss pussabrukšanas periods plazmā. Atslēgas punkti šim ātrajam metabolismam:

• tas 8. pozīcijā saistīts ar enzīmu dipeptilpeptidāzi-4 (DPP-4);
• peptīdu saites arginīna vai lizīna atlieku tuvumā bieži tiek pakļautas serīna proteāžu šķelšanai un lizīna atlieka 34. pozīcijā varētu būt uzņēmīga šīm proteāzēm.

Šo atslēgas punktu modificēšana varētu palīdzēt pagarināt GLP-1 pussabrukšanas periodu. GLP-1 analogus var klasificēt:

• uz eksendīna pamata izstrādāta terapija. Eksendīns-4 ir dabisks peptīds, kas satāv no 39 aminoskābēm, to iegūst no ķirzaku indes. DPP mediētās inaktivācijas aminoskābju ķēdes N-galā 2. aminoskābi aizvieto ar glicīnu, veidojot eksendīnu-4. Šāds ir, piemēram, eksenatīds.
• DPP-4 rezistenti GLP-1 analogi. Ir vairāki potenciāli punkti GLP-1 pussabrukšanas perioda pagarināšanai (skat. 4. attēlu). No šiem piemērs ir liksisenatīds, kur C terminālo galu aizvieto ar sešām lizīna atliekām, kas neļauj notikt fizioloģiskajai DPP-4 degradācijai. Šobrīd tiek pētīts jauns GLP-1 mimētiķis albiglutīds, kas tiek radīts, cilvēka albumīnu ģenētiski saistot ar GLP-1 dimēru, - alanīns 2. pozīcijā aizvietots ar glutamīnskābi, tāpēc ir rezistents pret DPP-4 degradāciju.

  

• Cilvēka GLP-1 analogi. GLP-1 var tikt konjugēts ar taukskābēm, albumīnu u.c., lai palēninātu tā ekskrēciju nierēs. GLP-1 konjugēšana ar taukskābēm sekmē tā saistīšanos ar seruma albumīnu, kas ir ilgāk funkcionējošs GLP-1 analogs. Šai grupai pieder, piemēram, liraglutīds un taspoglutīds, dulaglutīds. Dulaglutīds ir ar imūnglobulīna G Fc fragmentu kovalenti saistīts GLP-1 analogs, kas ne tikai padara to mazāk pieejamu DPP-4, bet arī samazina tā izvadīšanu caur nierēm, jo tam ir liela molekulmasa (57,9 kDa).

Dipeptilpeptidāzes-4 inhibitori (gliptīni)

Darbojas, inhibējot enzīmu dipeptilpeptidāzi-4, kas šķeļ GLP-1 un GIP (glikozatkarīgais insulīntropiskais polipeptīds), tādējādi pagarinot tā pussabrukšanas periodu. DPP-4 selektīvi atšķeļ divas aminoskābes no peptīdiem GLP-1 un GIP, kam ir prolīns vai alanīns 2. pozīcijā (skat. 5. attēlu).

DPP-4 inhibitoriem piemīt nefroprotektīvas īpašības, iespējamie mehānismi ir endotēlija funkcijas uzlabošana, iekaisuma un oksidatīvā stresa mazināšana, bet pagaidām vēl tiek veikti pētījumi, vai šie efekti tieši saistīti ar GLP-1 līmeņa pieaugumu. [8]

Glikozes stimulētā insulīna sekrēcijas dēļ netiek palielināts hipoglikēmiju risks. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts aizsargājošs efekts uz bēta šūnām, tāpēc šie medikamenti būtu jāsāk lietot iespējami agrīnāk. Ir ķermeņa masu mazinošs vai neitrāls efekts. Nelielā skaitā gadījumu ir paaugstināts pankreatītu risks. [13] Vidējais HbA1c samazinājums ir par 0,6-0,9%.

SGLT-2 inhibitori

Normālos apstākļos diennaktī nierē tiek izfiltrēts ap 180 g glikozes, ko SGLT (sodium-glucose cotransporter) reabsorbē asinsritē. Ir divas SGLT izoformas. SGLT-2 ir lokalizēti proksimālajos nieru tubuļos un reabsorbē līdz pat 90% filtrētās glikozes. SGLT-1 reabsorbē atlikušos 10%.

