Saslimstības rādītājs ar šo ginekoloģisko kaiti pieaugušām sievietēm pasaulē ir augsts: 80—90 %. [2] Visbiežākie vaginīta iemesli ir infekcijas, disbakterioze un hormonāli traucējumi. Par vaginīta veidošanos atbild trīs patogēnu grupas: visvairāk (90 %) sēnītes (piemēram, Candida albicans), baktērijas (piemēram, Gardnerella vaginalis), parazīti (piemēram, Trichomonas vaginalis). No vulvovaginālo simptomu infekciozajiem iemesliem dominē bakteriāla vaginoze (BV) un vulvovagināla kandidoze (VVC), kas iekaisuma, disbiozes un traucētas aizsardzības dēļ ir savstarpēji saistītas un veicina jauktas infekcijas rašanos. Tiek uzskatīts, ka nevis pati BV infekcija, bet gan BV epizodes ārstēšana izraisa secīgu VVC epizodi. [3]
Jaukts vaginīts tiek definēts kā vismaz divu dažādu maksts patogēnu vienlaicīga klātiene, ja abi patogēni piedalās maksts vides veidošanā, kas, savukārt, izraisa pazīmes un simptomus. [4]
Spriežot pēc aplūkotās literatūras, jaukta vaginīta daļa svārstās no 4,44 % līdz 35,06 %, izplatītākā forma ir BV + VVC. [5; 6]
Jaukts vaginīts rodas, ja iesaistīti dažādi patogēni, kas izraisa nozīmīgas izmaiņas maksts vidē: samazinās normālo pienskābes baktēriju daudzums, paaugstinās maksts pH līmenis, savukārt tas mazina vietējo aizsargmehānismu potenci, [7] bet vulvas nieze, dedzinošas sāpes un urīnizvadkanāla kairinājums pasliktina dzīves kvalitāti.
Neārstēts vai nepietiekami ārstēts vaginīts saistīts ar iegurņa iekaisuma slimību, spontānu abortu, priekšlaicīgām dzemdībām un pēcdzemdību endometrītu, tas var palielināt risku inficēties ar HIV, papilomatozi un gonokoku infekciju, kā arī veicina dzemdes kakla intraepiteliālās kanceroģenēzes attīstību. [8; 9]
Visā pasaulē dominē tendence kā pirmās kārtas terapiju parakstīt perorāli lietojamas zāles, kaut pašreizējās vadlīnijās norādīts, ka ārēju infekciju gadījumā priekšroka dodama līdzvērtīgai lokālai, nevis perorālai medikācijai. [10] Visās medicīnas jomās plaši sastopama parādība ir rezistence pret antibakteriāliem līdzekļiem. Vaginīts, īpaši jauktas infekcijas gadījumā, ir stāvoklis, kad atbilstošu antibakteriālo līdzekļu izvēle palīdz mazināt rezistences attīstību. Šā pētījuma mērķis bija aplūkot jaukta vulvovaginīta izraisītāju spektru un efektīvākās ārstēšanas metodes.
Metodika
Datubāzē PubMed tika meklēti jauni literatūras avoti par jaukta vaginīta ārstēšanu. Atrasti 250 avoti, no kuriem detalizētai analīzei izvēlēti 33, kas saistīti ar jaukta vaginīta sastopamību, izraisītāju spektru, sekām un ārstēšanas metodēm.
Rezultāti
Jaukta vaginīta izraisītāji
Ar Candida inficētas 20—30 % sieviešu, kas slimo ar bakteriālu vaginozi, bieži tiek ziņots arī par bakteriālo patogēnu un Trichomonas vaginalis kombināciju (60—80 %). Polimikrobu bioplēvēs vienlaikus var eksistēt C. albicans un S. aureus. [11]
Staphylococcus aureus spēcīgi piestiprinās pie C. albicans hifām un kļūst mazāk jutīgs uz ārstēšanu ar antibiotikām. C. albicans un S. aureus inokulācija izraisa smagāku un plašāk izplatītu infekciju nekā jebkurš mikroorganisms atsevišķi. Jaukta vaginīta gadījumā nereti konstatē Gardnerella vaginalis, Streptococcus anginosus un Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus hemolyticus, Streptococcus agalactiae un Staphylococcus simulans, kā arī Escherichia coli.
