Atipiskais hemolītiski urēmiskais sindroms. Aktuāli diagnostikas un terapijas apsvērumi

Trombotisku mikroangiopātiju raksturojums

aHUS ietilpst plašākā slimību grupā, ko sauc par TMA. Pēc patoģenēzes TMA var iedalīt primārās un sekundārās. [3]

Primāras TMA formas gadījumā galvenais patoģenētiskais mehānisms ir specifiski molekulāri traucējumi, kas veicina trombozi mazajos asinsvados: [3]

• trombotiskā trombocitopēniskā purpura (TTP) — rodas ADAMTS13 deficīta dēļ, kas izraisa ultralielo Villebranda faktora multimēru uzkrāšanos un trombozi,
• aHUS — saistīts ar nekontrolētu alternatīvā komplementa ceļa aktivāciju, kas izraisa endotēlija bojājumu un mikroangiopātiju.

Sekundārās TMA formas attīstās citu pamatslimību vai ārēju faktoru ietekmē: [3] 

• infekciju izraisīts HUS (tipiskais jeb ST–HUS) — izraisa Šiga toksīnu producējošās E. coli (STEC), kas bojā endotēliju,
• ar grūtniecību un preeklampsiju/HELLP sindromu saistīta TMA — saistīta ar hipertensiju, endoteliozi un placentas mikrotrombozi,
• medikamentu izraisīta TMA — attīstās pēc ķīmijterapijas, kalcineirīna inhibitoru vai citu medikamentu lietošanas,
• ar autoimūnu un sistēmisku slimību saistīta TMA — piemēram, sistēmiska sarkanā vilkēde vai antifosfolipīdu sindroms,
• ar transplantāciju saistīta TMA — novērojama pēc hematopoētisko cilmes šūnu vai orgānu transplantācijas.

aHUS patoģenēze

Lai izprastu patoģenētiskos mehānismus un slimības ārstēšanas principus, detalizēti jāaplūko komplementa sistēmas darbības mehānismi. Komplementa sistēma ir iedzimtās imunitātes daļa, kas sastāv no trim galvenajiem aktivācijas ceļiem.

• Klasiskais ceļš — galvenokārt atkarīgs no antivielām. Tiek aktivēts, kad imūnglobulīni G (IgG) vai M (IgM) saistās ar antigēnu uz patogēna virsmas.
• Lektīna ceļš — tiek aktivēts, kad mannozi saistošais lektīns (MBL) vai fikolīni atpazīst ogļhidrātus uz mikroorganismu membrānas virsmas.
• Alternatīvais ceļš — darbojas kā pastiprinošs mehānisms, kas var aktivēties neatkarīgi no antivielām.

Visi trīs ceļi konverģē uz C3 šķelšanu, katrs ar savu specifisko C3 konvertāzi. Šīs fermentatīvās reakcijas rezultātā veidojas: C3a — anafilatoksīns, kas piesaista un aktivē iekaisuma šūnas, un C3b — opsonizācijas faktors un turpmākās aktivācijas elements.

4. Tālāk veidojas C5 konvertāze, kas šķeļ C5 proteīnu, radot: C5a — spēcīgu iekaisuma mediatoru, kas darbojas caur receptoriem C3aR, C5aR1 un C5aR2, un C5b — membrānu uzbrukuma kompleksa iniciatoru.

Membrānu uzbrukuma komplekss (MAC) sastāv no C5b, C6, C7, C8 un vairākām C9 kopijām. Tas veido poras mērķa šūnu membrānā, izraisot osmotisku nelīdzsvarotību un šūnu lizēšanos (1. attēls). [4]

Galvenā loma aHUS patoģenēzē ir nekontrolētai komplementa sistēmas aktivācijai, īpaši alternatīvā ceļa disfunkcijai, kas tiek saistīta ar ģenētisku mutāciju kādā no gēniem, kurš atbild par komplementa sistēmas regulāciju vai autoantivielām pret šiem regulatoriem. Ja pacientam ir šī predispozīcija, pastāv risks, ka, 5. saskaroties ar komplementa sistēmu aplificējošu faktoru, piemēram, grūtniecību, orgānu transplantāciju, infekciju, malignitāti, notiks nekontrolēta komplementa sistēmas alternatīvā ceļa aktivācija, kura radīs pārmērīgu C3 un C5 konvertāžu veidošanos, paaugstinātu C5a un C5b—9 (MAC) līmeni, kas izraisa endotēlija šūnu bojājumus un mikroangiopātisku trombozi. [4; 5]