Glikozes reabsorbcija intensificējas, pieaugot glikozes līmenim plazmā, līdz tiek sasniegts nieru sliek-snis, SGLT kapacitāte tiek izsmelta un glikoze nonāk urīnā. Parasti tas notiek, kad glikoze plazmā sasniedz 200 mg/dl. Cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu nieru glikozes reabsorbcijas ātrums palielināts par aptuveni 20-40%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. [10]

SGLT-2 inhibitori pazemina nieru glikozes sliek-sni, palielina glikozes izvadīšanu urīnā. Ir dati, ka šīs grupas medikamenti inibē tikai ap 30-50% nieru filtrētās glikozes reabsorbciju, tomēr iemesls tam nav zināms. [11] Tā kā tiek izvadīta glikoze, veidojas osmotisks diurētisks efekts [12].

Pašlaik SGLT-2 inhibitori nav indicēti antihipertensīvai terapijai, tomēr diurētiskā efekta dēļ tie spēj pazemināt asinsspiedienu vidēji par 7-10 mmHg, kas būtiski samazina kardiovaskulāro risku cukura diabēta pacientiem. [21]

Tā kā SGLT-2 inhibtoru darbības vieta ir nieru tubuļi, tad izteiktas bažas, ka šīs grupas medikamenti varētu ietekmēt kaulu vielmaiņas rādītājus. Šīs bažas gan neapstiprinājās - 2 gadus ilgā pētījumā ar dapagliflozīnu, kas pievienots metformīnam, izmaiņas kaulu vielmaiņas marķieros netika konstatētas. [22] Šobrīd Latvijā ir tikai viens SGLT-2 inhibitors - dapagliflozīns. Pētījumos pierādīts, ka pacientiem, kam metformīns monoterapijā nepietiekami pazemina glikozes līmeni, dapagliflozīna pievienošana uzlabo HbA1c, palīdz samazināt ķermeņa masu, kā arī uzlabo asinsspiediena rādītājus. [22; 23] Tam ir laba panesība, lietojot kopā ar DPP-4 inhibitoru sitagliptīnu, - pētījumā, kas ilga 6 mēnešus, HbA1c uzlabojās par 0,5% un tika novērots ķermeņa masas samazinājums vidēji par -2,1 kg. [24]

Bromkriptīns

Postsinaptisko dopamīnu receptoru antagonsists un serotonīna modulators, ko iegūst no melno rudzu graudu alkaloīdiem. Pētījumos ar dzīvniekiem secināts, ka tas uzlabo vielmaiņu, veicina ķermeņa masas samazināšanos, pazemina glikozes un triglicerīdu līmeni asinīs, samazina insulīna rezistenci un palielina glikozes toleranci. [15] Precīzais mehānisms, kā dopamīnerģiskā sistēma un bromkriptīns modulē glikozes metabolismu, gan nav skaidri zināms; ir hipotēzes, kas to skaidro ar augšanas hormona un IGF-1 inhibīciju. [16] Amerikas Diabēta asociācijas izstrādāto vadlīniju pārskatu par antihiperglikēmisko terapiju skat. 6. attēlā. [9]

Kopsavilkums

• Dzīvesveida pārmaiņas joprojām ir pamatu pamats 2. tipa cukura diabēta pacienta ārstēšanā.
• Metformīns ir pirmās izvēles preparāts, īpaši pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, tomēr jāuzmanās, metformīnu izrakstot pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem.
• Sulfonilurīnvielas medikamenti glikēmiju uzlabo, veicinot insulīna izdali no bēta šūnām, tomēr jāuzmanās no hipoglikēmijas attīstības.
• Nieres regulē asins glikozes līmeni, tāpēc glikozes līmeni asinīs iespējams regulēt, mainot glikozes reabsorbcijas intensitāti, pēc šāda principa darbojas SGLT-2 inhibitori.
• Glikozes līmeni pazemina arī tādi medikamenti kā askarboze un bromkriptīns, tomēr Latvijā tos pagaidām plaši neizmanto.