E. coli veicina sēnīšu virulences faktorus, tāpēc, ārstējot sēnīšinfekcijas, jāņem vērā polimikrobu mijiedarbība. [12] Vispusīgs kvalitatīvs PĶR izmeklējums labāk nekā mikroskopija un Nugent skala var ar augstāku izšķirtspēju apstiprināt vaginītu un sniegt alternatīvu vaginīta etioloģiju. [13]
Jaukta vaginīta ārstēšanas izvēle
Vaginīta ārstēšanai tradicionāli tiek lietoti nitroimidazoli — galvenais to pārstāvis ir metronidazols, kurš caur daudzpakāpju mehānismu nozīmīgi ietekmē bakteriālās dezoksiribonukleīnskābes (DNS) sintēzi, kas, savukārt, nosaka tās apoptozi. [14] Vaginīta ārstēšanā tas tiek lietots per os vai lokāli vairāku devu režīmā ar efektivitāti 60—70 %, [15] taču arī atkārtošanās biežums ir ~ 70 %, proti, ilgtermiņā ārstēšanas efektivitāte nav optimāla. [16; 17]
Pētījumā tika konstatēts, ka BV ārstēšanai ordinētais metronidazols izraisa īslaicīgas maksts mikrobiotas un gļotādas citokīnu izmaiņas un neveiksmīgā ārstēšana veicina pastāvīgu pretiekaisuma citokīnu koncentrācijas palielināšanos dzimumorgānu sistēmā, tāpēc jāpilnveido BV klīniskā pārvaldība, tiecoties samazināt ar BV saistītos reproduktīvā riska faktorus. [18] Dažādās valstīs jaukta vaginīta ārstēšanai tiek ordinētas atšķirīgas antibiotikas, piemēram, klindamicīns, metronidazols, cefalosporīni, ciprofloksacīns, doksiciklīns, flukonazols, itrakonazols, lokālas iedarbības antibakteriālie/pretsēnīšu preparāti.
Ārstēšanas izaicinājumu dēļ tiek meklētas dažādas zāļu kombinācijas. Nitroimidazoli ar azolu pārstāvjiem to sinerģiskās iedarbības dēļ varētu iedarboties spēcīgāk, sniedzot ilgtermiņa aizsardzību, taču rodas blakus reakciju draudi. [19; 20] Klotrimazolam — plaša spektra pretsēnīšu zālēm — pierādīts augsts iedarbīgums sēnīšinfekciju izraisīta vaginīta ārstēšanā. [21] Tā iedarbības mehānisms saistīts ar sēnīšu šūnu membrānu sintēzes kavēšanu, traucējot sēnīšu metabolismu. Ir pozitīvi kombinētās metodes rezultāti. Pētījumos klotrimazola un metronidazola kombinācija uzrāda labu klīnisko efektivitāti un ilgtermiņa iedarbību, ārstējot atkārtotu VVC. [22; 23] BV + VVC jaukta vaginīta gadījumā pacientēm pirms un pēc medikācijas tiek novērotas nozīmīgas maksts mikrobioma izmaiņas, kas galvenokārt saistītas ar Gardnerella atopobium un Lactobacillus. Kaut gan kombinētā ārstēšana bija efektīva, autori piedāvā pilnveidot BV ārstēšanu, kas varētu uzlabot prognozi pacientēm, kas slimo ar jauktu vaginītu. [24]
Daudzcentru salīdzinošais pētījums, ordinējot lokālu terapiju ar nistatīnu—neomicīnu—polimiksīnu B (12 dienas) un trīs dienas tikai mikonazolu (azola atvasinājumu, kas daudzējādā ziņā līdzinās fentikonazolam), neuzrādīja kombinētās ārstēšanas priekšrocības. [25]