Endotēlija šūnu bojājums izraisa vWF (von Willebrand faktora) ekspresiju, kas veicina trombocītu agregāciju. Tālāk mikrotrombu veidošanās izraisa kapilāru nosprostojumus. Mikrotrombožu rezultātā eritrocīti tiek mehāniski bojāti, kas izraisa mikroangiopātisku hemolītisku anēmiju (MAHA, 2. attēls). [5]

Simptomi un diagnostika

Atbilstīgi bojātajai orgānu sistēmai aHUS simptomātika ļoti variē, bet biežākās sūdzības ir izteikts bezspēks un vājums, bāla āda vai dzelte, samazināts urīna apjoms, tūskas, paaugstināts arteriālais asinsspiediens, neiroloģiska simptomātika — apjukums, krampji vai insultam līdzīgas epizodes (3. attēls).

Lai aHUS atpazītu laicīgi un atvieglotu diferenciāldiagnostiku, var izmantot septiņus secīgus diagnostikas soļus.

1. Trombocītu skaita izvērtēšana. Trombocītu skaitam jābūt < 150 000 vai arī vērojams trombocītu skaita samazinājums par > 25 % no pacienta bāzes līmeņa.

2. Hemoglobīns. Asins analīzēs konstatējama anēmija.

3. Hemolīzes apstiprināšana. Jāprecizē, vai anēmija ir hemolītiska. Jānosaka šistocīti jeb eritrocītu lauskas: to skaits > 2 % liecina par aktīvu hemolīzi.

4. Izslēgt autoimūnu hemolītisku anēmiju (AIHA). Tā kā iepriekšminētos simptomus var izraisīt AIHA, jāveic Kumbsa tests. Pozitīvs rezultāts liecina par AIHA, nepieciešama hematologa konsultācija, un aHUS diagnoze tiek izslēgta.

5. Orgānu bojājums. Raksturīga plaša sistēmisko orgānu iesaiste aHUS gadījumā, bet vairāk nekā 50 % pacientu bojājums attīstās nierēs. Jāizvērtē kreatinīna līmenis: akūta nieru mazspēja var liecināt par iespējamu aHUS, bet jāpatur prātā, ka aHUS skar arī citas orgānu sistēmas.

6. Izslēgt Šiga toksīna radītu bojājumu. Jāveic fēču kultūras izmeklējums uz Šiga toksīnu producējošo E. coli. Pozitīva kultūra apstiprina ST–HUS, turpināma simptomātiska terapija, bet, ja Šiga toksīnu producējošās baktērijas kultūrā nekonstatē, pacients jāturpina izmeklēt aHUS apstiprināšanai.

ADAMTS13 līmeņa noteikšana. ADAMTS13 līmenis < 10 % liecina par TTP, [7] bet, ja tas > 10 % un ir piepildījušies pārējie kritēriji, jādomā par aHUS un neatliekami jāsāk terapija ar antikomplementa sistēmas inhibitoru.

Vēl pacientiem ar aizdomām par aHUS jānosaka LDH, netiešais bilirubīns un haptoglobīns. Tomēr, primāri veicot diferenciāldiagnostiku, rekomendējams ievērot minētos diagnostikas soļus.

Kas ir ADAMTS13?

Proteāze, kas šķeļ ultralielos von Willebrand faktora (ULVWF) multimērus, novēršot nekontrolētu trombocītu agregāciju un mikroangiopātisku trombozi. [7]

Normālos apstākļos vWF tiek atbrīvots no endotēlija šūnām, reaģējot uz asinsvadu bojājumiem. ADAMTS13 regulāri šķeļ šos multimērus, nodrošinot līdzsvarotu trombocītu agregāciju un novēršot pārmērīgu trombu veidošanos.

