Agrīna krūts vēža ārstēšana. Neoadjuvantas sistēmiskas terapijas aktualitāte*

* un Latvijas Onkoloģijas centra NST izvērtējums

Vēsturiski NST mērķis bija samazināt krūts vēža izmēru, neoperējamu audzēju padarot operējamu vai samazinot audzēja izmēru un dodot iespēju mastektomijas vietā veikt krūti saglabājošas operācijas. [13] Vienlaicīgi tika veikti pētījumi arī par NST ietekmi uz kopējo dzīvildzi. Pētījumos netika pierādīti labāki dzīvildzes rezultāti, salīdzinot NST pieeju pret adjuvantu, bet reizē tika pierādīts, ka pacientēm, kam NST rezultātā audzējs izzūd (tiek sasniegta pilna patoloģiska remisija — pCR), ir labāka prognoze nekā tām, kam pēc NST tiek konstatēts atlieku audzējs. [14]

Šodien atbildreakcijas novērtēšana (pCR izvērtējums) krūts vēža agresīvo apakštipu gadījumā (TNKV, HER2+) dod iespēju vadīt tālāku sistēmisku terapiju, kas pacientēm ar atlieku audzēju uzlabo ārstēšanas rezultātus. [11; 12] Tādējādi ar NST iespējams personalizēt ārstēšanu, sasniedzot labākus rezultātus un uzlabojot pacienšu dzīves kvalitāti. [1]

Raksta mērķis ir izskaidrot neoadjuvantās terapijas nozīmi un aktualitāti agrīna krūts vēža ārstēšanā, analizējot tās ieguvumus un iespējas klīniskajā praksē.

Krūts vēža raksturojums

Epidemioloģija

Līdzīgi kā citās Eiropas un pasaules valstīs, arī Latvijā krūts vēzis ieņem pirmo vietu saslimstības rādītājos no visiem ļaundabīgiem audzējiem sievietēm. PVO dati liecina, ka Latvijā saslimstība ar krūts vēzi 2018. gadā bija 10,4 %, mirstība — 7,7 %. [2]

Savukārt SPKC dati liecina, ka 2021. gadā Latvijā bija 1102 pirmreizēji diagnosticēti krūts vēža gadījumi (58,5 uz 100 000 iedzīvotāju):

• I stadijā — 30,6 %,
• II stadijā — 37,5 %,
• III stadijā — 17,7 %,
• IV stadijā — 9,6 %,
• bez precizējuma — 3,9 %. [3]

Krūts vēža apakštipi

Kopš 2011. gada saskaņā ar The 12th St Gallen International Breast Cancer Conference ekspertu rekomendācijām krūts vēzis tiek iedalīts vairākos apakštipos: katram apakštipam ir dažādi riska faktori, un tie atšķirīgi reaģē gan uz lokālu, gan sistēmisku terapiju. Krūts vēža apakštipam ir prognozes nozīme — terapijas izvēli pamato receptoru ekspresija (ER/PR/HER2+). [5]

Šobrīd rekomendēts izdalīt piecus krūts vēža bioloģiskos apakštipus: lumināls A, lumināls B (HER2 negatīvs vai HER2 pozitīvs), īstais HER2 un trīskārši negatīvs (1. tabula).

Neoadjuvanta sistēmiska terapija

Mūsdienās NST mērķis ir gan samazināt krūts vēža audzēja izmēru pirms operācijas, gan arī sniegt informāciju par audzēja reakciju uz terapiju. Ieguvumi no NST:

• samazināt operācijas apjomu:
  • NST var dot iespēju veikt krūti saglabājošu operāciju, samazinot operācijas traumatiskumu un uzlabojot pacientes dzīves kvalitāti, salīdzinot ar mastektomiju, [7]
  • pacientēm, kam nepieciešama mastektomija, NST dod laiku plānot krūts rekonstrukciju, kā arī, ja nepieciešams, veikt padziļinātu ģenētisku izmeklēšanu, lai piedāvātu pacientei piemērotāko operācijas apjomu,
  • NST var dot iespēju veikt sargmezgla biopsiju pretēji paduses limfadenektomijai, [13]
  • arvien gadījumos, kad sākotnēji lokāli izplatīta krūts vēža gadījumā audzējs ir neoperējams, NST var dot iespēju padarīt audzēju operējamu;
• ārstēšanas atbildes novērtēšana pēc NST sniedz svarīgu prognozes informāciju par audzēja raksturu un ārstēšanas iznākumu, īpaši HER2+ un TNKV audzēju gadījumā, un vadīt tālāku sistēmisku terapiju atlieku audzēja gadījumā, [1]
• NST sniedz iespēju ārstiem pielāgot ārstēšanas plānu katras pacientes individuālajām vajadzībām, tādējādi uzlabojot pacientes dzīves kvalitāti un ārstēšanas rezultātus.

NST aktualitāte agrīna krūts vēža ārstēšanā

Pēdējos gados pieaugusi NST izmantošana krūts vēža ārstēšanā, īpaši agrīnu agresīvu krūts vēža apakštipu gadījumā. Tas vērojams arī LOC datos — NST, kam sekoja ķirurģiska iejaukšanās, no 2019. gada līdz 2023. gada martam ordinēta 309 pacientēm (attēls). Lielākā daļa no tām (51,5 %) bija pacientes ar agrīnu krūts vēzi, 48,5 % — ar lokāli izplatītu. Biežāk NST nozīmēta krūts vēža agresīvo apakštipu grupā (n = 185; 60 %) nekā mazāk agresīviem apakštipiem (n = 124; 40 %).

NST aktualitāti var izskaidrot ar faktu, ka praksē ieviesti jauni medikamenti, kas palielina sasniegto pilnas patoloģiskas remisijas (pCR) biežumu (2. tabula).

Visvairāk NST iespēju ir HER2+ krūts vēža apakštipa grupā, jo veikti vairāki perspektīvi, nejaušināti klīniskie pētījumi, izvērtējot monoterapiju vai duālu HER2 mērķterapiju. Pētījumā NeoSphere tika izmantots trastuzumabum ar vai bez pertuzumabum kombinācijā ar docetakselu. Tika ievērots pCR biežuma pieaugums (45,8 %) duālās terapijas grupā, salīdzinot ar monoterapijas grupu (29 %, 24 %). Svarīgi, ka augstāks piecu gadu dzīvildzes bez progresēšanas rādītājs bija duālās terapijas grupā. [15]

Arī Latvijā kopš 2022. gada aprīļa iespējama duāla NST ar trastuzumabum un pertuzumabum HER2 pozitīvo apakštipu ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientēm ar audzējiem, kas ir T ≥ 2 vai N ≥ 1.

Kā liecina iegūtie dati par LOC pacientēm, tad līdz 2022. gada aprīlim monoterapiju ar trastuzumabum saņēma 51 paciente (16,5 % no pacienšu kopskaita un 52 % no lumināla B HER2+ un HER2+ grupām), taču tikai 15 pacientes (29,4 %) sasniedza pCR, savukārt duālo terapiju ar trastuzumabum un pertuzumabum saņēma 47 pacientes (46,5 %), no kurām pCR sasniedza 24 (51,1 %). Pacientes, kuras saņēma duālo terapiju, pCR līdz 2022. gada aprīlim sasniedza biežāk nekā tās, kuras saņēma tikai trastuzumabum (p = 0,029).

TNKV ārstēšanā joprojām plaši lietojama poliķīmijterapija. Literatūrā atrodami pētījumi par karboplatīna izmantošanu NST ar sasniegtiem augstākiem pCR rezultātiem. GeparSixto pētījumā karboplatīna pievienošana statistiski ticami uzlaboja pCR (53,2 % pret 36,9 %, p = 0,005). Karboplatīna pievienošana terapijai statistiski nozīmīgi biežāk veicināja pCR sasniegšanu krūtī un paduses limfmezglos (54 % pret 41 %, p = 0,0029).

Pēdējā laikā tiek izvērtēta iespēja pievienot arī imūnterapiju TNKV NST, piemēram, pembrolizumabum. Pētījumā KEYNOTE522, kas ietvēra pacientus ar agrīnu, iepriekš neārstētu TNKV, būtiski lielāks pacientu skaits sasniedza pCR pembrolizumabum un ķīmijterapijas grupā nekā placebo un ķīmijterapijas grupā (64,8 % pret 51,2 %, p < 0,001).