Meta–analīzes laikā, salīdzinot klīnisko izveseļošanos, ja lokāli vai perorāli tiek ordinētas antibiotikas (5–nitroimidazola atvasinājumi un/vai klindamicīns), probiotiķi (Lactobacillus reuteri, L. gasseri, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, L. fermentum) un to kombinācijas, būtiska atšķirība netika uzrādīta, taču kombinēta terapija var samazināt antibiotiku optimālo koncentrāciju, noderīga ir arī divfāžu ārstēšana. [26]
Tiek meklēti jauni veidi, kā uzlabot VVC terapiju, notiek pirmsklīniskie pētījumi, kā lulikonazolu dažādās koncentrācijās kopā ar tējaskoka eļļu iekļaut želatīna nanošķiedrās. [27] Rezistentu Candida celmu gadījumā farnesols var mainīt azolu rezistences profilu, pastiprinot flukonazola un itrakonazola aktivitāti. [28]
Politerapija tiek uzskatīta par jaukta vaginīta ārstēšanai piemērotu metodi, taču to nevar pielāgot daudziem asimptomātiskiem kolonizētiem mikrobiem. [29] Kaut gan daudzos pētījumos atsevišķi aplūkotas dažādas zāļu kombinācijas, literatūrā preparātu kombinācijas analizētas visai reti un aizvien paliek medicīnas sabiedrības diskusiju tēma.
Fentikonazola priekšrocības un efektivitāte jaukta vaginīta ārstēšanā
Fentikonazols (alfa–[2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9]–bēta, N–imidazoliletil–4–feniltiobenzilestera nitrāts — imidazola atvasinājums) ir lokāli lietojamas pretsēnīšu zāles, kas izceļas ar plašu darbības spektru un augstu iedarbīgumu kandidozes un jauktu infekciju ārstēšanā. Zāļu iedarbības pamatā ir vairāki mehānismi: tās iedarbojas, bojājot sēnīšu šūnu membrānu (kavējot sēnītes CYP450 izofermenta lanosterola 14–alfa–demetilāzi, kas nepieciešama, lai lanosterols pārvērstos par ergosterolu — sēnītes šūnu membrānu sintēzes komponentu), kavē C. albicans — specifiskā fermenta, kas saistīts ar rauga sēnīšu pielipšanu epitēlija šūnām — izdalāmās skābes (asparta) proteāzes izstrādi, [30] ar antioksidatīvo iedarbību kavē papildu oksidāzes un peroksidāzes fermentus, kas izraisa sēnītes šūnas struktūras un funkcionālas izmaiņas. Pirmais mehānisms ir raksturīgs visai azolu grupai, otrais — tikai fentikonazolam.
Ir zināms, ka asparta proteāze, kas saistīta ar adhēziju, invāziju un audu bojājumiem, ir galvenais Candida virulences iemesls. [31] Fentikonazols izceļas arī ar antibakteriālu iedarbību pret Gardnerella vaginalis un grampozitīvām baktērijām (piemēram, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Escherichia coli), [32] kas bieži tiek atrastas maksts infekcijas gadījumā, un aktīvi iedarbojas pret Trichomona vaginalis [33] un pat Leishmania sugām. [34]
Izveidojas lokāls fentikonazola rezervuārs, zāles gļotādas audos saglabājas pat 72 h, gandrīz netiekot sistēmiski absorbētas, kas palīdz veidot labvēlīgu to drošuma profilu — saglabājas gremošanas trakta mikrobioms un tiek novērsta dažādu zāļu mijiedarbība vai citas nevēlamas blakusparādības.