TTP gadījumā ADAMTS13 aktivitāte ir ārkārtīgi samazināta (< 10 %), kas izraisa ULVWF uzkrāšanos un trombozes veidošanos mazajos asinsvados. Savukārt aHUS gadījumā ADAMTS13 aktivitāte saglabājas normāla (> 10 %), jo slimības patoģenēzē galvenā ir nekontrolēta komplementa sistēmas aktivācija, nevis ULVWF uzkrāšanās. Tāpēc ADAMTS13 līmeņa noteikšana ir svarīgs laboratoriskais marķieris, kas palīdz TTP atšķirt no aHUS un izvēlēties atbilstošu ārstēšanas stratēģiju. [7; 8]

NB! Latvijā ADAMTS13 analīzi iespējams veikt tikai PSKUS Apvienotājā laboratorijā!

Ārstēšana

Agrāk aHUS bija saistīts ar sliktu prognozi attiecībā uz pacientu mirstību un nieru funkcijas atjaunošanos, bet pēdējos gados aHUS ārstēšanā par galveno terapijas stratēģiju kļuvusi komplementa sistēmas inhibīcija. Pieeja būtiski mainījusi pacientu prognozi, samazinot risku nieru mazspējas un dzīvībai bīstamu komplikāciju attīstībai. Tomēr kopējā prognoze atkarīga no terapijas sākšanas ātruma. Ja radušās aizdomas par aHUS, terapija jāsāk 24 h laikā! [1; 9]

Viens no galvenajiem un efektīvākajiem komplementa sistēmas inhibitoriem ir ekulizumabs (eculizumabum), monoklonāla antiviela, kas bloķē C5 proteīna šķelšanos, tādējādi novēršot C5a mediēto iekaisumu un MAC kompleksa veidošanos.

Tā lietošana būtiski samazina TMA progresēšanu un uzlabo nieru funkcijas saglabāšanu.

Perspektīvā pētījumā, kurā piedalījās 41 pacients ar aHUS, novērots, ka hematoloģisko rādītāju normalizēšanos, t.sk. trombocītu skaita normalizēšanos, pēc 26 nedēļu ilgas terapijas ar ekulizumabu sasniedza 88 % pacientu (36 no 41), kā arī 61 % pacientu (25 no 41) novēroja aGFĀ uzlabojumu par ≥ 15 ml/min. salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. [9] No 24 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija nepieciešama dialīze, pēc terapijas sākšanas ar ekulizumabu dialīzi varēja pārtraukt 20 pacienti (83 %). [9]

Terapija ar ekulizumabu Latvijā ir pilnībā valsts kompensēta, proti, pacientiem ar aHUS tā ir bez papildu izmaksām. Tas ir būtisks solis aHUS uzlabotā ārstēšanā, nodrošinot pacientiem efektīvu un mūsdienīgu terapiju, kas var novērst dzīvībai bīstamas komplikācijas un uzlabot dzīves kvalitāti.

Jaunāka terapijas iespēja ir ravulizumabs, ilgstošas darbības C5 inhibitors. Tā darbības mehānisms ir līdzīgs ekulizumaba mehānismam, taču ilgākā pussabrukšanas perioda dēļ injekcijas jāievada retāk. [10]

Vēsturiski kā galvenā ārstēšanas metode tika izmantota plazmas apmaiņas terapija (TPA), taču tās efektivitāte ilgtermiņā nav nepārprotami skaidra. Galvenais ieguvums no TPA ir pagaidu komplementa regulācijas uzlabošana, izvadot patoloģiskos faktorus un papildinot plazmu ar normāliem regulatoriem. Tomēr TPA nespēj iniciēt ilgstošu remisiju, tāpēc vairākums ekspertu uzskata, ka tā galvenokārt paildzina periodu līdz komplementa inhibitoru lietošanas sākšanai. Tieši tāpēc ieteicamā pirmās izvēles terapija ir komplementa inhibitori, bet TPA lietošana tiek uzskatīta par pagaidu risinājumu gadījumos, kad ekulizumabs vai ravulizumabs vēl nav pieejami. [11]

Raksts tapis sadarbībā ar AstraZeneca Latvija SIA