Jāatzīst, ka LOC ir limitēta pieredze ar pembrolizumabum — TNKV ārstēšanā 2022.—2023. gadā kopumā NST saņēma un tika operētas sešas pacientes (7,1 %): trīs pacientes ar agrīnu krūts vēzi un trīs ar lokāli izplatītu krūts vēzi, piecas (83,3 %) no viņām sasniedza pCR, divas (33,3 %) no tām bija pacientes agrīnā stadijā. Diemžēl šobrīd kompensējamo zāļu sarakstā Latvijā pembrolizumabum nav iekļauts.

NST ietekme uz tālāko taktiku

Tātad LOC atbilstoši pētījumiem atspoguļo to, ka agresīvie krūts vēža apakštipi statistiski biežāk sasniedz pCR nekā mazāk agresīvie apakštipi (p < 0,001). No visām krūts vēža pacientēm pēc NST visbiežāk pCR sasniedz tieši īstais HER2+ un TNKV apakštips (n = 25; n = 27; p < 0,001), īpaši pacientes ar agrīnu krūts vēzi (n = 16; n = 19; p < 0,001).

2018. gadā veiktā meta–analīzē agrīnā krūts vēža pētījumu kopgrupa (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) ziņo, ka NST palielina krūti saglabājošo operāciju biežumu, salīdzinot ar adjuvantu ķīmijterapiju. [6]

Analizējot NST iespējamo ietekmi uz tālāko operatīvo terapiju un pamatojot ar datiem no perspektīvā pētījuma ACOSOG Z1071 par 756 pacientēm, var spriest, ka krūti saglabājoša operācija pēc NST biežāk veikta tieši HER2+ un TNKV grupās, attiecīgi 46,8 % un 43 %, salīdzinot ar HR+, HER2- pacientēm (34,5 %; p = 0,019). Pacienti ar šiem apakštipiem visbiežāk ir kandidāti mazāk invazīviem ķirurģiskiem risinājumiem pēc NST, [10] kas liecina par to, ka NST pozitīvi ietekmē tālāko ārstēšanas procesu. Līdzīgi rezultāti ir arī Memorial Sloan Kettering Cancer Center veiktajā pētījumā par 1329 pacientēm, kur HER2+/TNKV apakštipiem bija lielāka iespējamība samazināt operācijas apjomu pēc NST. [17]

LOC analizētajos datos krūti saglabājoša operācija jeb sektorāla rezekcija veikta 150 pacientēm (48,5 %), mastektomija — 159 (51,5 %). Svarīgi atzīmēt, ka pacientēm ar agrīnu krūts vēzi galvenā operācijas izvēle bija tieši krūti saglabājoša operācija, savukārt lokāli izplatītām krūts vēža stadijām visbiežāk izvēlēta mastektomija.

Pacientēm ar agrīnu īsto HER2+ krūts vēzi, kuras sasniedza pCR, visbiežāk izvēlēta krūti saglabājoša operācija (n = 12; 75 %). Arī TNKV pacientēm ar agrīnu krūts vēzi, kuras sasniedza pCR (n = 19), visbiežāk (17 pacientēm jeb 89,5 %) izvēlēta krūti saglabājoša operācija (3. tabula).

Secinājumi

Apkopotie dati par NST un tās ietekmi uz lēmumu par operācijas veidu LOC no 2019. janvāra līdz 2023. gada martam liecina, ka NST izmantošana palielinās ar tendenci to biežāk nozīmēt pacientēm ar agresīvu agrīnu krūts vēža apakštipu. Operācijas apjoma izvēlei ir saistība ar vēža stadiju un krūts vēža apakštipu, biežāk veicot krūti saglabājošas operācijas audzēja agrīnā stadijā, īpaši agresīvo apakštipu grupā, savukārt mastektomija ir biežākā operācija pacientēm ar lokāli izplatītu audzēju.

Raksts tapis sadarbībā ar Latvijas Onkologu asociāciju