Fentikonazola efektivitāte bakteriālu infekciju un sēnīšinfekciju ārstēšanā pierādīta daudzos klīniskos pētījumos. [35] Fentikonazolu var uzskatīt par pirmās kārtas izvēli nekomplicētu sēnīšinfekciju ārstēšanā, vienlaikus mazinot pret medikamentiem noturīgu celmu rašanās risku. VVC ārstēšanai fentikonazols līdztekus dažādiem vietēji lietojamiem azoliem jau ir piedāvāts kā flukonazola alternatīva, tā tiecoties ierobežot rezistences rašanos. [36]
Fentikonazola efektivitāte jauktas bakteriālas un Candida infekcijas ārstēšanā dažādos režīmos pētīta vismaz četros klīniskajos pētījumos (1990—2004): [37] 600 mg —1000 mg kapsula +/‑ maksts skalošana 1—5 dienas → tika izskausts pat 100 % vaginīta izraisītāju (C. albicans, T. vaginalis, G. vaginalis [38]) un slimības atkārtošanās nepārsniedza 16 %. Fentikonazols tiek uzskatīts par efektīvām lokāli lietojamām zālēm, ar kurām klīniskas izārstēšanas biežums jauktas VV infekcijas ar Candida albicans, Gardnerella vaginalis un/vai Trichomonas vaginalis gadījumā ir 87 %. [39]
Sanguinetti et al [40] pētījuma dati izcēla fentikonazola mikrobicīdo aktivitāti vaginīta gadījumā, lokāli lietojot zāles mazākajā nomācošajā koncentrācijā: trīs jauktās C. albicans + S. aureus, C. albicans + S. agalactiae un C. albicans + E. coli kultūrās konstatēta fentikonazola fungicīda iedarbība, kas līdzinājās tīro C. albicans kultūru iedarbībai.
Fentikonazols lielākā koncentrācijā var palīdzēt gadījumos ar jauktām C. albicans un citu baktēriju veidu infekcijām, tā samazinot rezistences risku.
Fentikonazols mazāk nekā mikonazols un metronidazols iedarbojas uz Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii un Lactobacillus crispatus — trim galvenajām pienskābo baktēriju sugām maksts florā, kas nozīmē pozitīvās mikrobiotas papildu aizsardzību.
Fentikonazola un mikonazola, klotrimazola, ekonazola, bifonazola, ketokonazola, naftidīna, kā arī cikloproksolamīna salīdzinošās iedarbības pētījumi uzrādīja tādu pašu vai pat labāku efektivitāti. [41]
Papildu terapija
Mikrobioms ir svarīgs uroģenitālās sistēmas veselībai. Saikne starp maksts mikrobiomu un slimībām, piemēram, BV, cilvēka papilomas vīrusinfekciju un HIV infekciju ir labi zināma. Maksts mikrobioms arī tieši mijiedarbojas ar urīnpūsli, un tā modificēšana var būt jauns apakšējo urīnceļu slimību ārstēšanas veids. [42]
Veselā maksts mikrobiomā parasti dominē Lactobacillus sugas, piemēram, L. crispatus un L. jensenii, kas iedarbojas aizsargājoši, jo tās konkurējoši pielīp maksts epitēlija šūnām un izstrādā pretmikrobu vielas, piemēram, ūdeņraža peroksīdu, pienskābi un bakteriocīnus. [43] Ir novērota vāja saikne starp disbiotiska mikrobioma un konkrētu sugu, piemēram, Gardnerella, Porphyromonas un Prevotella, saistību ar nejaušu CPV infekciju. [44]
Lai vairāk uzlabotu fentikonazola vai citu zāļu iedarbīgumu, vienlaikus lietoti probiotiķi var paātrināt īslaicīgu klīnisku un mikoloģisku izārstēšanos, samazināt slimības atkārtošanās biežumu, nepalielinot nevēlamu blakusparādību risku. [45]
Bioterapijas preparāts, kura sastāvā bija L crispatus CTV–05 (LACTIN–V), pēc standarta BV terapijas uz ilgu laiku mazināja dzimumorgānu iekaisumu un bija epitēlija viengabalainības biomarķieris. [46]
Ordinējot ārstēšanu, jāņem vērā vairāki mainīgie, piemēram, laktobaciļu sugas un koncentrācija, lietošanas veids, ārstēšanas laiks un fāzes, kā arī antibiotiku optimālā koncentrācija, [47] var lietot arī kombinācijas. [48] Tradicionālajā persiešu medicīnā ir daudz piedāvājumu vaginīta ārstēšanai, piemēram, parastā mirte (Myrtus communis L.) un ozola pangas (Quercus infectoria G. Olivier [49]). Dažādu imūnsistēmas traucējumu pavadītu jauktu infekciju un atkārtota VV gadījumā intravaginālās autolimfocītu terapijas piemērošana kompleksajā terapijā var būt vērtīga un patoģenētiski pamatota. [50] Sievietēm pēc menopauzes estrogēna ārēja lietošana bija saistīta ar pastiprinātu laktobaciļu sastopamību. [51]
Saistība starp bakteriālu vaginozi, kandidozu vulvovaginītu un jauktām infekcijām
BV pārvaldībai ar zālēm tā, lai neveicinātu VVC attīstību, ir svarīga zāļu pret BV un VVC izvēle. Tā var ietekmēt gan jaukta vaginīta attīstību, gan izraisīt ārstēšanas sarežģījumus. Antibakteriālu zāļu lietošana ir plaši atzīta akūta VVC izraisītāja, turklāt noteiktu klašu antibiotikas rada lielāku risku (biežāk šādi izpaužas linkozamīdu klase, t.i., klindamicīns, retāk — nitroimidazola klase (t.i., metronidazols), kaut gan šis mehānisms nav pilnībā skaidrs, taču antibiotikas ietekmē saimniekorganisma iedzimto lokālo imunitāti, tātad tām piemīt netieša antimikotiska iedarbība. [52]
Vienā atbalstošās ārstēšanas pētījumā, kura ietvaros atkārtota BV tika ārstēta ar metronidazola maksts gelu, VVC atkārtošanās tika pierādīta > 50 % pacienšu. [53] Pirms VVC vai jaukta vaginīta attīstības notiek arī citas izmaiņas maksts mikrobiomā, piemēram, samazinās pienskābes izstrāde un Lactobacillus inner (mazāk nekā L. crispatus), mazinās etiķskābe, bet paaugstinās pH līmenis, savukārt tas nosaka plašāku Candida kolonizāciju un invāziju audos. [54] BV disbiozes ietvaros palielinās Enterococcus spp., samazinās no laktobaciļu raugiem veidojošies virulenci slāpējošie faktori. Gardnerella spp. un Prevotella spp. nav uzskatāmi par spēcīgiem pretiekaisuma faktoriem, tomēr sekundārais BV mikrobiotas vilnis, Fannyhessea vaginae un sekundārie kolonizatori (Sneathia spp.) pastiprina maksts atbildreakciju uz iekaisumu.
Lactobacillus spp. piemīt ne tikai antibakteriāla un pretsēnīšu aktivitāte, bet arī imūnregulatoras īpašības, un, to dominantei mazinoties, mikrobiotas dažādība saistīta ar paaugstinātu gļotādu iekaisuma līmeni un dzimumorgānu epitēlija barjeras bojājumiem. [55] Ir novērojami arī biežāki pret flukonazolu noturīga C. albicans vaginīta gadījumi, kas var būt saistīti ar bēta laktāmu antibiotiku un klindamicīna iedarbību; C. glabrata infekcija pēc metronidazola lietošanas; [56] citas, ne C. albicans sugas, īpaši Candida glabrata, Candida parapsilosis un Candida tropicalis aizvien biežāk ir atbildīgas par VVC gadījumiem. Arī atkārtots BV un atkārtota antibakteriālu zāļu iedarbība veicina iegūtu rezistenci pret flukonazolu C. albicans izolātos, kas, savukārt, ir saistīta ar rezistenta VVC rašanos. [57]
Pēdējā laikā biežāk fiksēti rezistentas kandidozes gadījumi, [58] kam jāizvēlas atbilstošākā ārstēšana. Cochrane meta–analīzē, apkopojot 23 pētījumus, konstatēts, ka perorālas un lokālas terapijas iedarbīgums ir līdzīgs, taču rezistences rašanās risks, salīdzinot perorālo un lokālo ārstēšanu, izpaudās pēc sešiem mēnešiem (RR 1,66). [59] NICE klīniskajā kopsavilkumā (2021) perorāli lietojamie azoli vai intravaginālie imidazoli piedāvāti kā pirmās kārtas ārstēšanas līdzekļi, bet lokāli lietojamie azoli (fentikonazols, klotrimazols, ekonazols, mikonazols) ieteikti kā piemērota alternatīva. [60]
Maksts disbioze un iekaisīga vide rada lieliskus apstākļus jauktu infekciju attīstībai, tāpēc pacientēm ar maksts sēnīšinfekcijām nevajadzētu tās uzskatīt tikai par blakus problēmu, ko izraisa antibiotiku pret BV neizbēgamās blaknes, un ārstiem, izrakstot zāles, būtu jāpadomā par alternatīvām un jānosaka pienācīga BV un VVC ārstēšana.
Rezumējot
Jaukts vaginīts ietekmē dažādu vecumu sieviešu veselību visā pasaulē, bet ārstiem tas joprojām ir diagnostisks izaicinājums — maz pētīts vai ignorēts, jo ir netipisks un tā diagnosticēšana — visai sarežģīta. Pienācīga diagnostika un ārstēšana iedarbīgi aizsargā pret draudošajām sekām, kā arī uzlabo sieviešu dzimumfunkciju. [61]
Dažādās valstīs jaukta vaginīta ārstēšanai atbilstīgi izpausmēm tiek piemēroti atšķirīgi ārstēšanas protokoli. Diemžēl novērojams vaginīta patogēno infekciju kompleksuma pieaugums, pieaug pacientu rezistences pret zālēm rādītāji. Pat Covid–19 ērā rezistence pret antibakteriālām vielām joprojām ir pasaules mēroga problēma ar ievērojamu klīnisko un ekonomisko ietekmi.
Pirms terapijas izrakstīšanas ir jāizvērtē daudzi apstākļi un jāizvēlas efektīvākais un drošākais ārstēšanas veids, izvērtējot gan biežāku izārstēšanos, gan lielāku apmierinātību ar ārstēšanu, gan mazāku slimības atkārtošanās biežumu un drošumu.
Vaginīta pārvaldībai nepieciešams pacientes apzinīguma, kā arī pienācīgas ārstēšanas izvēles un efektivitātes izvērtējums.
Secinājumi
Jaukts vaginīts ir izplatīts ginekoloģisks stāvoklis, kura ārstēšana atšķirīgu patogēnu, to rezistences un arī iekaisuma atkārtošanās dēļ ir visnotaļ sarežģīta. Antibakteriālās ārstēšanas izvēles optimizācija palīdz samazināt rezistences attīstību ginekoloģiskajā praksē. Fentikonazols tā plašā antibakteriālās iedarbības spektra dēļ — pret sēnītēm, baktērijām un jauktām infekcijām — var būt piemērota pirmās kārtas empīriskas ārstēšanas izvēle, kas ļauj izvairīties no izmaiņām zarnu trakta mikroflorā, kā arī mazina pret medikamentiem rezistentu mikrobu celmu rašanās risku.
Raksts tapis sadarbībā ar Recordati Polska Sp. z o. o.
